1、（三）,細(xì)胞膜及其表面,細(xì)胞膜受體,受體 (receptor) 是一類(lèi)存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白質(zhì) 能特異性識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，進(jìn)而激活胞內(nèi)一系列生化反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng) 大多為糖蛋白，也有糖脂和糖脂蛋白(糖脂和糖蛋白的復(fù)合物),細(xì)胞膜受體,膜表面受體主要與大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用 (不能穿膜) 細(xì)胞內(nèi)受體主要與脂溶性的小信號(hào)分子作用 在細(xì)胞與外界的聯(lián)系中起重要作用 細(xì)胞與外界的通訊、細(xì)胞之間的識(shí)別、細(xì)胞的免疫識(shí)別、細(xì)胞功能的調(diào)控,至少包括兩個(gè)功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域 受體所接受的外界信號(hào)統(tǒng)稱(chēng)為配體(ligand) 例如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因

2、子、化學(xué)物 質(zhì)、光子、其他胞外信號(hào)等 不同的配體作用于不同的受體可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng) 同一配體可與多種受體作用產(chǎn)生不同效應(yīng),細(xì)胞膜受體,膜受體的結(jié)構(gòu)和分類(lèi) 膜受體糖蛋白為跨膜蛋白質(zhì)，有三個(gè)結(jié)構(gòu) 域 (domain): 細(xì)胞外域 (親水部分)，跨膜域 (疏水部分)，細(xì)胞內(nèi)域 (親水部分) 單體型受體: 一條多肽鏈組成，生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體、 LDL 受體等，肽鏈 N 端向外，C 端向內(nèi) 復(fù)合型受體: 二條或多條肽鏈組成如 N-乙酰膽堿受體，多個(gè)亞單位，每個(gè)多次穿膜,細(xì)胞膜受體,識(shí)別部 (discriminator) 或調(diào)節(jié)亞單位，糖蛋白帶有糖鏈的部分，狹義的受體即指識(shí)別部 效應(yīng)部 (ef

3、fector) 或催化亞單位，與配體結(jié)合后被激活而具有酶的活性 轉(zhuǎn)換部 (transducer) 或傳導(dǎo)部 (inducer)識(shí)別部和效應(yīng)部的偶聯(lián)部分，將識(shí)別部所接受的信息經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)換傳給效應(yīng)部,細(xì)胞膜受體,完整的膜受體包括三個(gè)部分，可以是不 同蛋白質(zhì)分子直接或間接結(jié)合成一個(gè)復(fù)合體，也可以是同一個(gè)蛋白質(zhì)的不同亞單位 研究認(rèn)為，識(shí)別部與效應(yīng)部多是分開(kāi)的兩種分子，但明顯保持密切的功能聯(lián)系 可分可合的功能復(fù)合體，在受體與配體結(jié)合后通過(guò)膜內(nèi)的側(cè)向移動(dòng)暫時(shí)結(jié)合,細(xì)胞膜受體,膜受體的分類(lèi) 從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的角度膜受體分為三類(lèi) 生長(zhǎng)因子類(lèi)受體 位于細(xì)胞膜上，受體本身是酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine kinas

4、e, Trk)，能直接催化底物的磷酸化 單次跨膜蛋白，分為配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、激酶活性區(qū),細(xì)胞膜受體,作用機(jī)理：受體和配體結(jié)合后，通過(guò)蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化激活激酶活性區(qū)的酶活性，后者能使底物磷酸化 磷酸化的底物再引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，即把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi) 配體有胰島素、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、集落刺激因子、表皮生長(zhǎng)因子,細(xì)胞膜受體,神經(jīng)遞質(zhì)受體 配體門(mén)控離子通道 (ligand-gated ion channel) 位于細(xì)胞膜上，本身是配體門(mén)控離子通 道，常由多個(gè)亞單位組成，每個(gè)亞單位 4 次跨膜， N 端和 C 端均朝細(xì)胞外 既為受體，又為離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)需中間步驟,細(xì)胞膜

5、受體,受體和配體結(jié)合之后，通道蛋白改變構(gòu)象，導(dǎo)致通道開(kāi)放或關(guān)閉，直接引起細(xì)胞反應(yīng) 最早確認(rèn)的是 N-乙酰膽堿受體,細(xì)胞膜受體,G 蛋白偶聯(lián)型受體 (G protein-coupled receptor) 一條多肽鏈有 7 個(gè)跨膜疏水區(qū)域， N 端向外，C 端向內(nèi) N 端有糖基化位點(diǎn)，胞內(nèi)和 C 端各有一個(gè)磷酸化位點(diǎn) 受體和配體結(jié)合后，激活偶聯(lián)的 G 蛋白，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，產(chǎn)生第二信使,細(xì)胞膜受體,膜受體的特性 一般性質(zhì) 識(shí)別外來(lái)信號(hào)，產(chǎn)生繼發(fā)效應(yīng) 受體作用的性質(zhì)基本屬于構(gòu)象的變化 使無(wú)活性的效應(yīng)部位變成有活性的過(guò)程稱(chēng)為受體被激活,細(xì)胞膜受體,特異性及非決定性: 受體和配體分子間的立體構(gòu)象動(dòng)態(tài)互

6、補(bǔ)、特異性并非絕對(duì) 嚴(yán)格、配體可與不同受體結(jié)合產(chǎn)生不同 的效應(yīng) 可飽和性: 結(jié)合能力有限，受體數(shù)目和 濃度恒定 高親和度: 對(duì)配體結(jié)合能力強(qiáng) 可逆性: 受體和配體以非共價(jià)鍵結(jié)合 特定的組織定位: 只存在于靶細(xì)胞,細(xì)胞膜受體,膜受體的數(shù)量與分布 受體數(shù)目基本恒定 配體濃度的變化可引起受體數(shù)量的上升調(diào)節(jié)和下降調(diào)節(jié) 受體在膜上的分布并不均勻 一種細(xì)胞膜上可以同時(shí)存在幾種不同的受體,細(xì)胞膜受體,細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括三個(gè)部分: 細(xì)胞外信號(hào)分子 細(xì)胞表面受體及跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理 信號(hào)分子這把鑰匙一旦打開(kāi)了細(xì)胞表面 的受體鎖，細(xì)胞就要對(duì)此作出應(yīng)答 細(xì)胞

7、自身就是一個(gè)小社會(huì)，有各種不同 的結(jié)構(gòu)和功能體系 外來(lái)信號(hào)應(yīng)由何種功能體系來(lái)應(yīng)答 ? 依靠不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或途徑,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有兩個(gè)層次的含義 第一層是將外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)的通路，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 第二層次的含義是外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)后從哪個(gè)通路引起應(yīng)答,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),兩種最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 一種是通過(guò) G 蛋白偶聯(lián)方式，即信號(hào)分子同表面受體結(jié)合后激活 G 蛋白，再由G 蛋白激活細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào) 第二種轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶再去激活產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的效應(yīng)物,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞內(nèi)各種不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由一系 列的蛋白

8、和酶所組成 各通路中的上游蛋白對(duì)下游蛋白活性的 調(diào)節(jié) (激活或抑制) 主要是通過(guò)添加或去除磷酸基團(tuán)，從而改變下游蛋白的構(gòu)象 來(lái)完成的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的最關(guān)鍵成員是蛋白激酶和磷酸酶，它們能夠引起細(xì)胞活性的快速變化而后又迅速恢復(fù),膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞的化學(xué)信號(hào)分子、受體及G蛋白 化學(xué)信號(hào)分子及其受體 細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduction): 由細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的過(guò)程 第一信使: 細(xì)胞外信號(hào)分子，與靶細(xì)胞受體相結(jié)合; 親脂性小分子容易直接穿過(guò)細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)受體形成復(fù)合 體，再與 DNA 結(jié)合啟動(dòng)基因表達(dá),膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第二信使 (細(xì)胞能感知的信號(hào)): 親水

9、性 信號(hào)分子不能直接穿膜，只能與質(zhì)膜上 的受體結(jié)合，化學(xué)信號(hào)需要跨膜傳遞， 轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的信號(hào) 不同細(xì)胞中信息跨膜傳遞結(jié)構(gòu)大不相同 有多條主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 通路之間可有交互作用,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),G 蛋白 (G protein) 或鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白 (guanine nucleotide-banding protein) 由 M. Rodbell 和 A. G. Gilman 分離純化，獲 1994 年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 由、3 個(gè)不同亞單位構(gòu)成的異聚體，是位于質(zhì)膜胞質(zhì)面的周邊蛋白 能結(jié)合 GTP，并有 GTP 酶的活性 可改變構(gòu)象激活效應(yīng)蛋白使其活化,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),G 蛋白家族 以亞單位的結(jié)

10、構(gòu)與活性不同分為三類(lèi): Gs 家族、Gi 家族、Gq 家族 亞單位對(duì)效應(yīng)蛋白起激活 (Gs 家族) 或抑制 (Gi 家族) 作用 、亞單位能調(diào)節(jié) G 蛋白的活性,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),G 蛋白的作用機(jī)制 靜息狀態(tài)下，G 蛋白以異三聚體的形式存在并與 GDP 結(jié)合，與受體呈分離狀態(tài) 與配體結(jié)合后受體蛋白構(gòu)象改變，與 G蛋白亞單位接觸，使其改與 GTP 結(jié)合 亞單位本身構(gòu)象改變，與、亞單 位分離呈游離狀態(tài)，且具備 GTP 酶的活性，為 G 蛋白的活化狀態(tài)，能結(jié)合效應(yīng)蛋白并調(diào)節(jié)其活性,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),配體與受體結(jié)合的信號(hào)解除，亞單位 分解 GTP 生成 GDP， 釋放磷酸根 亞單位的構(gòu)象復(fù)原，與GDP

11、 結(jié)合而與效應(yīng)蛋白分離 形成異三聚體，恢復(fù)靜息狀態(tài)即非活化狀態(tài) 亞單位的濃度與 G 蛋白的作用強(qiáng)度成反比,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),與 G 蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白的種類(lèi)取決于細(xì)胞的類(lèi)型和亞單位的類(lèi)型 有離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2、磷酸二酯酶等 以離子通道為效應(yīng)蛋白的 G 蛋白效應(yīng)快速而短暫 以酶分子為效應(yīng)蛋白的 G 蛋白效應(yīng)緩慢而持久,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),胞內(nèi)主要信號(hào)通路 cAMP (3, 5-環(huán)化腺苷酸) 信號(hào)通路 腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase, AC)是cAMP 信號(hào)通路的關(guān)鍵酶，結(jié)合在質(zhì)膜的胞質(zhì)面，有 6 種亞型 能與 ATP 結(jié)合并催化 ATP 分解形成cAM

12、P 作為第二信使 第二信使: 細(xì)胞膜表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來(lái)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào),膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來(lái)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱(chēng)為第二信使 細(xì)胞內(nèi)有六種最重要的第二信使：cAMP、cGMP、NO、1, 2-二酰甘油 (diacylglycerol, DAG)、1, 4, 5-三磷酸肌醇 (inosositol 1, 4, 5-trisphosphate, IP3)、Ca2+ 等,cAMP (3, 5-環(huán)化腺苷酸),cAMP 能特異性地活化 cAMP 依賴(lài)性蛋白激酶 A (PKA) 來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝 PKA 可使 cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB) 等基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子磷

13、酸化 激活后的 CREB 結(jié)合到基因的 CRE 區(qū)啟動(dòng)基因的表達(dá) 表達(dá)的蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 例: 糖原分解的激素調(diào)節(jié)，胰高血糖素 或腎上腺素使血糖升高的調(diào)節(jié)機(jī)制,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),G 蛋白偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,cAMP,腺苷酸環(huán)化酶,激活型配體,激活型受體Rs,活化型調(diào)節(jié)蛋白Gs,抑制型配體,抑制型受體Ri,抑制型調(diào)節(jié)蛋白Gi,路線一,路線二,Gs調(diào)節(jié)模型（ Rs-Gs-AC- cAMP途徑）,Gi調(diào)節(jié)模型 （ Ri-Gi-AC 途徑）,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的放大效應(yīng) 一個(gè)信號(hào) 多個(gè)受體 (R)；一個(gè)活化 R 多個(gè) G 蛋白；一個(gè) G 蛋白 多個(gè)效應(yīng)器 (酶) 許多第二信使 磷酸化更多靶蛋

14、白 (酶) 產(chǎn)生顯著放大效應(yīng) 信號(hào)體系好比信號(hào)擴(kuò)大器，將細(xì)胞外微小的信號(hào)逐級(jí)放大，產(chǎn)生明顯效應(yīng) 引起糖原分解所必需的腎上腺素濃度為10-10 mol/L，可產(chǎn)生 10-6 mol /L cAMP,膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞識(shí)別 (cell recognition) 細(xì)胞對(duì)同種、異種細(xì)胞，自己、異己物質(zhì)的認(rèn)識(shí)和鑒別 分子基礎(chǔ)與細(xì)胞膜中的糖蛋白有關(guān) 糖蛋白位于膜表面的寡糖鏈中的單糖種類(lèi)、數(shù)目、排列順序和結(jié)合方式的差異使糖鏈具有多樣性和復(fù)雜性 細(xì)胞識(shí)別的基礎(chǔ),膜受體與細(xì)胞識(shí)別,物種特異性 受精過(guò)程；白細(xì)胞能識(shí)別入侵的細(xì)菌并 將其吞噬，但從不吞噬血液中自體的正 常細(xì)胞 組織特異性 將同一個(gè)體的心肌組織和腎

15、組織用胰酶 消化混合制成單細(xì)胞懸液，靜置若干時(shí) 間后，心肌細(xì)胞就能識(shí)別出心肌細(xì)胞， 并相互聚集，腎細(xì)胞也能識(shí)別出腎細(xì)胞,膜受體與細(xì)胞識(shí)別,細(xì)胞識(shí)別的分子基礎(chǔ)是細(xì)胞表面受體之間或受體與大分子之間互補(bǔ)形式的相互作用，有三種作用方式 相同受體間的相互作用 受體與細(xì)胞表面大分子間的相互作用 相同受體與游離大分子間的相互作用,膜受體與細(xì)胞識(shí)別,細(xì)胞膜抗原 膜抗原 (membrane antigen) 或細(xì)胞表面抗原 (cell surface antigen)：細(xì)胞膜中的糖蛋白，具有特定的抗原性 抗原: 一類(lèi)能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)使之產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，并能與相應(yīng)免疫應(yīng) 答產(chǎn)物 (抗體和致敏淋巴細(xì)胞) 在體

16、內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì) (可以是活的生物，也可以是異物),膜抗原與免疫作用,表明種族 (種族抗原)、個(gè)體 (組織相容性抗原)、器官組織 (組織分化抗原)、發(fā)育階段 (胚胎抗原) 等屬性 紅細(xì)胞血型抗原 (blood group antigen) ABO 血型抗原 MN 血型抗原,膜抗原與免疫作用,、,組織相容性抗原 (histocompatibility antigen) 決定同種個(gè)體之間特異性的抗原系統(tǒng)，能引起個(gè)體間組織器官移植排斥反應(yīng) 廣泛存在于組織的細(xì)胞膜上，化學(xué)成分是糖蛋白 人組織相容性抗原：傳統(tǒng)上稱(chēng)為人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA),膜抗原與

17、免疫作用,已知主要組織相容性抗原有 120 多種，可組合成成千上萬(wàn)種不同的組織型 (tissue type)，代表個(gè)體的特征 除同卵雙生子外，組織型均不相同 組織型是否相容是異體器官組織移植成功的關(guān)鍵 可用于同卵雙生或異卵雙生子的診斷 親子鑒定,膜抗原與免疫作用,抗體 (antibody) 指機(jī)體的免疫系統(tǒng)在抗原刺激下，由 B 淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞增殖分化成的漿細(xì)胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng) 抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白,膜抗原與免疫作用,膜受體異常與疾病 受體病 (receptor disease) 家族性高膽固醇血癥 睪丸女性化綜合征,細(xì)胞膜與醫(yī)藥學(xué),家族性高膽固醇血癥 (familial hypercholesterolemia, FH),細(xì)胞膜低密度脂蛋白 (LDL) 受體遺傳性缺乏，血漿中 LDL-C 和 VLDL-C 水平增高，膽固醇沉積出現(xiàn)黃瘤 雜合子頻率為 1/500，有40%的 LDL 受體，臨床表現(xiàn)較輕 純合子頻率 1/100萬(wàn)，只有10% 的 LDL 受體，病情更為嚴(yán)重，兒童期發(fā)生冠心病 不完全顯性遺傳,睪丸女性化綜合征(雄激素全不敏感綜合征) (testicular feminization syndrome),最常見(jiàn)的男性假兩性畸形 具有正常女