1、第19章 病毒的感染與免疫,教學(xué)大綱,掌握內(nèi)容 病毒的感染與致病 病毒侵入機(jī)體的方式與傳播途徑 病毒感染類(lèi)型 熟悉內(nèi)容 病毒感染的致病機(jī)制 抗病毒感染免疫,第一節(jié) 病毒的感染,定義： 病毒經(jīng)多種途徑進(jìn)入機(jī)體，并在易感細(xì)胞內(nèi)增殖的過(guò)程，稱(chēng)為病毒感染。,一、病毒的傳播方式,水平傳播 horizontal transmission 垂直傳播 vertical transmission,概念：病毒在人群不同個(gè)體之間，及受感染動(dòng)物與人群之間的傳播 傳播途徑: 破損皮膚皮膚黏膜：（呼吸道、消化道、泌尿生殖道） 血液 吸入感染：最常見(jiàn)感染途徑,（一)水平傳播(horizontal transmission)

2、,通過(guò)粘膜表面?zhèn)鞑?病毒 粘膜上皮（增殖）：呼吸道、消化道、泌尿生殖道 血流 淋巴系統(tǒng) 血流 （第一次病毒血癥） 其他器官 （第二次病毒血癥） 靶器官,(二)垂直傳播(vertical transmission) 概念：病毒經(jīng)胎盤(pán)、產(chǎn)道等途徑，由母體傳播給子代的方式。 傳播途徑:胎盤(pán)、產(chǎn)道、哺乳 垂直感染常導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或早產(chǎn)、先天性畸形等 常見(jiàn)病毒：風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒（CMV）、 HBV、HIV等。,病毒的感染途徑,感染途徑 傳播方法及媒介 所見(jiàn)病毒種類(lèi) 呼吸道感染 空氣飛沫、痰、唾液、皮屑 流感、副流感、腺病毒、 鼻病毒、麻疹、水痘、腮腺炎等 消化道感染 飲、食物（糞便污染） 脊髓灰質(zhì)炎

3、病毒、甲肝病毒 其他腸道病毒、輪狀病毒等 破損皮膚感染 昆蟲(chóng)叮咬、動(dòng)物咬傷、 腦炎等蟲(chóng)媒病毒、狂犬病毒 注射、輸血或器官移植 污染血、血制品或注射器 HIV、HBV、HCV、CMV 眼或泌尿生殖道 接觸、游泳池、性傳播 HIV、HSV、 HPV等 胎盤(pán)、圍產(chǎn)期 經(jīng)胎盤(pán)或出生時(shí)經(jīng)產(chǎn)道、哺乳感染 HIV、HBV 、CMV 、風(fēng)疹V,二、病毒的播散方式,局部播散：細(xì)胞細(xì)胞，病毒不入血 如：流感病毒 血液播散：經(jīng)血循環(huán)到靶器官 如：風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒 神經(jīng)播散：經(jīng)神經(jīng)末梢沿神經(jīng)軸索播散至CNS 如：VZV,三、病毒感染的類(lèi)型,按有無(wú)臨床癥狀，可分為 隱性感染（inapparent infecti

4、on） 顯性感染（apparent infection） 依癥狀出現(xiàn)早晚和病毒在機(jī)體內(nèi)感染的過(guò)程滯留的時(shí)間，分為 急性感染（acute infection） 持續(xù)性感染（persistent infection）,（一）隱性感染,1、隱性病毒感染：病毒進(jìn)入機(jī)體后，不引起臨床癥狀的感染。 特點(diǎn)： 原因：病毒毒力較低，或機(jī)體免疫力較強(qiáng)的情況 結(jié)局：對(duì)組織和細(xì)胞的損傷不明顯， 機(jī)體可產(chǎn)生特異性Ab，但感染期間可向外界持續(xù)排出病毒感染他人-傳染源。 如： poliovirus在流行期間，99感染率， 1發(fā)病率,定義：是病毒感染后，機(jī)體出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，稱(chēng)為顯性感染或臨床感染。 原因：病毒毒力強(qiáng)，侵入

5、數(shù)量多，或機(jī)體免疫力弱 結(jié)局：在靶細(xì)胞內(nèi)大量增殖，引起機(jī)體組織細(xì)胞造成明顯損傷 見(jiàn)于：天花病毒、麻疹病毒,二、顯性病毒感染,1、急性病毒感染（病原消滅型感染）,特點(diǎn)： 潛伏期短（nd-nw），發(fā)病急 病程短，最后病毒被完全清除。 病后常獲得特異性免疫-特異性Ab可作為受過(guò)感染的證據(jù)。 例如： 流行性感冒病毒、腮腺炎病毒,2、持續(xù)性病毒感染,概念：病毒可在機(jī)體內(nèi)持續(xù)存在，數(shù)月數(shù)年甚至數(shù)十年，可出現(xiàn)癥狀或不出現(xiàn)癥狀，可向外排出病毒，是重要的傳染源。 原因：機(jī)體免疫功能弱 病毒的免疫逃逸，病毒的Ag性太弱 分類(lèi)：,持續(xù)性感染有下述3種類(lèi)型：,慢性感染（chronic infection） 潛伏感染

6、(latent infection) 慢發(fā)病毒感染(slow virus infection),（1）慢性感染,特點(diǎn)： 病毒感染后，持續(xù)存在于血液或組織中，病程長(zhǎng)，并不斷排出。 經(jīng)輸血液傳播，癥狀輕微或無(wú)，病程遷延不愈 舉例： 乙型肝炎病毒（HBV） 丙型肝炎病毒（HCV）,（2）潛伏感染,概念：原發(fā)感染后，病毒以基因形式潛伏于一定的細(xì)胞或組織內(nèi)，不增殖，無(wú)癥狀；在一定條件下，病毒被激活增殖，急性發(fā)作出現(xiàn)癥狀。 誘因：感染其他微生物或免疫力低下 見(jiàn)于：水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒(HSV)、CMV、EBV、HHV-6 特點(diǎn): 潛伏期-病毒不增殖，無(wú)癥狀。常規(guī)方法分離不出病毒。 急性發(fā)作期-

7、病毒被激活大量復(fù)制，出現(xiàn)癥狀。可檢出病毒。,HSV-1 唇皰疹 （原發(fā)感染） 三叉神經(jīng)節(jié)潛伏： 機(jī)體無(wú)癥狀 無(wú)病毒排出 機(jī)體抵 抗力下降 病毒增殖 感覺(jué)神經(jīng)纖維末梢 皮膚粘膜 唇皰疹,3.慢發(fā)病毒感染（遲發(fā)病毒感染）,概念：病毒感染后潛伏期長(zhǎng)，數(shù)月、數(shù)年至數(shù)十年,一旦出現(xiàn)癥狀，呈亞急性進(jìn)行性加重，最終患者死亡。 特點(diǎn)：潛伏期 發(fā)作期 死亡 如： 麻疹病毒感染- 亞急性硬化性腦炎（SSPE） 朊粒：克雅氏?。–-J?。?kù)魯?。↘uru病）,四、病毒的致病機(jī)制,病毒能否引起感染主要取決于病毒致病性和宿主免疫力兩個(gè)方面。 病毒對(duì)細(xì)胞的致病作用包括來(lái)： 病毒對(duì)宿主細(xì)胞的直接損傷 病毒感染的免疫病理?yè)p

8、傷,（一）病毒對(duì)宿主細(xì)胞的直接損傷,病毒感染易感的宿主細(xì)胞后，兩者相互作用下可表現(xiàn)為： 殺細(xì)胞效應(yīng)（cytocidal effect） 細(xì)胞膜的改變 包涵體的形成 病毒基因整合和細(xì)胞轉(zhuǎn)化 細(xì)胞凋亡,1、殺細(xì)胞效應(yīng) cytocidal effect,概念：病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖，短時(shí)間內(nèi)一次釋放大量子代病毒，細(xì)胞被裂解死亡，這種感染稱(chēng)殺細(xì)胞性感染。 多見(jiàn)于無(wú)包膜病毒 機(jī)制： 阻斷大分子合成：降解宿主細(xì)胞DNA，mRNA抑制蛋白質(zhì)合成 細(xì)胞溶酶體膜的通透性改變：酶釋放-細(xì)胞自溶 細(xì)胞器損傷：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體損傷-cell裂解 細(xì)胞病變效應(yīng)：病毒感染細(xì)胞后，造成細(xì)胞變圓、脫落和壞死現(xiàn)象，稱(chēng)病毒的細(xì)胞病變

9、效應(yīng)（cytopathic effect，CPE）。,2、細(xì)胞膜的改變,有包膜病毒感染細(xì)胞后，病毒增殖，以出芽方式釋放，細(xì)胞暫時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)裂解和死亡，但宿主細(xì)胞可發(fā)生變化： 細(xì)胞表面出現(xiàn)新Ag：病毒感染細(xì)胞后，細(xì)胞膜構(gòu)型發(fā)生改變或出現(xiàn)由病毒基因編碼的新病毒Ag，導(dǎo)致細(xì)胞膜表面Ag的改變。 細(xì)胞融合：被感染細(xì)胞膜上的病毒融合活性蛋白，造成被感染細(xì)胞與鄰近未感染細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞, 有利于病毒在細(xì)胞間擴(kuò)散。,細(xì)胞融合,被HIV感染的CD4+ 細(xì)胞 gp120 陽(yáng)性,未感染的CD4+ 細(xì)胞 gp120 陰性,融合形成多核巨細(xì)胞,gp120,CD4,CD4,多核巨細(xì)胞,3、包涵體的形成,某些受病

10、毒感染的細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，出現(xiàn)的光學(xué)顯微鏡可見(jiàn)的嗜酸性或嗜堿性、大小數(shù)量不同的圓形、橢圓形或不規(guī)則的斑塊，稱(chēng)為包涵體（inclusion body）。 包涵體的本質(zhì)： 有些是病毒顆粒的聚集體 有些是病毒增殖留下的痕跡 病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物 可做為診斷依據(jù)。,CMV 包涵體,狂犬病病毒包涵體-內(nèi)基小體,包涵體,4、基因整合和細(xì)胞轉(zhuǎn)化,整合integration：某些DNA病毒的全部或部分核酸（DNA），結(jié)合至宿主細(xì)胞染色體中，稱(chēng)為整合。 見(jiàn)于：HSV-失常式整合 逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-全基因整合 轉(zhuǎn)化transformation：整合作用可使細(xì)胞遺傳性狀發(fā)生改變，即轉(zhuǎn)化。 表現(xiàn)：轉(zhuǎn)化的細(xì)胞增殖變

11、快、失去細(xì)胞間抑制，細(xì)胞可發(fā)生惡性變。 如：HPV、EBV等,整合integration,5、細(xì)胞凋亡（cell apoptosis）,細(xì)胞凋亡是一種由基因控制的程序性細(xì)胞死亡。 病毒誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡，可促進(jìn)細(xì)胞中病毒釋放。 例如： HIV增殖直接誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,凋亡小體,受染CD4+細(xì)胞,（二）病毒感染的免疫病理作用,體液免疫-病理?yè)p傷 （1)型超敏反應(yīng) 宿主細(xì)胞表面的新抗原與特異性抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下引起宿主細(xì)胞的破壞。 （2) 型超敏反應(yīng) 病毒抗原（包膜蛋白、衣殼蛋白）與抗體形成IC在血液中循環(huán),在一定部位沉積,激活補(bǔ)體,吸引中性粒細(xì)胞,引起局部炎癥反應(yīng)和組織損

12、傷。 如：慢性病毒性肝炎出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀,細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理?yè)p傷,IV型超敏反應(yīng)： CTL細(xì)胞識(shí)別、殺傷受病毒感染的靶細(xì)胞（出現(xiàn)了新Ag），終止細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，同時(shí)也損傷宿主細(xì)胞。,小 結(jié),病毒的傳播方式：水平傳播和垂直傳播 病毒的感染類(lèi)型：隱性感染和顯性感染 急性感染 持續(xù)性感染：慢性感染/潛伏感染/慢發(fā)病毒感染 病毒的致病機(jī)制： 病毒對(duì)宿主細(xì)胞的直接損傷 病毒感染的免疫病理?yè)p傷,休息一下！,3、病毒的免疫逃逸,通過(guò)逃避免疫監(jiān)視、防止免疫激活或阻止免疫應(yīng)答發(fā)生來(lái)實(shí)現(xiàn)。 機(jī)制： 編碼特異性抑制蛋白 形成合胞體使得病毒在細(xì)胞間傳遞，逃避Ab作用 不同病毒逃逸機(jī)制不同，見(jiàn)P233,四、病毒與腫瘤,

13、許多病毒與人類(lèi)腫瘤發(fā)生有關(guān) 如：HPV人乳頭瘤 HBV、HCV-肝癌 EBV-鼻咽癌,第二節(jié) 抗病毒免疫,一、非特異性免疫,(一)干擾素（interferon，IFN） 由病毒或其他IFN誘生劑誘使人或動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類(lèi)糖蛋白。 具有多種生物學(xué)活性。,IFN的性質(zhì)與種類(lèi),分類(lèi):人源性IFN，按其抗原性不同分為 IFN-白細(xì)胞， IFN-成纖維細(xì)胞 IFN-T淋巴細(xì)胞 II型或免疫IFN 性質(zhì):干擾素分子量小，4可保存較長(zhǎng)時(shí)間，-20可長(zhǎng)期保存活性，56可滅活。也可被蛋白酶破壞。,I型IFN,IFN的生物學(xué)活性,廣譜抗病毒作用 調(diào)節(jié)免疫功能 抗腫瘤,IFN的作用機(jī)理,IFN不能直接滅活病毒 ，而

14、是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白(antiviral protein,AVP)發(fā)揮抗病毒效應(yīng)（抑制病毒復(fù)制）。 干擾素與敏感細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合觸發(fā)信號(hào)傳遞等一系列的生物化學(xué)過(guò)程激活細(xì)胞內(nèi)基因合成多種抗病毒蛋白（AVP）抑制病毒蛋白的合成,抗病毒機(jī)制,病毒 干擾素誘生劑,IFN受體（臨近細(xì)胞）,組織細(xì)胞,IFN編碼基因,激活,IFN,抗病毒蛋白基因,抗病毒蛋白（AVP）,蛋白激酶 2-5A合成酶,抑制蛋白轉(zhuǎn)譯 降解病毒m RNA,早期中斷病毒復(fù)制，阻止病毒擴(kuò)散,激活,蛋白翻譯的起始因子P化 激活RNaseL,IFN的抗病毒特點(diǎn),非特異性 間接性 相對(duì)種屬特異性 發(fā)揮作用迅速,作用特點(diǎn)： 非特異

15、性殺傷V感染細(xì)胞 早期殺傷作用：不受MHC限制不依賴(lài)Ab 感染后期：ADCC，釋放炎癥因子,（二）自然殺傷(NK)細(xì)胞,二、特異性抗病毒免疫,體液免疫 受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和抗體、補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制抗體等。 中和抗體主要是:IgG、IgM和sIgA。 抗體能消除病毒的感染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。 CFAb、HIAb一般沒(méi)有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷。,病毒中和抗體viral neutralizing Abs，NTAbs,中和抗體是:針對(duì)病毒某些表面抗原的抗體。 機(jī)制： 與細(xì)胞外游離的病毒結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力。 但不能直接滅活病毒，更不能對(duì)細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用 IC被吞噬細(xì)胞吞噬，或激活補(bǔ)體。 包括：IgG、IgM、sIgA,2具有抗病毒作用的免疫球蛋白(Ig),IgG 約占Ig的35，是主要的NTAb，又是唯一可通過(guò)胎盤(pán)的Ig。一般生后6個(gè)月以?xún)?nèi)的嬰兒，因體內(nèi)保留有健康母親通過(guò)胎盤(pán)傳給的各種IgG，這一期間很少患病毒性傳染病。 IgM 分子量大，是多聚體Ig，有中和作用但不如IgG強(qiáng)。因其出現(xiàn)于機(jī)體感染早期，并且消失較快，故檢出特異性IgM，可做為在近期已發(fā)生感染的標(biāo)志，可做為胎內(nèi)病毒感染的證據(jù)。 IgA 呼吸道和消化道粘膜產(chǎn)生的分泌型IgA(sIgA)，可在局部發(fā)