1、1,Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥,Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency，NICCD,2,概念,NICCD是由于基因SLC25A13表達(dá)異常導(dǎo)致的citrin功能缺陷，進(jìn)而造成一系列生化代謝紊亂，臨床出現(xiàn)癥狀體征的一種常染色體隱性遺傳的先天性代謝缺陷病。,3,SLC25A13基因定位在染色體7q21.3，全長201.9kb，由18個(gè)外顯子和對應(yīng)的內(nèi)含子組成，mRNA全長約3.4kb，編碼含有675個(gè)氨基酸的Citrin蛋白。Citrin是一種位于肝細(xì)胞線粒體的鈣結(jié)合性跨膜溶質(zhì)載體蛋白，含有4個(gè)EF

2、手模體和6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域.,4,流行病學(xué),本病文獻(xiàn)報(bào)道最早見于2001年，患者以日本人為主，但最近的研究提示此病在中國，尤其是華南并不罕見，如華南四省區(qū)(廣東、廣西、湖南和香港)的小樣本調(diào)查，結(jié)果表明該地區(qū)人群的NICCD致病基因攜帶率竟達(dá)148 。,5,Citrin功能,一、將線粒體中天門冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，參與尿素 合成中天門冬氨酸和瓜氨酸生成精氨琥珀酸的反應(yīng)。 二、將天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，作為蘋果酸天門冬 氨酸穿梭的重要一環(huán)，將胞漿中糖酵解生成的NADH 還原當(dāng)量運(yùn)至線粒體內(nèi)參與能量、氨基酸、糖和脂代 謝。 Citrin參與了體內(nèi)多個(gè)代謝過程，包括有氧糖解、 糖異生、尿素循環(huán)、脂肪、蛋白質(zhì)及核

3、酸的合成等， 因此，citrin缺陷可以出現(xiàn)低血糖、氨基酸血癥、高 氨血癥、半乳糖血癥、低蛋白,6,臨床特點(diǎn),患兒出生體重偏輕， 新生兒或嬰兒期起病， 有肝大、黃疸、解淡黃色大便等肝內(nèi)膽 汁淤積的表現(xiàn)， 部分患兒可有凝血功能障礙 可有白內(nèi)障等半乳糖血癥表現(xiàn),7,發(fā)病機(jī)制,目前NICCD發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。但部分臨床表現(xiàn)已經(jīng)可以得到解釋。 一、本病蘋果酸穿梭受累，NADH大量堆積，造成以下后果： 使得乳酸等還原物質(zhì)的糖異生過程受阻，并由此導(dǎo)致低血糖和高乳酸血癥等生化異常；激活枸櫞酸一蘋果酸穿梭系統(tǒng)，枸櫞酸轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體后在胞漿中被其裂解酶分解產(chǎn)生大量乙酰輔酶A，進(jìn)而合成脂肪酸和脂肪，故NICCD

4、患兒出現(xiàn)肝大(脂肪肝)、高游離脂肪酸和高脂血癥等表現(xiàn)；抑制半乳糖代謝酶UDP一葡萄糖4一表位酶的活性，導(dǎo)致血半乳糖、半乳糖醇增高，甚至白內(nèi)障等半乳糖血癥表現(xiàn)。由此可見，胞漿中NADH 的堆積是本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。值得注意的是，大量碳水化合物可進(jìn)一步加重胞漿NADH的堆積，因此，Saheki 最近提出，碳水化合物的攝入是造成本病代謝紊亂的原因。 二、Citrin缺陷時(shí)，胞漿中的天冬氨酸不足，這種氨基酸不但是合成蛋白質(zhì)的原料，而且通過與瓜氨酸合成精氨酸代琥珀酸而參與尿素合成，因此NICCD患者會有低蛋白血癥、高氨血癥和瓜氨酸血癥表現(xiàn)。,8,高脂血癥,瓜氨酸血癥,9,實(shí)驗(yàn)室檢查,血生化檢測可發(fā)現(xiàn)

5、膽紅素(直接膽紅素為主)、膽汁酸、 酶學(xué)指標(biāo)(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白 總蛋白降低，同時(shí)有不同程度高血氨、高乳酸血癥，甲胎 蛋白明顯增高 血氨基酸分析發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高； 尿液GC/MS分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血癥標(biāo)志物的增高，亦有報(bào)道有尿4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乙酸升高； 基因SLC25A13突變分析可以發(fā)現(xiàn)異常。,10,診斷,新生兒或嬰兒期起病，有肝大、黃疸、凝血功能障礙，和直接膽紅素、膽汁酸、酶學(xué)指標(biāo)(如GGT，ALP，AST，ALT等)升高等肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)； 高血氨、高乳酸血癥、低蛋白血癥，

6、甲胎蛋白可明顯高； 血串聯(lián)質(zhì)譜(MSMS)分析可發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸等氨基酸增高，血游離脂肪酸也增 高； 尿液GCMS分析可有半乳糖醇和半乳糖酸增高等半乳糖血癥表現(xiàn)； 基因SLC25A13突變分析可作為確診依據(jù)。,11,鑒別診斷,酪氨酸血癥I型，也有肝大、黃疸、肝功能異常，但尿液分析以4羥基苯乳酸和4羥基苯丙酮酸增高為突出特點(diǎn)，治療依賴限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊藥物，如NTBC，且病程遷延，不能堅(jiān)持治療者遠(yuǎn)期預(yù)后也不樂觀，容易發(fā)展為肝硬化和肝癌。 半乳糖血癥，也是新生兒發(fā)病，肝大、黃疸、肝功能異常明顯，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明顯增高，酶學(xué)分析1一磷

7、酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶或尿苷二磷酸半乳糖4表異構(gòu)酶活性降低，部分患兒血半乳糖明顯增高，而半乳糖一1一磷酸明顯減少，提示半乳糖激酶(galactokinase，GALK)缺陷。,12,治療,本病治療以飲食控制為主。去乳糖奶粉或豆奶粉，強(qiáng)化中鏈脂肪酸。半乳糖也會加重肝臟負(fù)擔(dān)，應(yīng)減少攝入。 維生素A，D，每周兩次，每次1粒。維生素K10毫克，Qd共5天 限制碳水化合物或者減少靜脈應(yīng)用甘油和果糖制劑，以免加重NICCD病情，高蛋白質(zhì)和高脂肪的食物具有改善癥狀的效果。 高血氨：精氨酸、丙酮酸鈉和枸櫞酸鈉 肝臟移植治療。,13,預(yù)后,一、NICCD患兒的預(yù)后有多種可能，大部分患兒可以在1歲左右自愈，其癥狀緩解機(jī)制目前亦不完全清楚，可能與代償和適應(yīng)機(jī)制發(fā)揮作用有關(guān)。 二、有