1、轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳藥理學(xué),張 偉,藥物反應(yīng)的個(gè)體差異,藥物效應(yīng)和毒性個(gè)體差異,基因多態(tài)性,藥物靶點(diǎn),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物代謝酶,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用,Drug transporter,Absorption Distribution Metabolism Excretion,根據(jù)對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)方向，主要可以將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體： 攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將內(nèi)外源性物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族（OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OAT）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OCT）。 外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是多藥耐藥蛋白（MDR）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP）以及肝臟膽

2、鹽外排泵（BSEP）等。,轉(zhuǎn)運(yùn)體分類(lèi),一、 ABCB1,ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。 ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，將細(xì)胞內(nèi)外源性的化合物包括藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。 ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤(pán)、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。,ABCB1的兩種功能： 一是限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞，也限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤(pán)細(xì)胞內(nèi)； 二是將肝細(xì)胞

3、、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，從而加快藥物從這些組織的消除。,MDR1 3435CT affects mRNA stability,Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693704,ABCB1 3435位多態(tài)性對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響,MDR1 2677GT/A突變攜帶者治療卵巢癌效果更好,Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9.,二、 ABCC2,ABCC2又名多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（c

4、analicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）； 主要分布于肝細(xì)胞的管腔（頂）膜和腎近端小管細(xì)胞的管腔膜側(cè)，少部分位于腸道，膽囊上皮細(xì)胞，胚胎以及血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞等極性細(xì)胞的頂膜。ABCC2在腸道中的表達(dá)以在十二指腸最高，從十二指腸到結(jié)腸，逐漸降低。 ABCC2的主要功能：1、限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞；2、限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤(pán)細(xì)胞內(nèi)；3、將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，加快藥物從這些組織部位的消除。因此，ABCC2在藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程中起著非常重要的作用。,ABCC2能將多種化療藥物從細(xì)

5、胞內(nèi)泵出細(xì)胞以降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和減輕細(xì)胞毒作用，進(jìn)而可使機(jī)體對(duì)腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥。 ABCC2表達(dá)特征與惡性腫瘤化療效果有密切關(guān)系，高表達(dá)者化療效果不佳，甚至無(wú)效，而低表達(dá)則療效較好。 ABCC2在肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞等癌細(xì)胞上過(guò)表達(dá)，是造成腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要原因之一。 腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)ABCC2，促進(jìn)化療藥物的排出可能是自我保護(hù)的一種方式 。,ABCC2與多藥耐藥,ABCC2的基因結(jié)構(gòu)和基因多態(tài)性,Pharmacogenetics and Genomics 2009, 19:206216,與野生型相比，Arg723Gln突變對(duì)HEK293細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度顯著降低，說(shuō)明該突變引

6、起抗腫瘤藥物長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿的外排功能減弱，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增加，對(duì)細(xì)胞殺傷效果顯著。,MRP2與Dubin-Johnson綜合征,Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高型 Dubin-Johnson綜合征，由于MRP2基因突變致使結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管的運(yùn)轉(zhuǎn)發(fā)生障礙，結(jié)果使結(jié)合膽紅素反流入血，血結(jié)合膽紅素水平增高，病人出現(xiàn)黃疸。,MRP2,三、ABCG2,ABCG2，即乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），屬于半轉(zhuǎn)運(yùn)流出泵，主要在乳腺、胎盤(pán)和肝細(xì)胞膽管側(cè)表達(dá)。,ABCG2 C421A基因型對(duì)di

7、flomotecan的AUC的影響,2006 Dec,2009 May,四、OATP1B1,OATP1B1全稱有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特異性存在于肝臟，對(duì)多種內(nèi)、外源性物質(zhì)攝取進(jìn)入肝臟細(xì)胞具有重要作用 。,0.02/0.04,Results of Tests for a Trend in the Association between Myopathy and Each SNP Measured in the Genomewide Association Study. P values are shown for each SNP mea

8、sured among 85 participants with myopathy and 90 matched controls who were taking 80 mg of simvastatin daily. Analyses are based on 316,184 of the 318,237 SNPs (Illumina). A result above the horizontal red line indicates strong evidence of an association (P5107).,OATP1B1的單倍型,功能意義研究,五、OCT家族,OCT全名有機(jī)陽(yáng)離

9、子轉(zhuǎn)運(yùn)體（Organic Cation Transporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3； OCT1主要存在于肝細(xì)胞基側(cè)膜，與肝細(xì)胞對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子底物的攝取有關(guān)；其次在腸道上皮細(xì)胞也有分布； OCT2則主要位于近端腎小管細(xì)胞，與陽(yáng)離子底物從血中攝取進(jìn)入腎上皮細(xì)胞有關(guān)，是腎臟排泄毒物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體； OCT3分布于全身多種組織和器官 ； 有機(jī)陽(yáng)離子OCT轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床藥物包括抗震顫麻痹藥（金剛烷胺）、口服降糖藥（二甲雙胍）、抗腫瘤藥（奧沙利鉑）和組胺2受體激動(dòng)藥（西米替?。┑?。,功能意義研究,848 CT of OCT1 on the PK of metformin,P=0.038,P=

10、0.047,P=0.041,Comparison of changes in mean blood glucose concentration（0-3h) among groups with different OCT1 genotypes.,Shu Y etal. J.Clin. Invest.117,14221431 (2007),The plasma glucose-lowering effects of metformin in OGTT were significantly decreased in subjects carrying OCT1 variations than the OCT1 wild genotype.,小 結(jié),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性也是影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)和反應(yīng)性的重要遺傳標(biāo)志； 除了少數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)體，如O