1、沙利度胺的臨床應(yīng)用,甘肅重離子醫(yī)院 甘肅武威腫瘤醫(yī)院 張雁山 MD 20180918,沙利度胺治療腫瘤的應(yīng)用,沙利度胺治療風(fēng)濕疾病的應(yīng)用,沙利度胺的簡(jiǎn)要回顧 沙利度胺大事記 沙利度胺作用機(jī)制 沙利度胺臨床用途 沙利度胺治療狼瘡皮疹的臨床研究進(jìn)展,“反應(yīng)?！笔录?沙利度胺（反應(yīng)停、酞胺哌啶酮）是德國(guó)制藥商格蘭泰公司二十世紀(jì)50年代推出的一種鎮(zhèn)靜劑，為谷氨酸衍生物于20世紀(jì)50年代最先在德國(guó)上市，作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑，主要用于治療妊娠惡心、嘔吐，因其療效顯著，不良反應(yīng)輕且少，而迅速在全球廣泛使用。但是在短短的幾年里，全球發(fā)生了以往極其罕見(jiàn)的上萬(wàn)例海豹肢畸形兒，調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這些畸形兒的罪魁禍?zhǔn)拙?/p>

2、是當(dāng)時(shí)風(fēng)靡全球的沙利度胺。剎時(shí)，沙利度胺由寵兒變成了棄兒，全球幾乎禁用沙利度胺。,“反應(yīng)停”事件,柳葉刀澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生William Michael reed報(bào)告： 反應(yīng)停導(dǎo)致嬰兒畸形。接生的產(chǎn)婦中，許多人產(chǎn)下嬰兒患有罕見(jiàn)的 畸形癥狀：四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足，命名為“海豹肢癥”。 這些產(chǎn)婦有共同的妊娠期間服用“反應(yīng)?！苯?jīng)歷。(1961年，反應(yīng)停因此禁用), 這時(shí)候歐洲和加拿大已發(fā)現(xiàn)8000多名海豹肢癥嬰兒。 William第一次把海豹肢畸形與反應(yīng)停聯(lián)系起來(lái),“反應(yīng)?！笔录?隨后的毒理學(xué)研究： 沙利度胺對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有強(qiáng)致畸性 人體內(nèi)的一種酶把反應(yīng)停轉(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體而引起畸胎 反應(yīng)停副

3、作用發(fā)生于妊娠早期 機(jī)制：抗血管生成 更多的研究發(fā)現(xiàn)： 抗腫瘤血管生成 抑制炎性因子分泌與表達(dá)：TNF-、INF-、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-B 針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的抗增殖促凋亡及影響細(xì)胞遷徙效用,沙利度胺大事記,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成,沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐,發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件,發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑,美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害,美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程1,近150項(xiàng)有

4、關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及50多種疾病,發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-）作用抗炎作用,發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用抗腫瘤作用,1991年,1998年,1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014,沙利度胺七大藥理作用,thalidomide,抗新生血管,抗TNF-,免疫調(diào)節(jié),誘導(dǎo)凋亡,抗纖維化,抗增殖,鎮(zhèn)靜,沙利度胺作用機(jī)制,沙利度胺抗炎及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,漿細(xì)胞 （效應(yīng)B細(xì)胞）,類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,細(xì)胞間黏附分子 血管細(xì)胞黏附分子,白介素6 腫瘤壞死因子 白介素-1,IL-2 -IFN,釋放細(xì)

5、胞 毒介質(zhì),NK細(xì)胞,3、抗腫瘤作用,2、抗血管新生,1、抗炎作用,血管,1,2,1,2,3,抑制B細(xì)胞,激活,抑制B細(xì)胞,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,單核細(xì)胞 CD8細(xì)胞,基質(zhì)細(xì)胞,1,2,3,4,5,獨(dú)特分子結(jié)構(gòu),谷氨酸衍生物 非巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物 分子式是C13H10N2O4 S（）和R（）兩種旋光異構(gòu)體 生理?xiàng)l件下互相轉(zhuǎn)化而成 R（）：鎮(zhèn)靜催眠，靶位：前腦睡眠感受器 S（）：抑外周血單核細(xì)胞釋放TNF-，抑制血管生 成和抗炎作用，系致畸之本,作用機(jī)制,IL-2 -IFN,釋放細(xì)胞 毒介質(zhì),NK細(xì)胞,細(xì)胞毒作用,抗血管生成,抗炎,血管,1,2,1,2,3,激活,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,單核細(xì)胞 CD8細(xì)胞

6、,基質(zhì)細(xì)胞,1,2,3,4,5,3,Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.,沙利度胺治療腫瘤的應(yīng)用內(nèi)容,抗惡性腫瘤血管生成 治療癌性惡病質(zhì) 增敏化療、放療 多用途輔助用藥,抗惡性腫瘤血管生成,抑制新生血管形成 佐證：治療麻風(fēng)節(jié)結(jié)狀紅斑效果良好 導(dǎo)致新生兒先天畸形機(jī)制之一 實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：抗腫瘤血管生成 機(jī)制： 降低人胃癌、食管鱗癌裸鼠模型組織VEGF、降低微血管密度 抑瘤效果與人惡性腫瘤模型組織bFGF表達(dá)呈正相關(guān) 抑制COX-2活性，下

7、調(diào)COX-2催化前列腺索PEG2表達(dá)間接抗血管生成 通過(guò)合成整合素 、 調(diào)控血管生成 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)：可由惡性腫瘤組織分泌，與腫瘤血管生成密切相關(guān) 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)：參與新生血管形成過(guò)程多環(huán)節(jié)，明顯促進(jìn)新生血管形成,抗惡性腫瘤血管生成,抗腫瘤血管生成臨床研究在進(jìn)行中 多發(fā)性骨髓瘤： 骨髓微血管密度(MVD）降低 急性髓性白血?。?MVD、bFGF降低 原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌 VEGF、bFGF同步降低 子宮內(nèi)膜癌： 可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白c受體（sEPcR）降低 前列腺癌： VEGF、bFGF同步降低 子宮平滑肌瘤： bFGF、sEPcR降低 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤： bF

8、GF降低 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)：可由惡性腫瘤組織分泌，與腫瘤血管生成密切相關(guān) 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)：參與新生血管形成過(guò)程多環(huán)節(jié)，明顯促進(jìn)新生血管形成,抗惡性腫瘤血管生成,抗腫瘤血管生成治療已顯示極大潛力 更廣泛更深入臨床研究： 篩選適應(yīng)癥：疾病種類(lèi)、分子分型、臨床分期 確定最佳給藥劑量 確定最佳治療療程 確定聯(lián)合治療方案 與化學(xué)治療、生物治療及放療等聯(lián)合 篩選療效預(yù)測(cè)分子靶標(biāo) VEGF、bFGF、MVD等,癌性惡病質(zhì),復(fù)雜的能量-營(yíng)養(yǎng)素代謝障礙 惡性腫瘤細(xì)胞分化迅速 競(jìng)爭(zhēng)攝取葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸 機(jī)體三大營(yíng)養(yǎng)素異常代謝 熱量、氮的需求增大 肌肉萎縮、厭食、貧血 單純營(yíng)

9、養(yǎng)支持不能解決問(wèn)題,脂肪降解 脂肪氧化 機(jī)體體脂儲(chǔ)存 脂肪酸利用,蛋白質(zhì)合成和分解 負(fù)氮平衡 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率 骨骼肌、內(nèi)臟蛋白消耗 血漿氨基酸譜異常,葡萄糖是腫瘤細(xì)胞唯一能量來(lái)源 Warburg 效應(yīng)： 糖異生作用增強(qiáng) 胰島素抵抗,腫瘤病灶分泌炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、機(jī)體組織分解因子 機(jī)體發(fā)生全身炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活,減少炎性因子分泌/表達(dá) 解除胰島素抵抗 強(qiáng)化促合成代謝過(guò)程 促能量/營(yíng)養(yǎng)素吸收利用,腫瘤病人蛋白質(zhì)降解,至少三條獨(dú)立機(jī)制： 溶酶體蛋白酶途徑 鈣依賴(lài)的蛋白酶途徑 ATP-泛素-蛋白酶體途徑 主要機(jī)制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等觸發(fā)該途徑，參與

10、癌性蛋白質(zhì)代謝,抑制癌性蛋白質(zhì)降解 細(xì)胞毒作用同步存在,2010年發(fā)現(xiàn)沙利度胺與CRBN (cereblon)直接結(jié)合 CRBN則與另外三種小分子蛋白組成E3泛素連接酶復(fù)合物（CRL4） 2014年發(fā)現(xiàn)（Nature）：結(jié)合CRBN后，阻止部分底物的結(jié)合，卻又促某些底物如IKZF1、IKZF3的結(jié)合 既是激動(dòng)劑又是拮抗劑 作為拮抗劑：抑制骨骼肌蛋白泛素化過(guò)程 作為激動(dòng)劑：激發(fā)轉(zhuǎn)錄因子IKZF1、IKZF3的泛素化,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer.Science, 343(6168):256-257.,O

11、esophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass,Z. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.,短期治療增加食管癌惡液質(zhì)患者體重,11例患者，2周等熱量飲食，之后2周沙利度胺200mg/d,Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with th

12、alidomide on weight loss and lean body mass,Z. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.,短期治療增加惡液質(zhì)患者瘦體重,單藥沙利度胺增加食管癌惡液質(zhì)患者體重和瘦體重,治療晚期胰腺癌惡液質(zhì)單中心開(kāi)放性研究,Gut 2005;54:540545,改善惡液質(zhì)患者體重及臂肌體積,體重改變 4周 8周 臂肌改變 4周 8周 握力改變 4周 8周,A Phase II Dose Titration Study of Thalidomide for Cancer-Associated Ano

13、rexia,Mellar Davis et al. J Pain Symptom Manage 2011,單藥顯著改善腫瘤惡液質(zhì)多種不良癥狀：食欲、疼痛、失眠、煩躁 改善生活質(zhì)量,35個(gè)腫瘤惡液質(zhì)患者，給予沙利度胺50mg/d，治療2-3周,癥狀 食欲（NRS評(píng)分） 食欲（CAT評(píng)分） 其它癥狀 出汗 疼痛 失眠 嘔吐 乏力 煩躁 生活質(zhì)量 生活質(zhì)量（CAT評(píng)分）,聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療癌性惡病質(zhì),溫宏升 等 化療雜志（瑞士）2013 Feb 7;58(6):461-467.,顯著改善惡液質(zhì)患者多種不良癥狀,主要終點(diǎn)事件 乏力 體重 生活質(zhì)量 次要終點(diǎn)事件 食欲 IL-6 TNF- GPS EC

14、OG PS 握力,GPS：格拉斯哥預(yù)后評(píng)分 ECOG：體力狀態(tài)評(píng)分,對(duì)照組（n=54）：MA 320mg/d,抗癌性惡病質(zhì)機(jī)制,抑制促蛋白質(zhì)分解細(xì)胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等的活性和表達(dá) 細(xì)胞毒+ 抗血管生成 = 癌組織活性 = 促分解細(xì)胞因子 改善患者失眠 抗焦慮和抑郁 止嘔吐,增敏抗腫瘤化療,臨床研究多，涉及疾病廣，證據(jù)力度漸強(qiáng) 前列腺癌： 臨床研究相對(duì)多，可見(jiàn)期資料 原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌：臨床研究相對(duì)多，無(wú)期資料 腎癌： 臨床研究少，可見(jiàn)期大樣本研究報(bào)告 胰腺癌： 臨床研究少，無(wú)期資料 非小細(xì)胞肺癌： 臨床研究少，無(wú)期資料，存在不同聲音 軟組織肉瘤：

15、臨床研究少，無(wú)期資料 其他：腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌、惡性胸腹水,治療前列腺癌,A Double Blind Randomized Crossover Study of Oral Thalidomide versus Placebo in Patients with Stage D0 Androgen Dependent Prostate Cancer Following Limited Hormonal Ablation,William D. Figg et al. J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.,GnRH-A：促性腺激素釋放激素類(lèi)似物 T

16、：睪酮 DHT：二氫睪酮,沙利度胺治療雄激素依賴(lài)性前列腺癌,結(jié)果：中位PSA進(jìn)展時(shí)間,J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.,OPA階段，中位PSA進(jìn)展時(shí)間無(wú)差異,。Thalidomide * Placebo,47%患者減藥，但可耐受；,OPA,OPB階段,結(jié)果：中位PSA進(jìn)展時(shí)間,J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.,OPB階段，顯著延緩PSA進(jìn)展,。Thalidomide * Placebo,治療雄激素依賴(lài)性前列腺癌，有效控制PSA進(jìn)展，耐受性好,血清T和DHT治療前后無(wú)顯著差異,OPB,治療原發(fā)性肝癌,聯(lián)合肝動(dòng)

17、脈栓塞化療延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間,郝明志 等。癌癥Chinese Journal of Cancer, 2007, 26(8);861-865,結(jié)論：明顯延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后疾病進(jìn)展時(shí)間,治療組內(nèi)分層分析：服沙利度胺3個(gè)月以上者與不足3月病例相比，生存期差異有顯著性,單藥術(shù)后輔助治療顯著延長(zhǎng)DFS,Berlin, Germany, Saturday 02 April 2011 , International Liver Congress 2011,In the double-blind, placebo controlled, randomized, comparative phase-I

18、I study, 42 patients were given 200mg per day oral dose of thalidomide (Arm A, 21 patients) or 200mg per day oral dose of placebo (Arm B, 21 patients). Patients started treatment within 6 weeks of complete tumor resection and carried on treatment for 12 months, or until they encountered disease recu

19、rrence, intolerably toxicity, or withdrew consent. Overall, thalidomide showed a good tolerability profile.,聯(lián)合卡培他濱解救化療,Soo-Fan Ang,et al，Am J Clin Oncol 2012;35:222227.,結(jié)論：無(wú)腹水及Child評(píng)級(jí)A者OS顯著延長(zhǎng),42例晚期患者，卡培他濱（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d,總體 PFS 腹水 Child評(píng)級(jí) 沙利度胺劑量,單藥治療晚期患者（1）,Thomas Yau,etal.,Oncolog

20、y 2007;72(suppl 1):6771,臨床獲益率：26% 中位生存3.2月,45例晚期患者，沙利度胺100mg/d一線治療 現(xiàn)有文獻(xiàn)：?jiǎn)嗡幇⒚顾豀CC臨床獲益率10%-15%,臨床獲益率：26%（10/38）,單藥治療晚期患者（2）,Yang-Yuan Chen et al. World J Gastroenterol 2012 February 7; 18(5): 466-471,療效顯著,53例，100-200mg/d，中位療程6月,獲益者者生存優(yōu)于進(jìn)展者,AFP下降超過(guò)50%者存在生存優(yōu)勢(shì),Low dose interferon-2b (IFN) + thalidomide (

21、T) in patients (pts) with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QoL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898),2004 ASCO Annual Meeting Abstract No:4516,Conclusions:The

22、 addition of T to this IFN regimen modestly improves PFS but not OS and worsens QoL in RCC patients. 結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合干擾素提高患者PFS,聯(lián)合低劑量IFN -2b較單藥IFN治療進(jìn)展期腎癌，PFS優(yōu)勢(shì)顯著,Phase II trial ofthalidomide, irinotecan and gemcitabine in chemonaive patients with advancednon-small celllungcancer.,Cancer Invest.2009 Nov;27(

23、9):932-6. This study aim was to determine the efficacy and safety of the combination of Gemcitabine 1000 mg/m(2) day 1 139:50-54,23例LE患者, 給予沙利度胺100mg/d治療，50mg/d維持治療。,沙利度胺治療皮損型紅斑狼瘡， 緩解率高,結(jié)論：沙利度胺可作為治療皮損性紅斑狼瘡的首選用藥。,結(jié)果：有效率,孫凌云 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治療狼瘡皮疹 不同時(shí)期的累計(jì)有效率,沙利度胺治療狼瘡皮疹100%有效,結(jié)果：完全緩解率,孫凌云

24、 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治療狼瘡皮疹， 50mg/d為最佳劑量,沙利度胺治療狼瘡皮疹50mg/d劑量的完全緩解率,沙利度胺50mg/d維持治療，維持治療時(shí)間在3-4周時(shí)完全緩解率明顯升高。 25、75、100mg/d維持治療的例數(shù)較少，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。,沙利度胺治療狼瘡皮疹 不同劑量的有效率,典型案例：沙利度胺改善SLE皮疹,治療前,治療后 1 w,治療后 2 w,治療前,治療后 6 w,治療后 2 w,例1,例2,結(jié)果：SLEDAI、ESR,孫凌云 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺改善狼瘡皮疹SLEDAI評(píng)分,沙利度胺治療狼瘡

25、皮疹，顯著改善LN活動(dòng)性指標(biāo),沙利度胺改善狼瘡皮疹ESR表現(xiàn),不良反應(yīng),孫凌云 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治療狼瘡皮疹，安全可靠,沙利度胺治療狼瘡皮疹的不良反應(yīng),大多數(shù)患者在出現(xiàn)不良反應(yīng)后，均可耐受，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),孫凌云 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治療狼瘡皮疹安全有效，起效迅速，適宜劑量推薦為5075 mgd，維持治療時(shí)間為3-4周。,結(jié)論,結(jié)論,沙利度胺治療狼瘡皮疹安全可靠； 患者耐受性好 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,安全,有效,小劑量沙利度胺50-75mg/d維持治療狼瘡皮疹有效 顯著改善皮疹 顯著降低狼瘡活動(dòng)性指標(biāo),沙利度胺

26、治療狼瘡皮疹， 50-75mg/d為最佳劑量,Thalidomide治療狼瘡皮疹,沙利度胺：治療血管炎臨床研究進(jìn)展,1）A Case of Refractory Henoch-Schnlein Purpura Treated with Thalidomide,Soo Jeong Choi,etal.The Korean Journal of Internal Medicine.2002. 17. 4,沙利度胺治療難治性Schnlein過(guò)敏性紫癜，療效顯著,1例20歲女性，因踝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)痛和雙腿明顯紫癜入院，血象、生化檢查均正常，ANCA陰性，皮損組織病理學(xué)檢查顯示白細(xì)胞破碎性血管炎，診斷為過(guò)敏性

27、Schnlein紫癜； 給予潑尼松龍50mg/d治療1個(gè)月，紫癜加重，并出現(xiàn)胃腸道出血； 給予血漿置換3天，環(huán)磷酰胺750mg，潑尼松龍30mg/d治療，短暫緩解后病情加重，發(fā)生神經(jīng)病變； 給予潑尼松龍30mg/d，羥氯喹200mg/d，神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和胃腸道出血消失，但紫癜加重； 最終，給予沙利度胺400mg/d治療，紫癜緩解； 2個(gè)月后，紫癜消失，沙利度胺逐步減量直至停用。,2）Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patien

28、t with multiple myeloma,T. Soysal et al. Ann Hematol (2005) 84: 609613.,沙利度胺治療白細(xì)胞破碎性血管炎，療效顯著,1例51歲女性，游走性關(guān)節(jié)痛，雙腿和臀部呈對(duì)稱(chēng)分布紫癜；皮膚的病變 組織學(xué)檢查顯示白細(xì)胞破碎性血管炎； 給予潑尼松龍15mg/d+羥氯喹400mg/d治療，病情短暫控制，腿部潰瘍， IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病變；診斷為不明原因單克隆丙種球 蛋白?。∕GUS）； 繼續(xù)給予潑尼松龍10mg/d+羥氯喹 400mg/d；患者再次皮膚壞死，IgG冷 蛋白水平高 ，溶血性貧血；多處枕骨裂解病變；診斷為DurieS

29、almon stage IIA MM； 給予高劑量地塞米松（32mg）+低劑量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）； 2個(gè)月后，患者完全緩解。,3）Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomide,Jie Zheng,et al, International Journal of Dermatology 2012, 51, 345348,國(guó)際上首例沙利度胺治療PTU誘發(fā)ANCA陽(yáng)性EN 1例57歲甲亢女性，PTU治療11個(gè)月后，誘發(fā)ANCA EN 曾使用強(qiáng)的松20mg/d，但停

30、藥即復(fù)發(fā)，皮損增多 沙利度胺75mg/d 3w后，皮損大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA顯著降低 14個(gè)月的隨訪，無(wú)皮膚癥狀，ANCA保持低水平,PTU ：丙基硫氧嘧啶 ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 EN ：結(jié)節(jié)性紅斑 MPO：髓過(guò)氧化物酶,結(jié)論：PTU可誘發(fā)ANCA陽(yáng)性的結(jié)節(jié)性紅斑，而沙利度胺對(duì)結(jié)節(jié)性紅斑具有顯著療效。,4）Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behget Syndrome,Vedat Hamuryudan etal.Ann Intern Med. 1998;128:443-

31、450.,95例男性BD患者，分為三組，其中32例給予沙利度胺100mg/d；31例給予300mg/d；32例安慰劑，治療24周。,P=0.024,單藥沙利度胺治療BD有效,5）沙利度胺在白塞病治療中的應(yīng)用,研究目的：觀察沙利度胺對(duì)白塞病，尤其是復(fù)發(fā)性口 腔潰瘍的治療效果 研究對(duì)象：在瑞金醫(yī)院就診73例BD患者 治療方案： 起始劑量一般為75mg/d,個(gè)別癥狀嚴(yán)重者加量，一般不超過(guò)150mg/d。如伴有發(fā)熱，則予中小劑量潑尼松短期口服，在發(fā)熱控制后停用。口腔潰瘍愈合后沙利度胺減量至50mg/d，一般75mg/d 口服1 周（皮損較重者2 周）減至50mg/d 口服28 周，繼續(xù)減至25mg/d

32、 維持412 周，后減為每周2550mg 直至停藥，總服藥時(shí)間一般不超過(guò)半年。,李琳，鄭捷等 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào),結(jié)果：愈合時(shí)間,治療前與治療后口腔潰瘍愈合時(shí)間對(duì)比,單藥沙利度胺治療BD后，第一、第二次潰瘍后的愈合時(shí)間顯著低于治療前的平均自愈時(shí)間,P0.001,P0.001,P0.926,李琳，鄭捷等 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào),結(jié)果：最長(zhǎng)緩解期,單藥沙利度胺治療BD后，潰瘍數(shù)沒(méi)有明顯變化， 但最長(zhǎng)緩解期顯著延長(zhǎng),治療前與治療后口腔潰瘍愈合時(shí)間對(duì)比,李琳，鄭捷等 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào),結(jié)果：潰瘍復(fù)發(fā)率,治療前后口腔潰瘍復(fù)發(fā)頻率-人數(shù)對(duì)比,單藥沙利度胺治療BD后，潰瘍復(fù)發(fā)率均有降低,李琳

33、，鄭捷等 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào),結(jié)果：潰瘍愈合天數(shù),6名生殖器潰瘍者治療前后 平均潰瘍愈合天數(shù)對(duì)比,單藥沙利度胺治療BD后，生殖器潰瘍 愈合天數(shù)顯著降低,P=0.021,李琳，鄭捷等 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào),不良反應(yīng),治療后不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù),單藥沙利度胺治療BD無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受,李琳，鄭捷等 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào),結(jié)論,沙利度胺治療白塞病，安全有效，起效迅速，能有效延長(zhǎng)緩解期，降低潰瘍復(fù)發(fā)率。,總結(jié),沙利度胺對(duì)多種血管炎均有效； 小血管脈炎、BD口腔潰瘍等,沙利度胺治療血管炎，文獻(xiàn)薈萃顯示100mg/d起量，即可有效，患者耐受可增至200mg/d,沙利度胺治療血管炎，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，輕度不良反應(yīng)，患者均可耐受,廣泛有效,安全性高,推薦劑量100-200 mg/d,Thalidomide治療血管炎,沙利度胺，血管炎治療新選擇,沙利度胺：治療肺間質(zhì)纖維化臨床研究進(jìn)展,肺間質(zhì)纖維化,IPF是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺病。 目前認(rèn)為，發(fā)病機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（