1、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,Peripheral nervous system drugs,2,本章內(nèi)容,擬膽堿藥 抗膽堿藥 擬腎上腺素藥 抗腎上腺素藥 H1受體拮抗劑 局部麻醉藥,第一節(jié) 擬膽堿藥物,Cholinergic drugs,4,乙酰膽堿,乙酰膽堿 (acetylcholine, ACh) 化學(xué)遞質(zhì) 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維 運動神經(jīng)纖維,5,乙酰膽堿的生物合成,ACh在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)合成,6,膽堿受體的作用,神經(jīng)沖動使ACh釋放、與突出后膜上的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生作用 ACh之后被乙酰膽堿酯酶水解失活。 膽堿和乙酸 膽堿被主動再攝取，儲存在突觸前神經(jīng)末梢,7,乙酰膽堿的水解

2、,乙酰膽堿酯酶,乙酸,8,膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類,擬膽堿藥 膽堿受體激動劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑 抗膽堿藥,9,膽堿受體分類,毒蕈堿(muscarine)敏感 M受體 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細胞膜上 煙堿(nicotine)敏感 N受體 神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上,毒蕈堿,煙堿,10,M樣和N樣作用,擬膽堿藥與M受體產(chǎn)生M樣作用 手術(shù)后腹氣脹 尿潴留 降低眼內(nèi)壓，治療青光眼 緩解肌無力 治療阿爾茨海默癥及其他老年癡呆癥 作用于N受體產(chǎn)生N樣作用 實驗室工具藥,膽堿受體激動劑,12,氯貝膽堿,氯貝膽堿 (bethanechol chloride) ()-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰

3、氧基-1-丙銨 （）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,13,發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)化合物 Ach 結(jié)構(gòu)改造,14,乙酰膽堿不能用于臨床,乙酰膽堿具有十分重要的生理作用 在胃部極易被酸水解 在血液中也易被化學(xué)水解或膽堿酯酶水解 選擇性不高 無臨床應(yīng)用價值,15,對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造,ACh結(jié)構(gòu)分為三部分 季銨基 亞乙基橋 (乙撐基) 乙酰氧基,16,季銨基,季銨基是ACh活性必需結(jié)構(gòu) P、As、S、Se取代N原子，活性均低于Ach 用C取代N原子，無活性 季銨基上的取代基以甲基最好,17,亞乙基橋,五原子規(guī)則 季銨

4、N原子與乙?；┒薍之間，不超過5個原子的距離(H-C-C-O-C-C-N)才能獲得最佳擬膽堿活性 改變主鏈長度，活性隨主鏈長度增加而迅速下降 甲基取代在位，N樣作用大于M樣作用 甲基取代在位，M樣作用與ACh相當,18,乙酰氧基,活性下降 丙酰、丁酰取代，活性下降 抗膽堿作用 乙酰氧基上的氫被芳環(huán)取代 增加穩(wěn)定性 氨甲酰基取代乙酰氧基,19,ACh構(gòu)效關(guān)系,20,氯貝膽堿，最成功的一例,21,氯貝膽堿的制備,氯代異丙醇和光氣反應(yīng)，再經(jīng)酰胺化和氨解,COCl2,NH3,EtOH,N(CH3)3,22,氯貝膽堿的作用,M膽堿受體激動劑 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性高 對心血管系統(tǒng)的作用無影響 臨

5、床上用于 手術(shù)后腹氣脹 潴留尿 胃腸道或膀胱功能異常,23,同類藥物,卡巴膽堿,毛果蕓香堿,毒蕈堿,醋克立定,24,M受體激動劑研究熱點,治療阿爾茨海默癥(alzheimers disease, AD) 認知障礙疾病 選擇性中樞擬膽堿藥物較有希望,占諾梅林 xanomeline,乙酰膽堿酯酶抑制劑,26,乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿酯酶抑制劑，又稱抗膽堿酯酶藥 不與膽堿能受體直接作用，屬間接擬膽堿藥 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑在臨床上用于 治療重癥肌無力和青光眼 新上市的 老年性癡呆癥,27,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制,ACh-AChE 可逆復(fù)合物,乙?；?廣義堿催化乙 酰化酶的水解,游

6、離酶,28,溴新斯的明,溴新斯的明 (neostigmine bromide) 溴化N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide,29,結(jié)構(gòu)特點,30,發(fā)現(xiàn),31,毒扁豆堿,毒扁豆堿 (physostigmine) 從西非洲出產(chǎn)的一種毒扁豆中提取得到 臨床上第一個抗膽堿酯酶的藥物，治療青光眼 選擇性低，毒性大，已少用,32,溴新斯的明的合成,間氨基苯酚為原料，經(jīng)甲基化，酯化，季銨化即得到本品,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrC

7、H3,33,理化性質(zhì),鑒別反應(yīng) 加NaOH溶液，加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽，加入重氮苯磺酸試液，偶合成偶氮化合物顯紅色,NaOH,NaOH,34,吸收與代謝,溴新斯的明口服后在腸內(nèi)有一部分被破壞 口服劑量遠大于注射劑量 代謝產(chǎn)物是酯水解產(chǎn)物 溴化3-羥基-苯基三甲銨 口服后尿內(nèi)無原型藥物排出,35,作用機制,乙酰膽堿酯酶可逆性抑制劑 也是乙酰膽堿酯酶的底物 催化反應(yīng)的第二步，釋放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰膽堿慢 (幾分鐘 vs 幾十毫秒),36,作用,新斯的明臨床上用于 重癥肌無力 手術(shù)后腹氣脹 尿潴留 劑型 溴新斯的明供口服 甲硫酸新斯的明供注射,37,同類藥物,毒扁豆堿physosti

8、gmine,溴吡斯的明pyridostigmine bromide,芐吡溴銨benzpyrinium bromide,毒性只有溴新斯的明的1/5,38,不可逆膽堿酯酶抑制劑,AChE被一些特殊基團?；傻孽ゲ灰姿?在相當長一段時間酶處于失活狀態(tài) 使體內(nèi)ACh濃度增高 引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終死亡 常用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒氣,39,殺蟲劑,對酸磷,苯硫磷,馬拉硫磷,40,軍用毒氣,塔崩,沙林,梭曼,41,非典型的抗膽堿酯酶藥,典型的抗膽堿酯酶藥 藥物本身是膽堿酯酶的底物 非典型的抗膽堿酯酶藥 藥物不是膽堿酯酶的底物 可逆性的占據(jù)酶的活性部位，使之在一定時間內(nèi)不能催化乙酰膽堿的水解 主要用

9、于治療阿爾茨海默癥和老年癡呆,42,他克林 tacrine,鹽酸多奈哌齊donepezil hydrochloride,43,本節(jié)重點藥物,溴新斯的明 AChE可逆性抑制劑 間接作用的擬膽堿藥 代謝產(chǎn)物是水解產(chǎn)物,第二節(jié) 抗膽堿藥,anticholinergic drugs,45,抗膽堿藥的分類,抗膽堿藥按作用部位分類 M受體拮抗劑 抑制腺體分泌，散瞳，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌 N受體拮抗劑 N1受體阻滯劑 降血壓 N2受體阻滯劑 肌肉松弛藥，輔助麻醉,46,硫酸阿托品,硫酸阿托品(atropine sulphate) 茄科生物堿類M受體拮抗劑,47,結(jié)構(gòu)特點,莨菪醇和莨菪酸形成酯稱

10、為莨菪堿(hyoscyamine) 又名天仙子胺 * 手性碳，阿托品是莨菪堿的外消旋體,莨菪醇,莨菪酸,*,48,托品Tropine的立體化學(xué),椅式構(gòu)象,船式構(gòu)象,托烷（莨菪烷）Tropane 有兩個手性碳原子C-1和C-5， 但由于內(nèi)消旋而無旋光性。 托品有3個手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。,49,托品酸的立體化學(xué),天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強850倍，毒性更大 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。,50,阿托品的來源,從

11、植物中提取或全合成 從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中提取 粗品經(jīng)氯仿回流，或冷稀堿處理外消旋化,51,理化性質(zhì),堿性 阿托品堿性較強，水溶液能使酚酞呈紅色 水解性 酯鍵在中性和弱酸性條件下穩(wěn)定 堿性條件下易水解，生成莨菪醇和消旋的莨菪酸,52,Vitali 反應(yīng),莨菪酸的特異性反應(yīng) 初顯紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失 Vitali反應(yīng),53,體內(nèi)代謝,阿托品在肝臟代謝 幾種代謝物，包括托品和托品酸,54,作用,臨床應(yīng)用 治療各種內(nèi)臟絞痛 麻醉前給藥 眼科用于睫狀肌炎癥和散瞳 解毒(有機磷類中毒) 常引起多種不良反應(yīng) 藥理作用廣泛,55,阿托品的結(jié)構(gòu)改造,缺點 具有外周和中樞M受體拮抗作用 對M1

12、、M2受體缺乏選擇性 做成季銨鹽 降低酯溶性，難于透過血腦屏障，無中樞作用,56,阿托品結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物,57,茄科生物堿類M受體拮抗劑,阿托品 Atropine,東莨菪堿 Scopolamine,山莨菪堿 Anisodamine,樟柳堿 Anisodine,58,Scopolamine的半合成類似物,支氣管 胃腸道,合成的M受體拮抗劑,60,溴丙胺太林,溴丙胺太林 (propantheline bromide) 普魯本辛 (probanthine) 溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占噸-9-甲酰氧基)乙基-2-丙銨 N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-

13、2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl-2- propanaminium bromide,61,溴丙胺太林的作用,較強的抗外周M受體作用 弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用 對胃腸道平滑肌有選擇性,62,合成M受體拮抗劑,藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能,合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式,63,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為

14、萘基時則無活性。,64,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。,65,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,3、X是酯鍵-COO-， 氨基醇酯類 X是-O-， 氨基醚類 將X去掉且R3為OH， 氨基醇類 將X去掉且R3為H，R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類,66,格隆溴銨,奧芬那君,丙環(huán)定,托特羅定,托吡卡胺,異丙碘銨,67,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以

15、甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。 5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。,68,M受體亞型選擇性拮抗劑,對M受體亞型有選擇性 哌侖西平和替侖西平 選擇性拮抗胃腸道M1受體 對平滑肌、心肌、唾液腺等M受體親和力低,哌侖西平 Pirenzepine,替侖西平Telenzepine,69,M受體亞型選擇性拮抗劑,奧騰折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯,70,M受體亞型選擇性拮抗劑,索非那新 Solifenacin,達非那新 Darifenacin,

16、M3 ，尿頻、尿失禁,N受體拮抗劑,72,N受體拮抗劑 nicotinic receptor antagonists,N受體的結(jié)構(gòu)及功能 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。,73,N受體的結(jié)構(gòu),配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體。 由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同兩個

17、亞基的類型和數(shù)目有所不同。 每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。,74,N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu),75,乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制,在每個亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na、Ca2內(nèi)流，K外流，使細胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。,76,神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscular blocking agents,去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極

18、化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。,77,nondepolarizing neuromuscular blocking agents,生物堿類N受體拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨,78,氯筒箭毒堿Tubocurarine Chloride,化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。 臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用

19、大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。,79,氯筒箭毒堿Tubocurarine Chloride,有兩個手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。 分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構(gòu)象。 甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔1012個碳原子是活性必需的。,80,生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化,目的：保持或強化活性，降低毒性 保留藥效結(jié)構(gòu) 雙季銨結(jié)構(gòu) 兩個季銨氮原子間相隔1012個原子 季銨氮原子上有較大取代基團 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) 軟藥原理，加速藥物代謝,81,Hofmann消除反應(yīng),

20、82,生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化,以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基,83,苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate,避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強度約為d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（12 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。,84,Soft drug,Soft drug is compound that is degraded in vivo to predictable non

21、-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role.,85,阿曲庫銨 的主要代謝方式：a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng),86,阿曲庫銨的同型藥物,Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1R -cis的順苯磺阿曲庫銨（Cisatracurium Besilate）活性最強，為Atracurium Besilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。,87,阿曲庫銨的同型藥物,88,泮庫溴銨Pancuronium Bromide,1，1-3，17-

22、雙-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基雙-1-甲基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷雙季銨衍生物 無雄性激素作用 大手術(shù)輔助藥首選藥物,2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R,89,Pancuronium Bromide的同型藥物,維庫溴銨 Vecuronium Bromide,羅庫溴銨 Rocuronium Bromide,哌庫溴銨 Pipecuronium Bromide,瑞帕庫溴銨 Rapacuronium Bromide,第三節(jié) 腎上腺素受體激動劑,Adrenergic receptor agonists,91,腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì),交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)

23、為去甲腎上腺素(norepinephrine, NE) 其他腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)還包括 錐體外系的多巴胺 腎上腺髓質(zhì)的腎上腺素,92,腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成,93,去甲腎上腺素的合成、儲存和攝取,囊泡vesicles,兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 COMT,交感神經(jīng)末梢,效應(yīng)器細胞,單氨氧化酶 MAO,94,去甲腎上腺素的代謝,95,腎上腺素受體的分類,三種工具藥 去甲腎上腺素 (norepinephrine) 腎上腺素 (epinephrine) 異丙腎上腺素 (isoproterenol) 兩大類腎上腺素受體 和受體 受體 norepinephrine epinephrine isoprote

24、renol 受體 與受體剛好相反,96,腎上腺素受體,腎上腺素受體分為兩大類 a受體： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） b受體： b1， b2， b3 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族 G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同,97,受體亞型,1受體 增強心肌收縮 增加自主活動 收縮平滑肌 2受體 抑制心血管活動 抑制NA、Ach和胰島素的分泌 減少NA更新及使血小板凝聚 收縮平滑肌,98,受體亞型,1受體 增強心肌收縮力

25、擴張冠狀動脈和松弛腸肌 2受體 擴張血管和支氣管 使子宮松弛,99,擬腎上腺素藥物的分類,直接作用藥物 直接與、受體相互作用，興奮受體產(chǎn)生效應(yīng) 間接作用藥物 不與受體結(jié)合，促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增大受體周圍NA的濃度 混合作用藥物 直接作用和間接作用兼而有之,100,-受體激動劑,-和b-受體激動劑 1-和2-受體激動劑 1-受體激動劑 2-受體激動劑 這些藥物絕大部分具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的變化。,101,-和b-受體激動劑,腎上腺素 Epinephrine,麻黃堿 Ephedrine,苯丙醇胺 Phenylpropa

26、nolamine,多巴胺 Dopamine,102,1-和2-受體激動劑,去甲腎上腺素 Norepinephrine,間羥胺 Metaraminol,四氫唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,103,1-受體激動劑,去氧腎上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林 Norfenefrine,104,2-受體激動劑,羥甲唑啉 Oxymetazoline（外周）,可樂定 Clonidine（中樞）,甲基多巴 Methyldopa（中樞）,胍法新 Guanfacine（中樞）,105,重點藥物,腎上腺素 鹽酸麻黃堿 沙丁胺醇,106,腎上腺素,腎上腺素(epinephrine) 腎堿 (R)-4-2-(甲氨基)-1-羥基乙基-1,2-苯二酚,107,腎上腺素的全合成,108,腎上腺素的還原性,鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)，賦予了腎上腺素具有較強的還原性，遇空氣中的氧和其他弱氧化劑，均能被氧化,10