1、從藥物不良反應(yīng)的案例看不良反應(yīng)報(bào)告制度與評(píng)價(jià),古代醫(yī)學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)藥物治療的同時(shí)會(huì)發(fā)生毒性或不良反應(yīng)。既能“藥到病除”，也能“藥到病成”，最糟的是“藥到命止” 如古代醫(yī)家以“藥者瀹也、厚也、毒也”來(lái)論述藥物對(duì)人體疾病的治療方法。（“瀹”為疏導(dǎo)調(diào)節(jié)，“厚”即補(bǔ)益滋養(yǎng)，“毒”是以藥對(duì)抗病邪。） 現(xiàn)代，藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格的藥品無(wú)正常的用法用量下發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。,前言,從藥品不良反應(yīng)的定義可知藥品不良反應(yīng)是藥品的基本屬性之一，是因其這身屬性而形成的必然。 這里還需要區(qū)分另外一個(gè)相關(guān)的概念藥品不良事件。 藥品不良事件(adve

2、rse drug event，ADE)指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，但該事件并非一定與用藥存在因果關(guān)系。它與藥品不良反應(yīng)的最主要區(qū)別在于因果關(guān)系是否確定。,項(xiàng)目 ADE ADR 與藥品因果關(guān)系 未必有 肯定有 發(fā)生原因 不限定于藥品 僅限定于藥品 與人為過(guò)錯(cuò)有關(guān) 樣本量 近期、突發(fā)、群體事件 遷延、散發(fā)、個(gè)體事件 性質(zhì) 假劣藥，藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷， 潛在的、正常的 不合理用藥，超常用藥 （超適應(yīng)證、超劑量、超療程） 影響 極大 較小 法律責(zé)任 有 無(wú) 可預(yù)知性 可預(yù)警 可防范,統(tǒng)計(jì)顯示，每年約有5000萬(wàn)人住院，其中至少250萬(wàn)人是因藥物不良反應(yīng)( adverse drug reacti

3、ons ADR)住院，50萬(wàn)人是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，每年死亡約19萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)近40億元。,自我藥療中的常識(shí)性錯(cuò)誤頻頻出現(xiàn)：躺著服藥，服用阿司匹林或頭孢菌素類藥物的同時(shí)抽煙喝酒，高血壓、冠心病等心血管疾病患者服用含麻黃堿的藥物等等，是最常見(jiàn)的不安全用藥行為。 在市場(chǎng)（含網(wǎng)上）購(gòu)到假藥、劣藥、毒麻藥。 醫(yī)生超說(shuō)明書(shū)用藥，過(guò)度治療，誤診用藥等 每年超過(guò)130萬(wàn)藥品不良反應(yīng)報(bào)告己經(jīng)成為一個(gè)新的平臺(tái)！ 嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生有增無(wú)減！ 作為保護(hù)人民生命健康的廣大醫(yī)藥工作者責(zé)無(wú)旁貸！,藥品不良反應(yīng)增多的原因,某老先生頭昏腦脹還拉肚子，自行服用藿香正氣水2支頭孢拉定膠囊2粒，約十分鐘后，臉紅頭昏、

4、心跳加速、步態(tài)不穩(wěn)、繼而暈倒。經(jīng)醫(yī)院急救脫險(xiǎn)！ 為什么？ 藿香正氣水含有60%酒精，同時(shí)服用頭孢類藥物（頭孢拉定、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢曲松、拉氧頭孢等）后產(chǎn)生“雙硫侖反應(yīng)”，臉紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、血壓低、呼吸困難等，嚴(yán)重的心跳抑制有猝死風(fēng)險(xiǎn)。,案例1：頭孢類藥物與酒精,該病友的教訓(xùn)：不要在使用頭孢類藥物的同時(shí)服用含酒精的飲料和藥物。如實(shí)有必要可服用藿香正氣軟膠囊或滴丸，替代水劑。 能與酒精發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的藥物，除了頭孢類抗生素外，還有甲硝唑類、呋喃唑酮、呋喃妥因等抗生素以及磺脲類降糖藥等。 如果己使用了上述需要禁酒的藥物的患者，用藥與飲酒的時(shí)間最少必須間隔兩天以上。保險(xiǎn)的話，應(yīng)該間

5、隔一周。,一患者因腹瀉在某基層診所診治，醫(yī)生用克拉霉素靜脈推注給予治療，推完后患者主訴胸悶出不來(lái)氣，片刻心臟驟停猝死！引發(fā)官司！ 為什么？ 近十年來(lái)，己發(fā)生多起克拉霉素引起患者QT間期延長(zhǎng)繼而導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心律失常(TdP)，進(jìn)而心臟驟停的醫(yī)療事故。 QT間期延長(zhǎng)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)TdP的生物標(biāo)志物。 常見(jiàn)引起TdP的藥物有抗菌藥物（紅霉素、克拉霉素、莫西沙星等）、抗精神病藥（氯丙嗪、氟哌啶醇等）、胃腸動(dòng)力藥（如西沙比利）及其他（美沙酮、甘草制劑等）。,案例2：克拉霉素靜注與口服的心臟風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)跨國(guó)研究表明，在中國(guó)香港人群中，當(dāng)前口服（自開(kāi)始服用114天期間）克拉霉素，與心梗、心律失常、心源性死

6、亡的近期風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但與遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。論文1月14日在線發(fā)表于英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(BMJ)。 自身對(duì)照病例分析顯示，當(dāng)前采用（自開(kāi)始服用114天期間）含克拉霉素的H.pylori根治治療與心血管事件相關(guān)，事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨治療結(jié)束回到基線水平。病例交叉分析發(fā)現(xiàn)一致的相關(guān)性。當(dāng)前口服克拉霉素與阿莫西林相比，校正絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為1.90額外心梗事件1000例患者。,結(jié)論：當(dāng)患者和臨床醫(yī)生做決策時(shí)，這些與克拉霉素相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素禁止靜脈推注；靜滴注意滴速！ 口服克拉霉素，對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn) 雖無(wú)“遠(yuǎn)慮”，卻有“近憂”！,高尿酸血癥已成為我國(guó)的高發(fā)病，發(fā)病率高達(dá)10%。有的省份（如

7、黑龍江）甚至達(dá)24。 痛風(fēng)源于高尿酸，而尿酸是嘌吟的代謝的產(chǎn)物，由此很容易推導(dǎo)出這樣的結(jié)論：痛食患者要禁忌高嘌呤飲食。這句話部分正確，但不夠全面。高嘌呤飲食的確是誘發(fā)痛風(fēng)的常見(jiàn)因素，痛風(fēng)患者對(duì)此有切身體會(huì)。但是對(duì)于痛風(fēng)的發(fā)生，內(nèi)源性代謝紊亂才要主要原因，外源性高嘌呤食物只是次要原因。,案例3：痛風(fēng)與藥物的治療,1，可以引起高尿酸血癥的藥物： 研究表明，高尿酸血癥與肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病密切相關(guān)。 醫(yī)患雙方要警惕藥物性高尿酸血癥，尤其是以下這些藥物易誘發(fā)高尿酸血癥： 利尿劑 幾乎所有的利尿劑都可以引起高尿酸血癥。其中以呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪等藥物最為明顯。 抗結(jié)

8、核治療的吡嗪酰胺和乙胺丁醇是藥物或其代謝產(chǎn)物與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸排泄通道，減少尿酸排泄。,用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病的巰嘌昤片(6-巰基嘌呤) 阿司匹林對(duì)尿酸代謝的影響是雙向的，長(zhǎng)期小劑量地使用阿司匹林可引起高尿酸血癥。大劑量地使用阿司匹林時(shí)則會(huì)增加尿酸的排泄。 肌苷為次黃嘌呤核苷，又是嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是尿酸，最后由腎臟排出，若尿酸產(chǎn)生量超過(guò)排出量，長(zhǎng)期積累即可導(dǎo)致高尿酸血癥。,臨床觀察發(fā)現(xiàn)，若長(zhǎng)期超量服用維生素C(412克日)，尿中草酸鹽含量可增加10倍，敏感患者可致高尿酸血癥。 降糖藥 格列本脲、格列美脲、格列齊特等磺脲類降糖藥

9、可影響腎臟的功能，減少尿酸的排泄。雙胍類降糖藥可使人體內(nèi)的乳酸積聚，使乳酸與尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄路徑。胰島素可使腎臟對(duì)尿酸的重吸收增加。故人們長(zhǎng)期使用上述降糖藥物均易引起高尿酸血癥。,乙醇 可誘發(fā)糖原異生障礙，導(dǎo)致體內(nèi)乳酸和酮體積聚。乳酸和酮體中的-羥丁酸能競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排泄。含有乙醇的藥物同樣可導(dǎo)致人體內(nèi)的乳酸和酮體發(fā)生積聚，使尿酸的排泄量減少，從而引起高尿酸血癥。 左旋多巴 左旋多巴屬于抗帕金森病藥物，該藥進(jìn)入人體后可代謝成高香草酸和苦杏仁酸。這兩種物質(zhì)會(huì)與尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄路徑，使尿酸的排泄量減少，從而引起高尿酸血癥。,煙酸 煙酸屬于B族維生素，可用于血脂異常的輔助治療。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人們大劑量

10、的現(xiàn)象。 防治：定期測(cè)定血尿酸濃度，每3個(gè)月1次。其次，在降低尿酸的同時(shí)，應(yīng)適當(dāng)控制血糖，控制血壓，調(diào)節(jié)血脂。再次，藥物引起的血尿酸升高不需要特殊處理，應(yīng)多飲水，保持每日尿量在2000ml以上，以促進(jìn)尿酸排泄，必要時(shí)可以加用口服碳酸氫鈉堿化尿液，常用劑量每日3克6克。,2，高尿酸血癥的藥物治療 血尿酸增高不等于痛風(fēng)。高尿酸血癥是痛風(fēng)的發(fā)病基礎(chǔ)，但并非是痛風(fēng)的同義詞。 大多數(shù)高尿酸血癥患者不 發(fā)作痛風(fēng)，僅5% 12%的高尿酸血癥會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。對(duì)于多數(shù)無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者，不需要長(zhǎng)期進(jìn)行降尿酸藥物治療，對(duì)部分高尿酸血癥病人用藥不要過(guò)于積極。 特別強(qiáng)調(diào)的是，一般認(rèn)為每年有兩次以上發(fā)作，或有痛風(fēng)石、

11、腎結(jié)石、腎損害表現(xiàn)，或經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)36個(gè)月，血尿酸仍顯著升高者方需要藥物來(lái)控制。,秋水仙堿的治療量與中毒量非常接近，副作用大，所以這種用法現(xiàn)在已經(jīng)不提倡了，如需服用也采取小劑量療法，即首次1mg，1小時(shí)后服0.5mg，以后每12小時(shí)服0.5mg，效果與大劑量相似，但副作用大大減低。目前，秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的地位已逐漸被非甾體類藥物所代替。 根據(jù)目前國(guó)際指南推薦，開(kāi)始使用降尿酸治療藥物，建議同時(shí)服用小劑量秋水仙堿預(yù)防性抗炎，這樣可以大大減少降尿酸治療過(guò)程中痛風(fēng)的急性發(fā)作。秋水仙堿預(yù)防性抗炎的用量為每天0.5mg1mg，安全性較高；預(yù)防性抗炎應(yīng)維持至降尿酸達(dá)標(biāo)后36個(gè)月。,

12、降尿酸藥各有優(yōu)劣?？刂蒲蛩崴绞欠乐雇达L(fēng)的關(guān)鍵因素，但對(duì)于血尿酸水平較高的患者，單純通過(guò)飲食等藥物治療，往往難以使血尿酸降低到理想水平，大都需要用藥。藥物有一定的副作用，但是對(duì)于降尿酸藥物來(lái)講，只要應(yīng)用適當(dāng)，密切監(jiān)測(cè)，藥物不良反應(yīng)還是很小的。 和尿酸藥物有別嘌醇、苯溴馬隆和非布司他，其中別嘌醇是最經(jīng)典的降尿酸藥物，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，效果確切，劑量可調(diào)控。但是，別嘌醇有過(guò)敏現(xiàn)象，約2%的人對(duì)別嘌醇過(guò)敏，其中1%屬于嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征（AHS），致剝脫性皮炎，甚至威脅生命。因此使用別嘌醇前需檢測(cè)HLA-B*5801基因，預(yù)期判斷患者用藥可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，或臨床使用時(shí)慢慢滴定。,苯溴馬隆的降尿酸作用較好，尤

13、其中國(guó)患者部分人尿酸排出減少，對(duì)這部分患者，使用苯溴馬隆效果相當(dāng)好。但腎功能不全或有腎結(jié)石者不能用。 非布司他是近年來(lái)新面世的藥物，其降尿酸作用強(qiáng)，可以快速達(dá)標(biāo)，并且相比別嘌醇，肝腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)更低，過(guò)敏現(xiàn)象罕見(jiàn)，缺點(diǎn)是價(jià)格較高。,降尿酸治療的標(biāo)準(zhǔn)： 痛風(fēng)治療的目標(biāo)是，對(duì)于伴痛風(fēng)石或泌尿系尿酸鹽結(jié)石的痛風(fēng)患者，降尿酸治療的目標(biāo)為300mol/L；對(duì)于無(wú)痛風(fēng)石或泌尿系尿酸鹽結(jié)石的痛風(fēng)或高尿酸血癥患者，降尿酸治療的目標(biāo)為360mol/L。 血尿酸濃度越低，痛風(fēng)石溶解越快，這樣可以將關(guān)節(jié)腔內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶慢慢溶解，當(dāng)這些晶體經(jīng)過(guò)降尿酸治療溶解干凈以后，并使血尿酸水平持續(xù)保持在360mol/L以下不產(chǎn)生

14、新的結(jié)晶，這時(shí)痛風(fēng)就被治愈了。經(jīng)驗(yàn)告訴我們，經(jīng)過(guò)積極降尿酸治療減續(xù)達(dá)標(biāo)1年左右，大部分病人可減量到最小劑量維持用藥。照國(guó)際指南，降尿酸治療不應(yīng)停藥，應(yīng)長(zhǎng)期維持。,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（adverse drug reactions monitoring，ADRM)是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)從不良反應(yīng)可能相關(guān)的“信號(hào)”的發(fā)現(xiàn)開(kāi)始啟動(dòng)，經(jīng)歷了發(fā)現(xiàn)報(bào)告評(píng)價(jià)控制 4個(gè)環(huán)節(jié)，這4個(gè)環(huán)節(jié)逐一遞進(jìn)，形其有機(jī)整體，缺一不可。,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),常用的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法： 1自愿報(bào)告系統(tǒng)(SRS) ：這是一種自愿而有組織的報(bào)告制度，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)的相關(guān)人員發(fā)告

15、可疑的藥品不良反應(yīng)時(shí)，就應(yīng)當(dāng)填寫(xiě)藥品不良反應(yīng)報(bào)告表，逐級(jí)上報(bào)。 2處方事件監(jiān)測(cè)：要求醫(yī)師在一定時(shí)間內(nèi)，對(duì)使用某藥的病例所發(fā)生的情況不間斷地隨訪較長(zhǎng)時(shí)間（半年或一個(gè)季度），一切病情與意外，不論看來(lái)與用藥有無(wú)關(guān)系，都作記錄，然后分析總結(jié)。,3重點(diǎn)醫(yī)院或?qū)？票O(jiān)測(cè) 是指定有條件的醫(yī)院，在一定時(shí)間（數(shù)月利數(shù)年）、一定范圍內(nèi)對(duì)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細(xì)記錄，報(bào)藥藥品的不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究，以探討ADR（患者源性或藥物源性的集中監(jiān)測(cè)）的發(fā)生規(guī)律。 4重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè) 主要是對(duì)一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)，以預(yù)及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。,5速報(bào)制度 上市后

16、的藥品發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)要在15日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)直接報(bào)告，如果屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生藥品不良反應(yīng)要在7日之內(nèi)報(bào)告。,1藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的目的 該藥品是否會(huì)發(fā)生這種不良反應(yīng)； 該藥品是否已經(jīng)在特定患者身上發(fā)生了不良反應(yīng)。 2評(píng)價(jià)方法 評(píng)價(jià)方法分為個(gè)例評(píng)價(jià)與集中評(píng)價(jià)兩個(gè)步驟進(jìn)行。分藥品不良反應(yīng)因果判斷關(guān)聯(lián)程度分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)。,藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià),3評(píng)價(jià)內(nèi)容 有始用藥的時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系； 應(yīng)懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型； 失藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失； 再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)； 所懷疑的不良反應(yīng)是否可用合用藥的作用、患者的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來(lái)解釋。,“沒(méi)有安全的藥物，只有科學(xué)的使用” “任何藥都是有毒的，關(guān)鍵是度，關(guān)鍵是使用得當(dāng)” “路遙知馬力，日久見(jiàn)藥性” “效益最大化，風(fēng)險(xiǎn)最小化” “用恰當(dāng)?shù)墓ぞ咦銮‘?dāng)?shù)氖虑椤?任何一種藥物