1、第四章 基因突變的細(xì)胞分子生物學(xué)效應(yīng),第一節(jié) 基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常 第二節(jié) 基因突變引起性狀改變的分子生物學(xué)機(jī)制,基因是細(xì)胞內(nèi)遺傳信息的物質(zhì)載體；蛋白質(zhì)是基因功能的主要體現(xiàn)者。亦即，細(xì)胞的一切生命活動(dòng)現(xiàn)象，最終地體現(xiàn)為蛋白質(zhì)的各種結(jié)構(gòu)特征和功能活動(dòng)狀況。 因此，在以遺傳因素為主導(dǎo)因素或主要病因的疾病中，基因突變的直接細(xì)胞分子生物學(xué)效應(yīng)，就是改變了由其所編碼的多肽鏈的質(zhì)量或數(shù)量，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)異常。而細(xì)胞生理活動(dòng)的異常及機(jī)體遺傳性狀的改變，則是蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)異常的結(jié)果。,第一節(jié) 基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常,基因突變對(duì)蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的影響可表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： 直接影響了相關(guān)功能蛋白質(zhì)的

2、生物合成； 導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)生異常的功能效應(yīng)； 導(dǎo)致組織細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)類型的改變； 涉及到蛋白質(zhì)的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)與相應(yīng)臨床表型之間的關(guān)系。,一、突變導(dǎo)致生成異常蛋白,基因突變是蛋白質(zhì)突變的根本原因；而突變蛋白（mutant protein）的形成，則是基因突變的結(jié)果和表現(xiàn)形式。,基因突變影響正常蛋白合成，導(dǎo)致細(xì)胞功能損害并引起機(jī)體疾病發(fā)生的兩種基本的機(jī)制是： 突變影響、干擾了RNA的正常轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后的修飾、剪輯；或直接改變了被編碼的多肽鏈中氨基酸的組成和順序，從而使其正常功能喪失，即所謂的原發(fā)性損害（primary abnormalities）。 突變并不直接影響或改變某一條多肽鏈正常的氨基

3、酸組成序列，而是通過干擾該多肽鏈的翻譯合成過程；或翻譯后的修飾、加工；甚至通過對(duì)蛋白質(zhì)各種輔助因子的影響，間接地導(dǎo)致某一蛋白質(zhì)功能的失常。相對(duì)于原發(fā)性損害機(jī)制，其被稱之為繼發(fā)性損害（secondary abnormalities）。,（一）基因突變影響功能蛋白質(zhì)的正常生物合成,表現(xiàn)形式之一是：突變?cè)斐闪四承┑鞍踪|(zhì)合成的異常減少。例如，-地中海貧血癥的部分原因，就是由于突變減少了正常-珠蛋白的合成所致。這可能與這些基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相對(duì)穩(wěn)定性下降有關(guān)。 另一種表現(xiàn)形式則是：突變使得某些蛋白質(zhì)的合成異常增加。如遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥（HPFH；OMIM # 142470）即是如此所致。這可能

4、是因?yàn)樵谔囟ǖ陌l(fā)育時(shí)段，表達(dá)了不該表達(dá)的基因。,OMIM-Online Mendelian Inheritance in Man,1通過原發(fā)性損害機(jī)制造成對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,2通過繼發(fā)性損害機(jī)制造成對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,其主要表現(xiàn)形式是突變改變了mRNA和蛋白質(zhì)的合成速率。通常情況下，決定某種蛋白質(zhì)合成速度和效率的并非編碼該蛋白質(zhì)的基因本身，而是對(duì)該基因的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用的順式作用元件（cis-acting element）和反式作用因子（trans-acting factor）或其他相關(guān)因素。如果這些調(diào)節(jié)因子或因素發(fā)生改變，同樣地能夠影響這些蛋白質(zhì)的正常功能。,急性間隙性卟啉癥（acute i

5、ntermittent porphyria，AIP；OMIM # 176000）是一種AD遺傳病。其相關(guān)基因定位于11q23.3。90的個(gè)體表型可正常，僅10的個(gè)體表現(xiàn)間隙性發(fā)作的臨床癥狀。,圖4-1 血紅素的合成與急性間隙性卟啉癥的發(fā)生,ALA - -氨基-酮戊酸,PBG- 膽色素原,（二）基因突變引起功能蛋白正常結(jié)構(gòu)的改變,1基因突變對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性損害,蛋白質(zhì)多肽鏈中特定的氨基酸組成序列及在此基礎(chǔ)之上形成的三維立體構(gòu)象。如果基因突變使其一發(fā)生了改變，都可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常功能的異常或損害。 最常見的形式是：構(gòu)成球蛋白分子非極性疏水區(qū)內(nèi)的1個(gè)或1個(gè)以上的非極性或疏水性氨基酸，被極性或親水

6、性氨基酸所取代；或者在該區(qū)域有極性或親水性氨基酸的插入，使得結(jié)構(gòu)原本較為緊密的疏水區(qū)形成間隙，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的下降，引起功能的改變。這不僅涉及到蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)肽鏈中氨基酸組成的異常，而且，也牽扯到蛋白質(zhì)次級(jí)結(jié)構(gòu)的變化。研究表明，20以上的血紅蛋白病屬于這一類突變。此類突變往往發(fā)生于直接為蛋白質(zhì)編碼的結(jié)構(gòu)基因。,2基因突變對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性損害,絕大多數(shù)蛋白質(zhì)在它們翻譯合成的過程中或翻譯合成后，還須經(jīng)過一定形式的加工、修飾，才能滿足其功能的需要。而許多疾病的發(fā)生，卻正是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的修飾、加工過程缺陷，繼發(fā)性地改變和損害了蛋白質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)所引起。 例如Ehlers-Danlos綜合征型（O

7、MIM # 130010）是由于賴氨酸羥化酶的繼發(fā)性結(jié)構(gòu)缺陷，使得正常膠原分子上的賴氨酸不能被羥化而造成膠原分子間的連接障礙，無法滿足細(xì)胞組織間膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)形成的需要，最終引起結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂所致。,（三）基因突變影響蛋白質(zhì)的正常亞細(xì)胞定位,細(xì)胞內(nèi)各類蛋白質(zhì)合成后，只有經(jīng)過準(zhǔn)確的修飾加工，正確的折疊，形成特定的空間構(gòu)象或結(jié)構(gòu)形式，被定向地轉(zhuǎn)運(yùn)到其特定的空間位置，才能發(fā)揮、行使它們各自的正常生理功能。這其中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都可能導(dǎo)致蛋白功能的異常,1影響蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的原發(fā)性缺陷,蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)定位，是由其多肽鏈的氨基酸組成序列所決定的。例如，一些由細(xì)胞核基因編碼的線粒體蛋

8、白，在其多肽鏈氨基端，均含有一段可被線粒體膜受體識(shí)別的特殊氨基酸序列，稱為導(dǎo)肽（leader sequence 或 targeting sequence）。這是線粒體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的。如果導(dǎo)肽序列的編碼基因DNA發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的核編碼線粒體蛋白的線粒體導(dǎo)入障礙，從而影響到線粒體的正常功能。,甲基丙二酸尿癥（methylmalonic aciduria；OMIM # 251000）是一種常染色體隱性遺傳病。該病是由于機(jī)體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A羧基變位酶（methylmalonyl CoAmutase）缺乏，使得甲基丙酰CoA不能夠轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA，造成甲基丙二酸（methylmalonic

9、 acid，MMA）在線粒體內(nèi)的堆積所致。然而，究其根本，則是因?yàn)镸M-CoA變位酶氨基端導(dǎo)肽序列的氨基酸殘基組成出現(xiàn)錯(cuò)誤使該酶不能進(jìn)入線粒體所致 。,圖4-2 MMA-CoA變位酶與琥珀酰CoA的合成,MMA (methylmalonic acid) 甲基丙二酸,線粒體,2影響蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的繼發(fā)性缺陷,另一類型的蛋白質(zhì)定位，是由蛋白質(zhì)翻譯、合成后的修飾所決定。如溶酶體內(nèi)的酸性水解酶就是通過這一機(jī)制實(shí)現(xiàn)其胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)定位的。 -磷酸-甘露糖（M-6-P）。 在某些病理情況下，由于催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，結(jié)果使得酸性水解酶不能夠正常進(jìn)入溶酶體，而經(jīng)由非正常途徑釋放積聚于細(xì)胞中。,溶酶體酸性水解

10、酶涉及到多種物質(zhì)的分解代謝。其異常分泌，必然地會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞生物學(xué)損傷效應(yīng)。此類患者可有骨骼發(fā)育異常、生長(zhǎng)遲緩和智力低下等多種臨床體征表現(xiàn)。體外培養(yǎng)的患者細(xì)胞中會(huì)看到異常的溶酶體或包涵體（inclusion body），故稱之為包涵體細(xì)胞（inclusion-cell，I-cells）。包涵體細(xì)胞病又簡(jiǎn)稱為I-細(xì)胞病。,（四）突變影響功能性輔基基團(tuán)或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合或解離的突變,許多蛋白質(zhì)生物學(xué)功能的獲得，必須依賴于同某些非蛋白輔助基團(tuán)（prosthetic group）或輔助因子（cofactor）的結(jié)合或解離。例如，珠蛋白只有在和血紅素結(jié)合后，才能形成具有氣體攜帶功能的血紅蛋白。因此

11、，凡是影響到多肽鏈與輔助集團(tuán)或輔助因子結(jié)合解離的突變；或使輔助集團(tuán)與輔助因子的形成、轉(zhuǎn)運(yùn)過程發(fā)生缺陷的突變，都可能成為遺傳病發(fā)生的分子病理學(xué)機(jī)制。,1、影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合解離的原發(fā)性突變,常染色體隱性遺傳病同型胱氨酸尿癥（homo cystinuria，OMIM # 220100），是由胱硫醚合成酶（cystathionine synthase）缺陷引起的一種氨基酸代謝病。該癥患者臨床上表現(xiàn)為多器官損害。其分子病理學(xué)機(jī)制，是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與其輔助因子磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate）的結(jié)合障礙。大劑量的吡哆醛（維生素B6）對(duì)該病具有一定的治療作用。,圖4-

12、3 胱硫醚合成酶缺陷與同型胱氨酸尿癥,2、影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合解離的繼發(fā)性突變,某些情況下，那些可催化蛋白質(zhì)分子輔助集團(tuán)或輔助因子合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的酶缺陷；或者催化蛋白質(zhì)與其輔助集團(tuán)及輔助因子結(jié)合解離的酶缺陷，也會(huì)影響到蛋白質(zhì)功能活性的獲得，從而表現(xiàn)為一種繼發(fā)性的功能損害。,（五）突變影響蛋白質(zhì)分子與其功能性亞基及其他因子之間結(jié)構(gòu)組成關(guān)系的突變0,對(duì)于那些由2個(gè)以上亞單位組成的蛋白質(zhì)來說，其分子構(gòu)象的改變，往往會(huì)影響到亞單位之間的相互聚合，使之不能形成正常的功能結(jié)構(gòu)復(fù)合體。例如，pro1（I）和pro2（I）基因的突變，會(huì)致使它們聚合形成I型膠原的組裝受阻，造成骨發(fā)育不良，引發(fā)多種臨床病理癥狀。

13、,1影響蛋白質(zhì)各組成亞單位之間相互組裝的原發(fā)性突變,2導(dǎo)致組裝后復(fù)合蛋白功能結(jié)構(gòu)失常的繼發(fā)性突變,有些多肽鏈（亞單位）的遺傳缺陷，或許并不直接影響蛋白質(zhì)功的聚合與組裝，但是在組裝后卻會(huì)造成復(fù)合蛋白整體功能結(jié)構(gòu)的異常而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，從而表現(xiàn)為繼發(fā)性的突變損傷效應(yīng)。較為典型的例證如Zellweger綜合征（OMIM #214100）。其已經(jīng)基本確認(rèn)的相關(guān)易感基因分布于包括1q22；2p15；6q23q24；7q21-q22在內(nèi)的染色體區(qū)帶。,二、突變導(dǎo)致蛋白產(chǎn)生的異常功能效應(yīng),影響蛋白質(zhì)功能而產(chǎn)生多種不同分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的突變表現(xiàn)形式，主要地可歸納為：導(dǎo)致功能丟失的突變、造成功能增強(qiáng)的突變和產(chǎn)

14、生新特征的突變,圖4-4 影響蛋白質(zhì)功能而產(chǎn)生多種分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的突變,（一）功能丟失突變,功能丟失的突變（loss-of-function mutation）是一種最常見的突變表現(xiàn)形式。無論是由編碼序列區(qū)域，還是調(diào)節(jié)序列區(qū)域的突變，大多都會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常功能的喪失。同時(shí)，由于喪失正常功能的突變蛋白穩(wěn)定性的降低，也使得相關(guān)蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的含量相應(yīng)地下降。,（二）功能增強(qiáng)突變,功能增強(qiáng)突變（gain-of-function mutation）是因突變所產(chǎn)生的蛋白活性異常增強(qiáng)而導(dǎo)致的細(xì)胞生理、生化表型改變現(xiàn)象。盡管與功能丟失突變相對(duì)而言，該類突變較為鮮見，但是卻也同樣是造成細(xì)胞正常生理、生化過

15、程紊亂，并最終導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因之一。,Von Willebrand病（OMIM #193400）是一種AD遺傳病，與之相關(guān)的von Willebrand因子（von Willebrand factor，vWF）的編碼基因（12p13.3）存在多種突變形式。其多數(shù)并無異常的表型改變，但是，約有/120左右的個(gè)體，會(huì)出現(xiàn)損傷后出血不止的臨床病理癥狀。臨床病理分析表明，此類患者體內(nèi)vWF活性異常增高，使與血小板的結(jié)合能力相應(yīng)地增強(qiáng)。當(dāng)機(jī)體損傷出血時(shí)，血小板會(huì)因與vWF的強(qiáng)力結(jié)合而難以解離出來，以致不能夠接觸、依附于血管內(nèi)皮而發(fā)揮其止血功能。,突變導(dǎo)致蛋白功能增強(qiáng)，其可能的原因有二： 一是質(zhì)變效應(yīng)；

16、 二是量變效應(yīng)。 前者是由于突變?cè)斐傻鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的改變所致；后者則是因?yàn)檎{(diào)節(jié)序列區(qū)域突變，使蛋白合成數(shù)量增加的結(jié)果。,（三）新特征形成突變,形成新特征突變（novel property mutation）是使蛋白質(zhì)形成新的異常特性的突變類型。例如鐮狀紅細(xì)胞貧血癥，其-珠蛋白鏈基因點(diǎn)突變導(dǎo)致的異常血紅蛋白，也具有一定的氧合運(yùn)輸功能。但是，在氧分壓較低或缺氧的情況下，就會(huì)表現(xiàn)出相互聚集的特性，并因此而造成紅細(xì)胞的鐮狀變形損傷，以致發(fā)生溶血性貧血。此類突變亦較為罕見。,三、突變導(dǎo)致組織細(xì)胞蛋白表達(dá)類型的改變,持家蛋白（housekeeping protein）產(chǎn)生、存在于幾乎所有的組織細(xì)胞類型之中，為

17、細(xì)胞一般正常結(jié)構(gòu)和最基本的生命活動(dòng)的維系所必需。例如，核酸聚合酶蛋白、核糖體蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等等。 奢侈蛋白（luxury protein）則僅僅表達(dá)、存在于某些特定的組織細(xì)胞類型，是特異組織細(xì)胞類型分化及特殊生理功能的標(biāo)志?；钴S地表達(dá)、合成于網(wǎng)織紅細(xì)胞中的、家族珠蛋白；B淋巴細(xì)胞中的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）等等即屬此類。,（一）奢侈蛋白突變,具有組織特異性的奢侈蛋白的突變，不僅可引起其原發(fā)細(xì)胞組織內(nèi)部的結(jié)構(gòu)及生理功能異常和細(xì)胞功能特性的喪失，而且也能夠累及其他細(xì)胞組織的正常結(jié)構(gòu)或生理功能。更有甚者，奢侈蛋白的突變還可在不影響其原發(fā)組織細(xì)胞一般結(jié)構(gòu)或生理功能的情況下而

18、造成對(duì)其他細(xì)胞組織的損害。苯丙酮尿癥即為最典型的例證：患者肝、腎中苯丙氨酸羥化酶的缺陷，造成的后果則是病人智力的低下。,（二）持家蛋白突變,持家蛋白對(duì)于維持細(xì)胞一般正常的結(jié)構(gòu)和生命活動(dòng)是不可或缺的。其一旦發(fā)生普遍性的突變，勢(shì)必會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生極其嚴(yán)重的全面性影響和危害，甚至?xí)哂兄滤佬孕?yīng)。但是，常見的持家蛋白突變，則往往只引發(fā)局限的臨床效應(yīng)。其所累及的通常也僅僅是那些該類蛋白起特殊作用，或?qū)υ擃惓旨业鞍拙哂心撤N特殊功能依賴性的組織細(xì)胞。例如，精氨酸琥珀酸合成酶與精氨酸琥珀酸裂解酶，普遍地表達(dá)于幾乎所有的細(xì)胞，參與精氨酸的合成代謝，是為一類持家蛋白。但由于它們?cè)诟谓M織中的高水平表達(dá)，催化肝內(nèi)的尿素

19、循環(huán)代謝，故又表現(xiàn)出一定的組織特異性。這兩種持家酶蛋白缺陷的直接生理生化效應(yīng)，往往是導(dǎo)致尿素循環(huán)代謝障礙，而不是影響精氨酸的合成代謝過程。,四、突變蛋白的分子細(xì)胞病理學(xué)效應(yīng)與相應(yīng)臨床表型之間的關(guān)系,（一）同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型,同一基因座上的同一個(gè)基因，如果發(fā)生不同的突變形式，往往會(huì)產(chǎn)生不同的臨床表型而表現(xiàn)為遺傳的異質(zhì)性。例如，發(fā)生在-珠蛋白基因座上的-珠蛋白基因的不同突變，可引起完全不同的臨床效應(yīng)。其可有正常、疾病、死亡等多種臨床表現(xiàn)形式。這是由基因突變類型所涉及的蛋白質(zhì)功能位置所決定的。,（二）基因突變引發(fā)未能預(yù)測(cè)的臨床效應(yīng),盡管遺傳疾病的發(fā)生是在一定條件下基因有害突變的必然

20、結(jié)果。然而，在很多情況下，我們卻又無法估計(jì)和預(yù)測(cè)到某一基因突變是否能夠，或者應(yīng)該還是不應(yīng)該引起這樣或那樣的生理生化異常及與之相應(yīng)的臨床表型效應(yīng)。,即便像自殘綜合征、血紅蛋白?。╯elf-mutilation syndrome或 Lesch-Nyhan syndrome）等這樣一些單基因遺傳病，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已經(jīng)初步闡明了它們發(fā)生的分子遺傳學(xué)機(jī)制，可是迄今為止，人們卻依然還不能夠解釋：為什么HbA突變?yōu)镠bS后，即會(huì)發(fā)生血紅蛋白在脫（缺）氧狀態(tài)下的聚合；也不能夠理解：患者因次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine guanine phosphosibosyl transfer

21、ase，HGPRT）的遺傳性缺陷所引起的體內(nèi)代謝紊亂，為什么卻會(huì)在臨床上表現(xiàn)出強(qiáng)迫性自殘這樣嚴(yán)重的異常行為？等等諸如此類的問題，也都是有待現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步深入研究的課題。,第二節(jié) 基因突變引起性狀改變的分子生物學(xué)機(jī)制,一、基因突變引起酶分子的異常,酶又是基因表達(dá)的產(chǎn)物，由結(jié)構(gòu)基因突變所引起的酶分子組成與結(jié)構(gòu)的改變，或由調(diào)節(jié)基因突變所導(dǎo)致的酶合成異常，都有可能造成相關(guān)代謝過程的障礙或代謝程序的紊亂。如果這種基因突變發(fā)生于生殖細(xì)胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代個(gè)體，從而產(chǎn)生相應(yīng)的先天性代謝缺陷（inborn errors of metabolism）或遺傳性酶?。╤ereditary enzymop

22、athy）。,（一）結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常,酶一般可以分為兩種類型：?jiǎn)误w酶和復(fù)合酶。前者，僅由酶蛋白組成；后者，除酶蛋白之外，尚含有某種輔助基團(tuán)或輔助因子。但無論是何種類型，其催化活性都是建立在與其催化功能相適應(yīng)的特定三維空間構(gòu)象基礎(chǔ)之上的。,在與其催化功能相適應(yīng)的特定三維空間構(gòu)象基礎(chǔ)之上的。所有結(jié)構(gòu)基因的突變，除同義突變一般不致引起酶蛋白結(jié)構(gòu)之異常外，其他突變形式都有可能造成酶分子特定立體構(gòu)象不同程度的改變。空間構(gòu)象變化引起的酶活性失常，主要地表現(xiàn)為以下幾種形式： 酶的功能活性完全喪失； 尚具有一定的功能活性，但其穩(wěn)定性降低，因此，極易被降解而失去活性； 酶與其作用底物的親和性降低

23、，以致不能迅速、有效地與之結(jié)合，造成代謝反應(yīng)的延滯； 酶蛋白與輔助因子的親和性下降，影響了酶的正常活性。,（二）調(diào)節(jié)基因突變引起的酶蛋白合成異常,基因是一個(gè)可調(diào)控的遺傳功能表達(dá)單位。每一個(gè)結(jié)構(gòu)基因的構(gòu)成，除其轉(zhuǎn)錄序列之外，都還含有側(cè)翼的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列。此類調(diào)控序列突變，或者使基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)障礙，不能進(jìn)行mRNA的合成；或者造成轉(zhuǎn)錄速率下降，影響mRNA合成產(chǎn)量。這些最終都導(dǎo)致了同樣的遺傳學(xué)效應(yīng)，亦即因?yàn)槊傅鞍椎娜笔В蛎傅鞍缀铣闪康牟蛔愣l(fā)的代謝缺陷。,二、酶分子異常引起的代謝缺陷,人體細(xì)胞內(nèi)的絕大多數(shù)生理活動(dòng)過程，都是建立在一系列相互聯(lián)系的級(jí)聯(lián)生化反應(yīng)基礎(chǔ)之上的。而在這些級(jí)聯(lián)的生化反應(yīng)中，其

24、每一步幾乎都是在特定的酶或酶系的催化下實(shí)現(xiàn)和完成的。因此，酶是實(shí)現(xiàn)機(jī)體細(xì)胞內(nèi)各種生命活動(dòng)過程最為直接、極其關(guān)鍵的重要因素之一。,（一）酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系,圖4-5 酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系,（二）酶缺陷對(duì)代謝反應(yīng)的影響,1、酶缺陷造成代謝底物缺乏,圖4-6 色氨酸代謝示意圖,例如，呈常染色體隱性遺傳的色氨酸加氧酶缺乏癥（OMIM #191070），由于患者腸粘膜上皮組織細(xì)胞膜上缺乏轉(zhuǎn)運(yùn)色氨酸的色氨酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收。,作為多種代謝的原初反應(yīng)底物，其轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使得細(xì)胞內(nèi)煙酰胺、5-羥色胺等重要物質(zhì)不能得以正常地合成，從而導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體的生理活動(dòng)紊亂。該類病人主要表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)作的小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)；

25、皮膚粗糙、色素沉積、表皮潰爛等臨床癥狀。,2、酶缺陷導(dǎo)致代謝底（產(chǎn)）物堆積,圖4-7 半乳糖的體內(nèi)代謝途徑,（1）堆積底物直接對(duì)機(jī)體的危害,該病新生兒的發(fā)病率約為1/600001/400000；患兒可有哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而拒乳等胃腸道癥狀。隨著病情的發(fā)展、加重，還會(huì)出現(xiàn)黃疸、肝硬化、腹水和智力低下等肝、腦損害癥狀。,（2）堆積底（產(chǎn)）物激發(fā)代謝旁路開放,1：苯丙酮尿癥；2：尿黑酸尿癥；3：白化病 圖4-8 苯丙氨酸的代謝途徑,3酶缺陷導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏,例如，白化病是因?yàn)榛颊呱掀そM織黑色素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能產(chǎn)生其正常的代謝終產(chǎn)物黑色素所致。該病為常染色體隱性遺傳，群體發(fā)病率約為1/10000。患者表現(xiàn)為皮膚淺紅或白化；毛發(fā)淡黃或銀白；虹膜及脈絡(luò)膜淺紅、懼光等臨床癥狀。,4酶缺失導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)失常,以先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia；OMIM #201910）為例，其主要發(fā)病原因是由于體內(nèi)21-羥化酶的缺陷，使得孕酮及17-羥孕酮不能正