1、.,視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷和治療,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 秦新月,.,一、NMOSD診斷,.,Jarius S, et al. J Neuroinflammation. 2013 Jan 15;10:8.,必備條件 ON+脊髓炎 支持條件* 脊髓MRI3個(gè)節(jié)段 頭顱MRI不符合MS標(biāo)準(zhǔn) 血清NMO-IgG陽性,*至少滿足2項(xiàng),必備條件 ON+脊髓炎 無其它CNS神經(jīng)損傷證據(jù),NMO-IgG即AQP4-IgG,NMOSD歷史,不屬于MS MS治療加重NMOSD,ON (optic neuritis): 視神經(jīng)炎,.,2006診斷標(biāo)準(zhǔn)未納入,一些非NMO的患者： 血清AQP4-IgG

2、陽性 CNS病灶內(nèi)的AQP4缺失、星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生病理改變（NMO病理改變）,屬于NMO譜系疾病,Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):805-15.,.,視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病NMO Spectrum Disorders (NMOSD),包括： NMO 自限性NMO 視神經(jīng)脊髓型MS 伴有自身免疫性疾病的ON或長節(jié)段受累的脊髓炎 腦部有典型NMO病灶的ON或脊髓炎,Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):805-15.,Wingerchuk DM, et al. 200

3、7,.,2015國際專家共識,.,取消了NMO的單獨(dú)定義，將NMO整合入NMOSD的大范疇中,NMOSD定義,NMOSD,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,2015前,2015,.,NMOSD定義整合原因,AQP4-IgG陽性的NMO和NMOSD患者在生物學(xué)特性上沒有差異 一些NMOSD患者首次發(fā)作時(shí)CNS病灶未累及視神經(jīng)或脊髓，但后續(xù)發(fā)作時(shí)的臨床特征符合傳統(tǒng)定義的NMO 目前的免疫治療策略對于NMO和NMOSD是完全相同的,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 1

4、4;85(2):177-89.,.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),AQP4-IgG陽性診斷標(biāo)準(zhǔn) AQP4-IgG陰性或未檢測診斷標(biāo)準(zhǔn) 核心臨床特征 AQP4-IgG陰性或未檢測附加MRI要求,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,.,AQP4-IgG陽性診斷標(biāo)準(zhǔn),符合至少1項(xiàng)核心臨床特征 AQP4-IgG陽性（強(qiáng)烈推薦基于細(xì)胞的檢測方法） 除外其它可能的診斷,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),.,AQP4-IgG陰性或未檢

5、測診斷標(biāo)準(zhǔn),在1次或多次臨床發(fā)作中，符合至少2項(xiàng)核心臨床特征，且必須符合下述所有要求： 至少1項(xiàng)核心臨床特征必須是視神經(jīng)炎、急性脊髓炎（MRI上為LETM）、或極后區(qū)綜合征 空間多發(fā)性（出現(xiàn)2項(xiàng)核心臨床特征） 滿足附加的MRI要求（視實(shí)際情況）,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,LETM (longitudinally extensive transverse myelitis lesions) : 長節(jié)段橫貫性脊髓炎病灶,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),.,AQP4-IgG陰性或未檢測診斷標(biāo)準(zhǔn),使用能獲得的最靈敏的檢測手

6、段AQP4-IgG陰性或未檢測 除外其它可能的診斷,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),.,核心臨床特征,視神經(jīng)炎 急性脊髓炎 極后區(qū)綜合征：無法用其它原因解釋的呃逆或惡心、嘔吐 急性腦干癥狀群,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),.,核心臨床特征,有癥狀的發(fā)作性睡病或急性間腦癥狀群伴MRI上典型NMOSD間腦病灶,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 J

7、ul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),病灶多位于下丘腦、丘腦、第三腦室室管膜周圍,T2-weighted FLAIR MRI,T2-weighted FLAIR MRI,.,大腦癥狀群伴典型NMOSD大腦病灶,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),大片、融合、單側(cè)或雙側(cè)、皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病灶 長(1/2胼胝體長度)、彌散、不均勻或水腫性胼胝體病灶 長皮質(zhì)脊髓束病灶，單側(cè)或雙側(cè)、連續(xù)累及內(nèi)囊和大腦腳 廣泛室管膜周圍病灶，通常有強(qiáng)化,核心臨床特征,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,.,AQP4-IgG陰性或未檢

8、測附加MRI要求,急性視神經(jīng)炎：要求頭部MRI（a）正常或僅有非特異性白質(zhì)病灶，或（b）視神經(jīng)MRI有T2高信號病灶或T1增強(qiáng)病灶，視神經(jīng)病灶的長度視神經(jīng)總長的1/2，或累及視交叉,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),Fast spin echo fat-suppressed T2-weighted MRI,T1-weighted MRI with gadolinium,.,AQP4-IgG陰性或未檢測附加MRI要求,急性脊髓炎：脊髓MRI提示病灶 3個(gè)相鄰節(jié)段(LETM) 或?qū)τ诩韧屑顾柩?/p>

9、病史者， 存在長度 3個(gè)相鄰節(jié)段 局灶性脊髓萎縮,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),T2-weighted MRI,T2-weighted MRI,.,AQP4-IgG陰性或未檢測附加MRI要求,極后區(qū)綜合征：需要有相應(yīng)的延髓背側(cè)/極后區(qū)病灶,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),T2-weighted MRI,T1-weighted MRI with gadolinium,.,AQP4-Ig

10、G陰性或未檢測附加MRI要求,急性腦干癥狀群：需要有相應(yīng)的室管膜周圍的腦干病灶,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),T2-weighted FLAIR MRI,.,臨床癥狀可疑NMOSD,血清AQP4-IgG,AQP4-IgG陽性 1項(xiàng)核心癥狀 除外其它可能,AQP4-IgG陰性或未檢測 2項(xiàng)滿足要求的核心癥狀 除外其它可能,NMOSD,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,.,總體進(jìn)展性臨床病程（神經(jīng)功能惡化與發(fā)

11、作無關(guān)，考慮MS） 單次癥狀發(fā)作持續(xù)時(shí)間4 w（腫瘤可能） 部分性橫貫性脊髓炎，特別是MRI上無相應(yīng)LETM病灶(MS可能） CSF IgG寡克隆帶（80% MS患者陽性）,鑒別非NMOSD可能的情況,臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,.,結(jié)節(jié)?。v膈淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、血清ACE、IL-2升高） 惡性腫瘤（淋巴瘤、副腫瘤病等） 慢性感染（HIV、梅毒等）,鑒別非NMOSD可能的情況,伴有類似NMOSD癥狀的其它疾病,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2

12、015 Jul 14;85(2):177-89.,.,大腦 T2WI提示MS可能（e.g., Dawson手指征） 其它非MS、NMOSD疾病可能 脊髓 病灶MS可能較大（e.g, T2WI矢狀位病灶70%）位于脊髓周邊；病灶在T2彌散而模糊）,鑒別非NMOSD可能的情況,MRI,Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89.,.,大腦 a. 符合MS特征（其實(shí)有16%的NMOSD符合MS核磁診斷標(biāo)準(zhǔn)） 病灶垂直側(cè)腦室表面 病灶在顳葉下部近側(cè)腦室前角處 近皮層，累及皮層下U狀纖維 皮層病灶 b.看起來既不像MS，又不像NMO

13、SD 比如但不限于：病灶持續(xù)（3個(gè)月），在MRI上強(qiáng)化,鑒別非NMOSD可能的情況,.,顳葉下部近側(cè)腦室前角（紅點(diǎn)是MS常見）,.,NMOSD各類病灶形態(tài)特點(diǎn),一、急性期脊髓MRI1. 符合急性脊髓炎的長節(jié)段橫貫性病灶 a. T2矢狀位3個(gè)椎體節(jié)段（老生常談） b. 脊髓主要為中央受累（70%在灰質(zhì)) c. T1增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化2. 其他特征性病灶 a. 頸髓的話向上侵入腦干 b. 脊髓腫脹 c. T2高信號的病灶在T1上呈低信號,.,NMOSD各類病灶形態(tài)特點(diǎn),二、慢性期脊髓MRI 長節(jié)段脊髓萎縮（說明破壞的比較徹底，邊界清晰，3椎體節(jié)段），T2可亮可不亮 三、視神經(jīng)MRI單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)在

14、T2平掃或T1增強(qiáng)有信號改變（長（如1/2長度），病灶偏后，可累及視交叉）,.,四、腦MRI，T2可見：1. 累及背側(cè)延髓（特別是極后區(qū)），既可以小而孤立（常雙側(cè)），也可以從上頸段病灶連綿而來2. 腦干/小腦，四腦室室管膜附近病灶3. 下丘腦、丘腦、三腦室室管膜附近病損4. 單側(cè)或雙側(cè)，大而融合的皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病灶5. 胼胝體受累，病灶長（一半長度），彌漫，混雜信號，可伴水腫6. 長的皮質(zhì)脊髓束病灶，可單側(cè)可雙側(cè)，從內(nèi)囊一直延續(xù)到大腦腳7.廣泛的室管膜附近病灶，可伴增強(qiáng),NMOSD各類病灶形態(tài)特點(diǎn),.,新標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步性,快速、早期診斷 特別是AQP4-IgG陽性患者首次發(fā)作時(shí),特異性鑒別NMO

15、SD和MS 一些 MS治療（IFN-、芬戈莫德、那他珠單抗）加重NMOSD,.,新標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步性,對AQP4-IgG陽性患者無脊髓炎病灶長度規(guī)定 脊髓病灶的長短與MRI檢查的時(shí)間點(diǎn)有關(guān),與“視神經(jīng)脊髓型MS”比， NMOSD特異性更好 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為視神經(jīng)脊髓型MS屬于NMOSD 推薦在選擇治療方案時(shí)，以NMOSD為疾病進(jìn)行治療,.,二、NMOSD治療,.,NMOSD治療藥理機(jī)制,Papadopoulos MC, et al. Nat Rev Neurol. 2014 Sep;10(9):493-506.,.,治療目標(biāo),急性期 緩解損傷 促進(jìn)恢復(fù) 緩解期 減少復(fù)發(fā)頻率與嚴(yán)重程度 改善長期預(yù)后

16、,Papadopoulos MC, et al. Nat Rev Neurol. 2014 Sep;10(9):493-506.,.,急性期治療,首選靜脈甲潑尼龍 (1g/d) 3-5d 治療后癥狀無明顯改善，采用血漿置換 對于復(fù)發(fā)的患者，若之前血漿置換治療有效，可以考慮首選血漿置換,Papadopoulos MC, et al. Nat Rev Neurol. 2014 Sep;10(9):493-506.,.,血漿置換效果與AQP4-IgG無關(guān),.,緩解期治療,治療時(shí)機(jī) 治療藥物 治療持續(xù)時(shí)間 特殊情況,.,治療時(shí)機(jī),第一次發(fā)作后就應(yīng)用,Papadopoulos MC, et al. Na

17、t Rev Neurol. 2014 Sep;10(9):493-506.,.,NMOSD復(fù)發(fā)率、致殘率、致死率高,Kitley J, et al. Brain. 2012 Jun;135(Pt 6):1834-49.,*納入研究對象均AQP4-IgG陽性,.,治療藥物,一線用藥 硫唑嘌呤 (azathioprine) 嗎替麥考酚酯 (mycophenolate) 利妥昔單抗 (rituximab) 二線用藥 甲氨蝶呤 (methotrexate) 米托蒽醌 (mitoxantrone) 環(huán)孢霉素 (cyclosporine),.,硫唑嘌呤 (Azathioprine),2.5-3 mg/(k

18、gd)，分1-2次口服，初期與潑尼松聯(lián)合治療 治療前檢測硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 定期監(jiān)測CBC、肝腎功 常見副作用：感染、腫瘤、貧血、藥物熱、肝功能損害、胰腺炎,Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14:483. Mult Scler Relat Disord. 2012; 1: 180.,CBC (complete blood count): 全血細(xì)胞計(jì)數(shù),.,嗎替麥考酚酯 (Mycophenolate),初期500 mg，逐漸加量至1000 mg，2次/天，初期與潑尼松聯(lián)合治療 定期監(jiān)測CBC、肝腎功 常見副作用：感染、腫瘤、腹瀉、高血壓、肝炎、腎衰、骨髓抑制,Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14:483. Mult Scler Relat Disord. 2012; 1: 180.,.,利妥昔單抗 (Rituximab),1000 mg，給藥2次，間隔2 周，每6個(gè)月重復(fù)；或 375 mg/m2/周，連續(xù)4周，每6個(gè)月重復(fù) 定期監(jiān)測CBC 常見副作用：輸液反應(yīng)、感染、腫瘤、骨髓抑制、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、乙肝病毒再激活,Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;1