1、胰島素抵抗和代謝綜合征,溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 內分泌代謝疾病科鄭景晨,2型糖尿病,胰島素抵抗 B細胞功能減退,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機制中的兩大要素，貫穿于2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的始終。 胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素促進外周組織(肌肉、脂肪組織)攝取和利用葡萄糖以及抑制肝糖輸出的效應減弱，需機體分泌更多的胰島素才能代償這種缺陷，如果胰島B細胞分泌胰島素功能受損，不能有效代償這種缺陷，血糖即升高，出現(xiàn)2型糖尿病。,胰島素對葡萄糖代謝的主要作用,通過抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對葡萄糖的合成。 促進葡萄糖在外周組織轉運，主要是在骨骼肌，而其他組織相對較少，脂肪僅占外周組織葡萄糖攝

2、取量的1。胰島素刺激葡萄糖攝取作用是通過肌肉與脂肪細胞膜上的特殊葡萄糖轉運蛋白(GluT-4)介導的。,胰島素抵抗概念,胰島素敏感性 胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉與脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝臟 胰島素抵抗 胰島素敏感性降低,遺傳因素,GluT-4的活性改變。 胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突變。 糖原合成酶 蛋白磷酸酶調節(jié)亞單位： P1 3激酶基因突變。,IRSs-PI-3K GLUT4 功能障礙 葡萄糖攝取 葡萄糖利用下降,骨骼肌中胰島素作用的缺陷,已證實多數(shù)糖尿病病人肌肉組織的胰島素抵抗是因為胰島素信號鏈上具有多種缺陷，但胰島素作用在肌

3、肉方面的主要生化缺陷還不甚清楚。 胰島素受體結合水平似乎沒有任何主要障礙，推測胰島素抵抗在于受體后水平。 胰島素對GluT-4蛋白的轉位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶的表達均同樣下降。,脂肪組織中胰島素作用的缺陷,游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起了很重要的作用。 FFA被肝和骨骼肌細胞攝取，通過增加肝糖異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化而拮抗胰島素作用。 這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人稱為“糖脂病”。,肝臟組織中胰島素作用的缺陷,2型糖尿病病人的肝臟同樣存在胰島素抵抗。 空腹高血糖主要由于肝臟葡萄糖合成增加所致。,性激素,雄激素影響胰島素敏感性，并造成胰島素抵抗：

4、(1)減少肝臟對胰島素的降解； (2)減少外周組織對胰島素的結合與降解；(3)高濃度的睪酮可明顯降低胰島素介導的葡萄糖轉運和肌肉內糖原的合成；(4)睪酮可引起肌肉形態(tài)結構改變與胰島素敏感性下降有關；(5)睪酮參與體內脂肪分布的調節(jié) 。 雌激素具有抗雄激素作用，同時還可調節(jié)血脂代謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。,胎兒宮內營養(yǎng)不良,胎兒營養(yǎng)不良通過直接影響胰島素敏感組織肌肉和肝臟的生長和分化，引起胰島素抵抗。 其原因可能因為胎兒營養(yǎng)不良可減少胰島素的分泌，導致一些調節(jié)胎兒和胎盤代謝的許多激素平衡失調。腎上腺皮質激素、兒茶酚胺和p內腓肽升高具有對抗胰島素的作用，而甲狀腺素、胰島素、胰島

5、素樣生長因子l則降低。,其他影響胰島素抵抗的因素,缺乏運動 胰島素原、31，32裂解胰島素原 藥物,胰島素抵抗的炎癥基礎,DM 炎癥 IR CHD 脂肪細胞是產(chǎn)生前炎性細胞因子的重要場所：TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶) TNF-a NFB 激活 NFB調控各種炎癥反應基因轉錄：IL-1、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。,胰島素抵抗和高血壓,胰島素抵抗和高血壓： 胰島素抵抗狀態(tài)下胰島素水平的升高可使血壓發(fā)生改變。包括腎臟水鈉潴留的增加，細胞膜上Na+H泵活性的加強，這些作用使細胞內鈉離子的濃度升高，同時細胞內鈣離子的濃度亦升

6、高并致血管平滑肌的收縮增加。這樣一來就相應增加了外周血管的阻力使舒張壓升高。胰島素水平的升高同樣可能作用于下丘腦的腹側正中區(qū)域，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使血壓升高。這一論點已在高血壓的肥胖病人中得以證實。,胰島素抵抗和高甘油三酯血癥,胰島素抵抗和高甘油三酯血癥 許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人的高甘油三酯血癥，部分是由于肝臟甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的過量輸出，另一原因則可能是脂蛋白C的合成增加。脂蛋白C可以干擾作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同時又干擾肝細胞膜上LDL受體對VLDL殘質的攝取。,胰島素抵抗和高甘油三酯血癥,多數(shù)高三

7、酰甘油血癥的病人可伴有凝血系統(tǒng)的異常。根據(jù)Miller的觀點，這些異常包括： (1)激活內皮細胞，促進凝血酶的生成及纖維蛋白的合成； (2)促進LDL的氧化以活化巨噬細胞； (3)加強血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活強有力的促凝血因子即因子； (5)增加因子X、因子和凝血酶原的水平； (6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的濃度，致血漿纖溶活性降低。Miller推測這些改變在粥樣斑塊的形成及當斑塊破裂時血栓大小的增加中起作用。有報道胰島素抵抗時有類似的凝血系統(tǒng)改變。,胰島素抵抗程度(胰島素敏感性)的評估,胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，但臨床醫(yī)師如何定性、定量地評定病人有無

8、胰島素抵抗并非易事，因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導的葡萄糖代謝能力減退，然機體對葡萄糖的代謝不僅受靶組織對胰島素反應敏感程度的影響，而且受胰島B細胞胰島素分泌功能的影響。因此，若要評估胰島素抵抗程度尚需結合機體胰島B細胞胰島素分泌功能狀況。,鉗夾技術(又稱C1amp),高胰島素正常血糖鉗夾試驗為公認的定胰島素抵抗的“金標準” 鉗夾技術由De Fronzo于1979年創(chuàng)立 方法：經(jīng)同時靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內胰島素達到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在448504 mmolL，頻繁取血測定血糖及胰島素值2h，計算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝

9、體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。,C1amp,判斷：血漿胰島素濃度接近100uUml時維持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2min)時稱胰島素抵抗。 優(yōu)點：它以同時輸入外源性葡萄糖及胰島素的方法避免了“內源性胰島素”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗中)對胰島素敏感性的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量減低及糖尿病人群均可信賴的技術。 缺點：此方法費時費力，是一種介人性的操作且價格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應用。,微小模型方法(minimal model method),由Bergman等建立的一種測定胰島素敏感性的方法，可同步測定機體的胰島素抵抗程度(胰島奉敏感

10、性指數(shù))和葡萄糖自身代謝效能(即機體葡萄糖本身具有的不依賴外周胰島素濃度的改變而增加對葡萄糖攝取利用的能力)。 該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡便，與鉗夾技術有著非常好的相關性，在科研中應用較為廣泛。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感性測定方法一樣，微小模型技術需有足夠的內源性胰島素分泌才能準確評價胰島素敏感性。,血胰島素濃度水平,在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測定M值密切相關(ro7一o8)，但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度。,1/(FPG X FIns),李光偉1993年提出,稱胰島素活力

11、指數(shù)(IAI)，國外稱為Bennett指數(shù) FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示 原理：清晨空腹時，血糖、胰島素和組織胰島素敏感性之間達到穩(wěn)態(tài)平衡。此時血漿胰島素及組織胰島素敏感性都與血糖呈負相關 該公式與Clamp相比有良好的相關性 可用于大樣本流行病學研究,Homa模型胰島素抵抗指數(shù)(HomaIR),Homa模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝臟和外周組織)的相互影響而建立的數(shù)學模型。最早由Matthews等提出（1985年） 該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評價胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細胞功能（HomaIS）,HOMA1-IR,1996年Haffne

12、r簡化公式HOMA-IR FPGX FINS225，HOMA-%B=20X Fins/（FPG-3.5）（因呈非正態(tài)分布應取其自然對數(shù)值） HOMA-IR正常為1， HOMA-%B正常為100% 與ClampIR密切相關，現(xiàn)已在臨床及臨床藥物試驗中常規(guī)應用以評價藥物的療效。,HOMA2-IR,HOMA-IR存在的缺陷： 簡單的數(shù)學線性公式不能更好地表達葡萄糖調節(jié)的非線性關系 IRI胰島素測定方法的缺陷 血糖高于腎糖閾時將從尿中排出 Matthews等把以上因素均考慮在內，用計算機軟件加以綜合，稱之HOMA2 www.OCDEM.ox.ac.uk Diabetes Care，1998，21：27

13、：2191-2192,Terminology of Metabolic Syndrome,20世紀60年代Mchnert :富裕綜合征。 1981年Hanefeld等：代謝綜合征。 1988年Reaven：X綜合征，并提出其基礎是“胰島素抵抗”。 近年來又將胰島素抵抗綜合征稱為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。 IDF關于MS定義的全球共識： 統(tǒng)一使用“代謝綜合證”的名詞。 核心臨床表型：肥胖、血脂代謝異常、血糖升高或胰島素抵抗、高血壓。,認識MS的重要意義,MS人群患心血管疾?。ü谛牟』蛑酗L）增高3倍 心血管死亡風險增高2倍，總死亡風險升高1.5倍 糖尿病風險增高5倍

14、（在未發(fā)生糖尿病人群中）,WHO 對MS定義（1999年）,IGT或糖尿病和(或)胰島素抵抗，并伴有2種以上下列情況： 中心性肥胖(BMI30，亞洲25，腰臀比：男09，女085)； 高血壓(14090mmHg)； 高三酰甘油血癥(17mmol1)或(和)HDL-C降低(男30mgL)。,EGIR定義（胰島素抵抗研究歐洲組1999年 ）,高胰島素血癥，同時有以下兩項或以上 中心性肥胖(腰圍：男94，女80厘米) 高血壓（140/90）包括進行治療者 TG升高（2.0 mmolL）和或HDL-C下降 高血糖（空腹6.16.9 mmolL),NECP（ATPIII）定義（2001年）,同時發(fā)生以下

15、3項或以上異常： 腹部肥胖（腰圍：男102，女88厘米） 血壓升高（130/85）包括進行治療者 血脂異常(1.7mmolL) HDL-C降低(男1.03，女1.29mmolL) 空腹血糖升高（6.1mmolL)包括進行治療者,IDF定義(2005年),腹型肥胖:南亞標準(男90女80):歐洲標準(男94女80) (腰圍:肋弓下緣和髂嵴上緣的中間水平) 腹部肥胖（腰圍：男102，女88厘米） 血壓升高（130/85）及治療未達上述標準者 血脂異常(1.7mmolL) HDL-C降低(男1.03，女1.29mmolL) 空腹血糖升高（6.1mmolL)及治療未達上述標準者,胰島素抵抗病人的藥物治

16、療,胰島素抵抗被認為是代謝綜合征中的一個基礎障礙，并貫穿于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始終，因此，及早治療胰島素抵抗，改善機體的胰島素敏感性是治療代謝綜合征、防治2型糖尿病的根本。,胰島素增敏劑,噻唑烷二酮類藥物， 雙胍類制劑， 血管緊張素轉換酶抑制劑， FFA釋放抑制劑， 胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，。 糖苷酶抑制劑， B腎上腺素能受體激動藥,噻唑烷二酮類藥物(TZD),是近年來開發(fā)的新藥。這類藥物在化學結構上屬于噻唑烷2，4二酮衍生物，能在體內誘導產(chǎn)生噻唑烷二酮。目前已經(jīng)開發(fā)同類藥物主要包括以下幾種：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。歐美及日本最早應用于臨床的是曲格列酮，但

17、臨床應用中發(fā)現(xiàn)此藥最嚴重的副作用是對肝臟的毒性作用，故目前國外已禁止使用曲格列酮。而羅格列酮和吡格列酮因作用更強、肝毒性更低已在國外使用，國內此二藥亦相繼進入期藥物臨床試驗階段。,TZD作用機制,TZD為過氧化物酶體增生激活受體 (PPAR- )的高度選擇性及強力激動劑。 PPAR是類固醇激素受體超家族成員，共有3種亞型，即， ， 。 PPAR- 與脂肪細胞分化關系最密切。是脂肪細胞的特異性分化轉錄因子，能促使在脂肪細胞分化中起關鍵作用的基因轉錄。,TZD作用機制,人類PPAR- 在胰島素作用的關鍵靶組織：脂肪、肌肉及肝臟中表達。 PPAR- 與相應配體結合后與另一核受體，即視黃醇酸X受體構成

18、二聚體并向核內移行，然后與目的基因的轉錄區(qū)域直接結合而促進轉錄。 噻唑烷二酮是PPAR- 的特異性、高親和力配體，能誘導間葉細胞性脂肪細胞分化，參與脂肪酸的代謝。,TZD作用機制,最近又有研究顯示TZD能通過B細胞對的葡萄糖攝取增加而刺激胰島素的釋放。同時在Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR- 的激活可減少胰島的三酰甘油成分而使胰島素分泌增加。這些進一步說明TZD能改善B細胞的功能。在有胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征婦女中，用曲格列酮治療可使胰島素敏感性增加、睪酮、脫氫異雄酮雌二醇和雌酮水平降低。,雙胍類制劑,雙胍類口服降糖藥的主要品種包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明(丁雙胍)。二甲雙胍因較少引起乳

19、酸性酸中毒而現(xiàn)為臨床廣泛使用。,增加胰島素敏感性的機制,通過抑制糖異生而抑制肝糖的合成； 通過非氧化途徑增加外周組織對胰島素介導的葡萄糖處理，非氧化的葡萄糖代謝包括糖原儲存、轉變成乳酸等； 二甲雙胍能促進胰島素與受體的結合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促進GLUT-4和GLUT1的轉位； 通過熱量攝人的減少而使體重下降； 二甲雙胍尚能降低完整和裂解的胰島素原、PAIl的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗動脈粥樣硬化，減少心血管危險因素。,FFA釋放抑制劑,FFA可通過葡萄糖脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，進一步加重胰島素抵抗。目前認為，F(xiàn)FA是引起胰島素抵抗的最

20、主要的非激素物質之一。因此，降低血漿FFA的水平亦是成功治療胰島素抵抗的關鍵措施。常用的FFA釋放抑制劑包括：煙酸誘導劑包括煙酸及其衍生物、腺苷A1受體激動劑、貝特類降脂藥等。,降 壓 藥,目前常用的降壓藥中，利尿藥和 受體阻制劑可降低胰島素敏感性而使糖耐量惡化，故不適用于糖尿病病人。血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEl)和血管緊張素II受體阻滯藥有明確的改善胰島素敏感性的作用。較適用于糖尿病病人。鈣離子拮抗藥對胰島素的敏感性尚有爭議。ACEI主要通過擴張血管而增加骨骼肌的血流量進而提高骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用。血管緊張素II受體阻滯藥的作用機制與ACEI相似，并能降低血漿甘油三酯、提高HDL的水平。,胰島素降解抑制劑,胰島素降解過快是胰島素抵抗的原因之一。由于胰島素降解過快，進入靶細胞內的胰島素量相對不足，從而刺激胰島B細胞代償性地分泌過量的胰島素，進而導致高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素降解抑制劑通過抑制胰島素降解的關鍵酶（胰島素酶）活性或直接抑制細胞外途徑的胰島素降解，降低高胰島素血癥和改善胰島素敏感性。 目前研究較多的這類藥物是氯喹和羥氯喹，但尚未用于臨床。,胰升糖素樣肽1(