1、膿毒癥心肌抑制的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展膿毒癥是感染后導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)，可出現(xiàn)多器官功能衰竭，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是非心臟重癥患者死亡的主要原因。研究顯示，膿毒癥病死率為 27%，約 40% 膿毒癥患者可出現(xiàn)心臟功能紊亂；心肌抑制患者在最初 24 h 內(nèi)接受了更多的液體復(fù)蘇，病死率明顯高于無心肌抑制患者，當(dāng)出現(xiàn)膿毒癥心肌抑制時病死率上升至 70%。因此膿毒癥誘導(dǎo)的心肌抑制是膿毒癥死亡的主要因素，但至今其發(fā)病機(jī)制仍未明確。本文就其臨床表現(xiàn)及可能發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。1膿毒癥心肌抑制的特點(diǎn)膿毒性休克早期表現(xiàn)為暖休克，即高動力代謝、心排血量 (CO) 增加、外周血管阻力降低、心動過速等；此后約

2、3/4 患者出現(xiàn)低動力學(xué)表現(xiàn)，即左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) 下降、心室擴(kuò)張。當(dāng)膿毒癥誘發(fā)心肌抑制而未出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)改變時，稱之為膿毒性心肌病。心肌抑制具有以下特點(diǎn)：盡管兒茶酚胺水平上升，但 CO 突然下降；液體復(fù)蘇后血壓反而突然下降；突然出現(xiàn)可逆性的 LVEF 下降；突然出現(xiàn)雙側(cè)心室擴(kuò)張。2膿毒癥心肌抑制的流行病學(xué)研究心肌抑制與急性心力衰竭（心衰）具有類似的臨床表現(xiàn)。作為二者的重要誘發(fā)因素，感染誘發(fā)心衰和膿毒癥心肌抑制的患者并非同一群體，沒有心衰病史的膿毒癥患者更易發(fā)展為心肌抑制。心肌抑制的診斷率與評估的時間以及心血管復(fù)蘇的程度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)心肌抑制發(fā)生率在膿毒性休克最初 6h 為 20%，而在

3、 1-3d 時升至 60%。3膿毒癥心肌抑制的臨床表現(xiàn)3.1 超聲心動的改變：隨著超聲心動的檢查，更多的研究指標(biāo)用于描述膿毒癥心肌抑制的表現(xiàn)。3.2 LVEF：休克持續(xù)超過 48 h 者，24% - 44% 出現(xiàn)左心室收縮功能障礙。膿毒癥患者心肌抑制程度根據(jù) LVEF 分為：輕度：0.400.55 是膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；從這一點(diǎn)說明，低 LVEF 反而是對機(jī)體的一種保護(hù)措施。左室功能受抑制可被降低的后負(fù)荷所掩蓋，而表現(xiàn)為正常的左室功能。感染越重，后負(fù)荷越低，LVEF 越高，這一點(diǎn)似乎能解釋為什么左室功能正常的患者病死反而升高的原因。另外，幾乎半數(shù)失代償心衰患者的 LVEF 卻是正常的。因此，

4、LVEF 受到心臟前后負(fù)荷以及心率的影響，并不能完全真實(shí)反映心臟的內(nèi)在收縮功能狀態(tài)，需要更多的臨床以及基礎(chǔ)研究證實(shí)影響心臟內(nèi)在收縮功能的機(jī)制。33 舒張功能障礙：膿毒性休克時存在心室舒張功能障礙，是膿毒癥和膿毒性休克死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。左室舒張功能障礙或左心室順應(yīng)性下降嚴(yán)重影響了心室的擴(kuò)張以及對液體復(fù)蘇后需要上升的每搏量，從而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生以及肺動脈高壓，影響右心室功能障礙，最終影響左心的 CO。盡管舒張功能下降與年齡、高血壓、糖尿病以及缺血性心臟病有關(guān)，但是急性疾病仍可加重舒張功能障礙。因此，研究舒張功能障礙機(jī)制可能是膿毒癥心肌抑制的另一個突破口。另外，目前尚有研究左室舒張期末容積以及心排

5、血指數(shù) (CI) 在膿毒癥心肌抑制中的作用報(bào)道，但尚無統(tǒng)一結(jié)論，因?yàn)檫@些指標(biāo)受檢查的時間段以及容量復(fù)蘇程度的影響，并不是反映心臟功能狀態(tài)的較好指標(biāo)。4膿毒癥心肌抑制的預(yù)后因素分析包括人院時心率低于 105 次 /min，入院 24 h 心率低于 95 次 /min，外周血管阻力指數(shù)高于 152.9 kPas .L-l、心率下降 18 次 /min，CI 下降幅度大于 0.5 L .min-l .m-2 提示預(yù)后較好；左心室的擴(kuò)張預(yù)后也較好。血漿腦鈉肽和心肌肌鈣蛋白顯著上升與心肌抑制程度和病死率密切相關(guān)。5心肌抑制的信號途徑臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心肌抑制時血漿腦鈉肽上升幅度非常高，而超敏肌鈣蛋白上

6、升幅度較小，推測雖然心臟腔內(nèi)壓力增高，出現(xiàn)心肌細(xì)胞損傷，但是心肌細(xì)胞凋亡和死亡卻少見，因此細(xì)胞損傷并不是膿毒癥所致器官衰竭嚴(yán)重程度的主要原因?；谛募∫种频目赡嫘院腿狈π募乃雷C據(jù)，目前更傾向于是功能變化在心肌抑制中起到重要作用。關(guān)于心肌抑制功能改變的機(jī)制，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識，有多種因素參與，而且涉及多種信號途徑，較為復(fù)雜。5.1 心肌抑制因子：最初是在失血性休克中提出心肌抑制因子。腫瘤壞死因子 -(TNF-)、白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6）等是膿毒癥循環(huán)中的抑制因子，溶菌酶 C 也對膿毒癥心臟具有抑制作用。5.2 炎癥信號通路：目前較多研究發(fā)現(xiàn)，先天免疫以及炎癥反應(yīng)在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重

7、要作用，在膿毒癥患者心肌發(fā)現(xiàn)了大量的炎性細(xì)胞浸潤以及膠原沉積。但是何種炎癥信號在膿毒癥心肌抑制中起主導(dǎo)作用尚未明確闡述。5.2.1 Toll 樣受體 (TIR) 的激活：TLR 作為先天免疫以及炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，在多種疾病導(dǎo)致的心肌抑制中發(fā)揮重要作用，膿毒癥患者心臟有 TLR 表達(dá)，并證實(shí)其在膿毒癥導(dǎo)致心肌抑制中發(fā)揮重要作用。研究熱點(diǎn)主要集中在 TLR3 和 TLR4，二者均可激活核轉(zhuǎn)錄因子 -KB(NF-KB) 導(dǎo)致的炎癥介質(zhì)表達(dá)，加重心肌抑制；而敲除 TLR3 可抑制心肌細(xì)胞 Fas/FasL 介導(dǎo)的凋亡信號途徑，其中 TLR4 的上游信號分子 CD14 激活導(dǎo)致炎癥介質(zhì)表達(dá)上升。但也有

8、研究發(fā)現(xiàn) TLR2 可發(fā)揮保護(hù)心肌抑制的作用，說明 TLR 在膿毒癥心肌抑制中作用復(fù)雜。5.2.2 一氧化氮 (NO) 和一氧化氮合酶(NOS): NO 是重要的心臟毒性物質(zhì)，不但能抑制線粒體呼吸功能，還可導(dǎo)致心功能失代償，膿毒癥時 NO 與肌鈣蛋白呈正相關(guān)。NO 作為小分子活化物質(zhì)，幾乎在心臟的各類細(xì)胞中均可表達(dá)。NO 的功能與心肌細(xì)胞中 NOS 有關(guān)，其中 NOS2 可導(dǎo)致心肌抑制的發(fā)生，而 NOS3 則具有拮抗心肌抑制的作用。早期心肌抑制可能是由于 NOS2 活化導(dǎo)致 NO 表達(dá)上升，與過氧化物反應(yīng)生成過氧亞硝基有關(guān)。大量 NO 可抑制呼吸鏈復(fù)合物，導(dǎo)致大量活性氧產(chǎn)生，持續(xù)抑制心肌。在膿

9、毒癥發(fā)生心肌抑制時哪種 NOS 表達(dá)占主要地位將是研究的重點(diǎn)。5.2.3 補(bǔ)體的激活：膿毒癥時可產(chǎn)生大量補(bǔ)體 C5a，并釋放人血，肺臟、心臟 C5a 受體表達(dá)顯著上升，C5a-C5aR 結(jié)合后可激活中性粒細(xì)胞 (PMN) 上的絲裂素活化蛋白激酶 (MAPK) 信號通路，導(dǎo)致免疫功能喪失，發(fā)生嚴(yán)重的菌血癥。膿毒癥可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞 C5aR 表達(dá)上升，而且 C5a 可導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮能力下降，應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑眼鏡蛇毒因子可降低膿毒癥心肌損傷程度。5.3 受體：眾所周知，膿毒癥時兒茶酚胺分泌增多，作用于心臟受體，促進(jìn)心率增快，如果長時間激活將導(dǎo)致心肌鈣離子超負(fù)荷，引起心肌壞死。有研究顯示，應(yīng)用選擇性1

10、受體阻滯劑可以保護(hù)膿毒癥心臟功能；也有研究持相反的觀點(diǎn)，提出心肌受體信號受抑制介導(dǎo)了心肌抑制的發(fā)生，表現(xiàn)為心肌受體分布密度下降，或是受體分布正常，但是其下游信號通路受到抑制，因?yàn)榛罨拇碳ば?G 蛋白表達(dá)下降，而抑制性 G 蛋白表達(dá)上升，二者均可抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷表達(dá)下降，最終抑制心肌細(xì)胞。面對刺激反應(yīng)遲鈍還是其下游信號分子受抑制發(fā)揮主要作用，目前尚無定論。因此心肌受體信號通路是保護(hù)心肌抑制還是加重心肌抑制，仍存在爭議。激活2 受體有望成為拯救心肌抑制的靶點(diǎn)。5.4 線粒體功能：膿毒癥時心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)受損，存在線粒體功能紊亂，與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。膿毒癥主要影響

11、線粒體電子傳遞鏈酶復(fù)合物活性，動物實(shí)驗(yàn)顯示電子傳遞鏈中酶的活性下降，細(xì)胞不能利用氧合產(chǎn)生 ATP，產(chǎn)生大量活性氧從而抑制氧化磷酸化過程，推測是多器官功能衰竭發(fā)展的關(guān)鍵一步，抑制上述過程可改善心功能并且改善預(yù)后。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，膿毒癥在能量產(chǎn)生下降的狀態(tài)下，作為一種保護(hù)機(jī)制，通過抑制線粒體功能減少心臟細(xì)胞耗氧量，從而表現(xiàn)心肌抑制。5.5 Ca2+：心肌細(xì)胞鈣平衡的失調(diào)是膿毒癥心肌舒縮功能障礙的直接影響因素。膿毒癥時心肌 L- 型鈣通道減少和肌原纖維對 Ca2+ 的敏感性降低，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞 Ca2+ 穩(wěn)態(tài)顯著改變。具體機(jī)制不詳，但其敏感性下降可能在心肌抑制收縮功能下降中發(fā)揮重要作用。另外，Ca2+

12、信號以及代謝往往和線粒體功能息息相關(guān)。5.6 細(xì)胞凋亡和死亡：由于循環(huán)抑制或線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞處于能量耗竭或面臨細(xì)胞死亡的狀態(tài)。盡管研究發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜下心肌壞死，但尸檢結(jié)果卻顯示心臟主要發(fā)生心肌細(xì)胞炎性細(xì)胞浸潤，很少見細(xì)胞死亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時存在心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞有不同的凋亡基因天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶 (caspases) 活化。然而，膿毒癥心肌抑制多于病程的 7-14d 恢復(fù)，這一結(jié)果使得細(xì)胞凋亡在膿毒癥心肌抑制中的作用受到質(zhì)疑。6小結(jié)心肌抑制是膿毒癥死亡的重要因素，關(guān)于其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制盡管研究較多，但都不能完全闡釋其機(jī)制，具有局限性。比如：心肌抑制因子學(xué)說認(rèn)為心肌抑制因子在膿