1、.,臨床藥物代謝動(dòng)學(xué)Clinic pharmacokinetics,藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型1,.,房室模型,房室（compartment）的概念 房室是一個(gè)假想的空間，體內(nèi)某些部位只要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率相同就可以歸為一個(gè)房室。 藥動(dòng)學(xué)房室模型 按照藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的差異，以實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論計(jì)算而設(shè)置的數(shù)學(xué)模型。 開放性一室模型（open one compartment model） 開放性二室模型（open two compartment model） 三室模型,.,.,.,消除速率過(guò)程,按照藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥量或濃度之間的關(guān)系可分為 一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（first-order kinetic proces

2、s） 假定機(jī)體有一個(gè)房室組成，給藥可立即均勻分布在全身體液和組織，并以一定速率從該室消除。藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（zero-order kinetic process） 假定機(jī)體由中央室和周邊室組成。藥物首先迅速均勻分布于中央室，而后才到達(dá)周邊室。假定藥物僅從中央室消除。藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。 米-曼速率過(guò)程（Michaelis-Menten rate process） 體內(nèi)組織對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力差異大，非常復(fù)雜，藥-時(shí)曲線呈三指數(shù)衰減。,.,一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程,藥物在房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率（dC/dt）與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比。,=,KC,C = C0ekt,l

3、ogC=logC0K/2.303t,AUC=C0/K,t1/2 =,.,一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（劑量非依賴性速率過(guò)程）,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)程指數(shù)衰減，單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比不變，即等比轉(zhuǎn)運(yùn)，但單位時(shí)間內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)量隨時(shí)間而下降。 半衰期恒定，與劑量或藥物濃度無(wú)關(guān)。 血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。 停藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期基本消除完。 按相同劑量，相同時(shí)間間隔給藥，約經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。,.,Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 5 ha

4、lf-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。,.,穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steady state plasma concentration Css),.,零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程,藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該房室或該部位的藥量或濃度的零次方成正比。,=, K,C = C0 Kt,轉(zhuǎn)運(yùn)速度與劑量或濃度無(wú)關(guān)，按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)，即等量轉(zhuǎn)運(yùn)。但單位時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比是可變的。 半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長(zhǎng)。 血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，劑量增加，面積可以超比例增加。,

5、.,米-曼速率過(guò)程,是一級(jí)動(dòng)力學(xué)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)互相移行的過(guò)程。在高濃度的時(shí)是零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，在低濃度時(shí)是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。,=,當(dāng)藥物濃度明顯低于Km時(shí)，即C Km時(shí),=,當(dāng)藥物濃度明顯高于Km時(shí)，即C Km時(shí),=,Vm,零級(jí)動(dòng)力學(xué)和米-曼速率過(guò)程又稱非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。該過(guò)程半衰期等參數(shù)隨劑量改變，又稱劑量依賴性速率過(guò)程。,.,主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),消除速率常數(shù)（K） 一室模型中藥物消除速率為 如果消除速率K = 0.5h-1，就意味著每小時(shí)機(jī)體可以消除體內(nèi)當(dāng)時(shí)藥量的50%。 藥物的代謝包括肝臟的生物轉(zhuǎn)化和腎臟的排泄，因此 K = Ke + Kb Ke和Kb代表腎排泄和肝代謝的消除速率常數(shù)。,=,KX

6、,.,半衰期（half-life, t1/2）,通常是指血漿消除半衰期，是血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間。是體內(nèi)藥物消除快慢的重要參數(shù)。在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程里，半衰期與消除速率常數(shù)（Ke）的關(guān)系是：,t1/2,=,A藥t1/2約2小時(shí)，給予100mg后，經(jīng)過(guò)10小時(shí)，體內(nèi)殘留藥量是多少？ B藥Ke為0.693h-1，早上8點(diǎn)靜脈注射給藥后，早上11點(diǎn)時(shí)測(cè)得血藥濃度是10ng/ml，問早上8點(diǎn)時(shí)血藥濃度大約是多少？,.,表觀分布容積apparent volume of distribution, Vd,定義：體內(nèi)藥物總量D按血漿藥物濃度C推算時(shí)所需的體液的總?cè)莘e。,Vd,=,50kg成年女性靜脈

7、注射地高辛100mg后，血漿藥物濃度為1.0ng/ml，求地高辛的表觀分布容積。 70kg病人靜脈單次注射氨茶堿320mg后血漿藥物濃度為8.0mg /L,求氨茶堿的Vd。,.,若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則Vd小 （主要分布在血漿中） 若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大 （主要分布在組織中） Vd是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結(jié)合程度。,.,60kg正常人，體液總量36L(占體重的60%) ，其中血液3.0L(占體重的5%)，細(xì)胞內(nèi)液24L(占體重的40%)，細(xì)胞外液12L(占體重的20%),若Vd3L，說(shuō)明只分布在血管中，如酚紅 若Vd36L，說(shuō)明分布在體液中 若Vd

8、100L，說(shuō)明與組織特殊結(jié)合,.,生物利用度bioavailability, F,指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。通常藥物的吸收程度用AUC表示，吸收速度用Cmax或者Tmax表示。 絕對(duì)生物利用度 血管外給藥的AUC與靜脈注射時(shí)的AUC進(jìn)行比較。 相對(duì)生物利用度 同一給藥途徑下不同制劑之間比較。,.,.,吸收量相同的三種制劑的藥-時(shí)曲線,.,ab：通過(guò)胃腸粘膜； I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)； H：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng),口服生物利用度F的計(jì)算,.,口服咪達(dá)唑侖進(jìn)入腸粘膜的量是給藥量的100，腸道首關(guān)效應(yīng)為43，肝臟首關(guān)效應(yīng)為44，口服咪達(dá)唑侖的生物利用度是多少？ F100（1-43）（1-44）

9、31.92,.,總體清除率total body clearance, TBCL,指體內(nèi)單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)有多少體積的血漿中所含的藥物被清除了。它是體內(nèi)各器官清除效率的總和。,CL,=,CL,=,Vd K,當(dāng)藥物不經(jīng)肝臟代謝，從腎小球?yàn)V過(guò)但不被腎小管重吸收時(shí)，藥物的清除率可以反應(yīng)腎小球的濾過(guò)率。設(shè)單位時(shí)間尿量為V，尿液中藥物濃度為U，血液中藥物濃度為C, 則腎小球?yàn)V過(guò)率=UV/C,.,腎臟清除率的計(jì)算,菊糖是一種小分子多糖，原型經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，不被腎小管重吸收也不被分泌。靜脈緩慢滴注菊糖使血液中濃度為1mg/ml，收集受試者若干分鐘尿液計(jì)算得平均尿量2ml/min，測(cè)定

10、尿液中菊糖的濃度為200mg/dl，求腎臟的清除率是多少。,腎小球?yàn)V過(guò)率=（UV）/C = 200 2 / 1 =100ml,.,血藥濃度-曲線下面積area under the concentration-time curve, AUC,定義：是指血藥濃度（縱坐標(biāo)）對(duì)時(shí)間（橫坐標(biāo)）作圖，所得到曲線下面積。 梯形法 積分法 AUC與吸收后體循環(huán)的藥量呈正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量，是計(jì)算生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。,.,積分法,AUC=A/+B/ ,.,梯形法,1.將AUC劃分成若干個(gè)小梯形 2.計(jì)算和相加每一個(gè)梯形面積 3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次檢測(cè)的血漿藥物濃度 Ke 消除速率常

11、數(shù)。 計(jì)算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e,C,T,T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn,c1,c2,c5,c6,cn,c3,c4,.,穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度 Css, max 穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度Css, min 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css, av,達(dá)到Css的時(shí)間取決于半衰期（經(jīng)過(guò)約5個(gè)半衰期達(dá)到Css），與劑量、給藥途徑和給藥間隔無(wú)關(guān)。 劑量，給藥間隔能影響Css的水平 首次給予負(fù)荷劑量（loading dose）加快到達(dá)Css的時(shí)間,Css, av,=,Css, av,=,.,恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時(shí)，血藥濃度

12、先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。,C s s max C s s min C s s,.,在血漿藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)候，給藥量的速度等于藥物的消除速度。設(shè)給藥量為D, 生物利用度為F，給藥時(shí)間間隔為，藥物的清除速度為RE, 則有 RE = F D/ 穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度為Css, av，消除速率常數(shù)為Ke，清除率為CL，表觀分布容積為Vd，則藥物的清除速度為 RE = Css,avCL = Css,avKeVd 有上述兩式得F D/= Css,avKeVd，變換后得,Css, av,=,.,給藥量和時(shí)間間隔

13、對(duì)穩(wěn)態(tài)濃度的影響,給藥劑量不變，給藥間隔縮短，穩(wěn)態(tài)濃度增加,給藥劑量增加，給藥間隔不變，穩(wěn)態(tài)濃度增加,.,負(fù)荷劑量與維持劑量,DL,DM,.,藥物代謝動(dòng)力學(xué)用于給藥方案設(shè)計(jì),制定給藥方案的步驟 首先明確藥動(dòng)學(xué)模型的類型和給藥方式 選擇相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)公式 進(jìn)行公式變換得到未知數(shù)的求解公式 將患者和藥物的相關(guān)已知參數(shù)帶入公式中求解,.,單次快速靜脈注射給藥方案的設(shè)計(jì),例1，某藥的體內(nèi)消除符合一室開放模型，半衰期為2.5h，Vd=0.28L/kg，患者體重50kg。如果注射足量的藥物，使能5h內(nèi)保持0.01g/L以上的血藥濃度？確定該藥?kù)o脈注射所需的劑量。,適用的公式：,C = C0ekt,公式變換：

14、,D = C0Vd=CVdekt = CVd2n,t1/2,=,n =,將已知數(shù)帶入公式求解：C=0.01g/L, Vd=0.28L/kg, n=5/2.5=2 D=0.010.2850 2 = 48mg,.,某鎮(zhèn)痛藥t 1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1mg/L時(shí)痛覺恢復(fù)，為保持手術(shù)后6h不痛，求給藥劑量D？,0.1mg/L,6h,C0=?,.,解：將t1/2=2h, Vd=100L, C0.1mg/l代入 D= 0.11002 6/2 = 80 mg,.,單次血管外給藥,例2， 體重50kg，服用某一符合一室開放模型消除的藥物，期望口服一定劑量的藥物8h后，血藥濃度維持在0.6m

15、g/L, 問應(yīng)該如何計(jì)算給藥劑量？已知該藥F=90%, Ka=1.0h-1, Vd=1.1L/kg, t1/2=50h.,.,例2：某口服藥F=90%，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1L/kg， t 1/2=50h?；颊唧w重50kg, 期望給藥8h后血濃度仍維持0.6g/ml，求給藥劑量D？ 解：將K=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.150=55L , C= 0.6g/ml ，t =8h 代入公式 C Vd (Ka-K) 0.655（1-0.01386） 32.543 得 D= = = F Ka (e-Kt-e-Kat) 1 0.

16、9 (e-0.01386 8 -e -18 ) 1 0.9 0.8947 應(yīng)給藥40.41mg ，約40mg。,.,恒速靜脈滴注給藥方案的設(shè)計(jì),例3，體重50kg正在使用 羧芐西林的病人，欲將該藥血藥濃度10h內(nèi)維持在150mg/L水平，先用1L溶液做靜脈滴入量，問 1. 應(yīng)加入多少劑量的羧芐西林（一是房室模型藥物），半衰期1h, Vd=0.18L/kg。 2. 如靜脈滴注每毫升10滴，則應(yīng)每分鐘滴入多少滴？ 3. 如要立即起效，首次劑量是多少？ 4. 如果不用負(fù)荷劑量，滴注開始后多長(zhǎng)時(shí)間血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)？ 5. 滴注結(jié)束后多長(zhǎng)時(shí)間藥物基本從血漿中消除?,.,適用公式,滴注開始,達(dá)到穩(wěn)態(tài) 滴注

17、持續(xù),滴注結(jié)束,C =,(1-e-kt),Css =,C =,(1-e-kt)e-kt,D = CssVdKT,DL = R0/K,7,fss=12,.,恒速靜脈滴注穩(wěn)態(tài)期血藥濃度,恒速靜脈滴注穩(wěn)態(tài)期特點(diǎn)是滴注的速度等于消除的速度，設(shè)藥物滴注的速度為R0，消除的速度為RE，則有 R0 = RE， 如在時(shí)間T內(nèi)給藥物劑量D，則 R0 = D/ T 血漿穩(wěn)態(tài)濃度為Css, 則藥物消除的量是 RE = Css CL = Css K Vd 由R0RE得D/T=Css K Vd Css = R0/K Vd D =Css K Vd T DL = Css Vd = (R0/ Ke Vd ) Vd = R0/

18、K,.,恒速靜脈滴注達(dá)坪分?jǐn)?shù),達(dá)到穩(wěn)態(tài)前任意時(shí)間點(diǎn)的濃度C是： 穩(wěn)態(tài)濃度Css是： 達(dá)坪分?jǐn)?shù)為兩者的比值 fss = C / Css = 1 e Kt 設(shè)= t/ t1/2 , 則有 fss = 1 2- 當(dāng)= 7時(shí)，藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。,C =,(1-e-kt),Css =,.,Css = 150mg/L，Vd = 0.18L/kg，BW = 50kg，T=10h, t1/2=1h Vd = 0.18 50 = 9L， K = 0.693 / t1/2 = 0.693 h-1 D = Css Vd K T = 150 9 0.69310 =9355.5 mg 滴速 = （1000 10） /

19、（10 60）= 16.67 DL = R0/ K = （9355.5 / 10）/ 0.693 = 1350mg,.,重復(fù)多次給藥方案的設(shè)計(jì),.,最大維持劑量Dmax的計(jì)算,Dmax = (Css,max Css, min) Vd / F,.,DM=DL Dmin, Dmin=DL e-kt DM=DL Dmin = DL DL e-kt = DL(1 e-kt) DL = DM（1/ 1 e-kt ）,負(fù)荷劑量DL與DM的計(jì)算,.,最大給藥時(shí)間間隔max的計(jì)算,Css, min = Css, max e-kmax Kmax= ln(Cssmax/Cssmin), K=1.44 t1/2 m

20、ax =1.44 t1/2 ln(Cssmax/Cssmin),.,給藥時(shí)間間隔調(diào)整后， DM的調(diào)整,一級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)消除的藥物，消除特點(diǎn)是恒比消除，因此給藥劑量和時(shí)間間隔的比值，即藥物的消除速度是恒定的，于是有 DM/=Dmax /max 當(dāng)給藥間隔改變時(shí)，給藥劑量的變化是 DM = （Dmax / max ） ,.,DL = DM 1 / ( 1 e K),max = 1.44 t1/2 ln ( Cssmax / Cssmin),Dmax = Vd ( Cssmax Cssmin ) / F,DM = ( DMmax / max) ,某藥?kù)o脈注射，已知t=8h，Vd=140L。若要求Css,max5.0g/ml，Css,min2.5g/ml。 求最適DM,和DL? 若要求Css, max5.5g/ml，給藥間隔8h