1、抗血小板藥物的臨床選擇,血栓形成心腦血管事件共同發(fā)病基礎(chǔ),血小板黏附激活、聚集,血細(xì)胞,凝血瀑布激活,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白交聯(lián),纖維蛋白降解,纖溶酶,纖溶,抗凝,抗血小板,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂,抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物和纖溶劑。 抗血小板是抗栓治療的重要手段之一,血小板的生理功能,血小板為無(wú)核血細(xì)胞，主要功能是止血，壽命約為10天 血小板表面有很多受體與激活有關(guān)，包括膠原、ADP和凝血酶受體。這些受體與相應(yīng)的配體結(jié)合激活一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合物的轉(zhuǎn)化，使之能與纖維蛋白原結(jié)合，使血小板發(fā)生聚集。 抗血小板藥的作用靶點(diǎn)就是信號(hào)

2、傳導(dǎo)的各個(gè)通道和位點(diǎn)。,抗血小板藥物分類及作用機(jī)理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列環(huán)素,潘生丁,西洛他唑,攝取,血小板活化途徑與抗血小板藥物,常用抗血小板制劑血栓素 A2 抑制劑（環(huán)氧化酶抑制劑） -阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑-潘生丁糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滯劑-abciximab, tirofibanADP-受體拮抗劑-氯吡格雷 （波立維），噻氯吡定,阿司匹林作用機(jī)制,抑制前列腺素合成酶、減少PG

3、H2和TXA2合成 抑制環(huán)氧化酶 抗炎作用,急性缺血性卒中應(yīng)用阿司匹林的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)國(guó)際卒中試驗(yàn)(International Stroke Trial,IST)36個(gè)國(guó)家的467家醫(yī)院，急性缺血性卒中19435例，48小時(shí)內(nèi)給予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,觀察14天，死亡率和卒中復(fù)發(fā)率顯著下降中國(guó)急性卒中試驗(yàn)Chinese Acute Stroke Trial,CAST）中國(guó)413家醫(yī)院，21106例急性缺血性卒中， 48小時(shí)內(nèi)給予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,觀察28天，死亡率和卒中復(fù)發(fā)率顯著下降,Antithrombotic Trialists Collaboration. BM

4、J. 2002;324:71-86.,0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治療 不利于抗血小板治療 療效 P.0001,22 2,13.2,10.7,所有試驗(yàn),25 2,14.8,11.7,所有（除外急性卒中）,26 3,10.2,8.0,其他高危因素,11 3,9.1,8.2,急性卒中,22 4,21.4,17.8,既往卒中/TIA,30 4,14.2,10.4,急性心梗,25 4,17.0,13.5,既往心梗,機(jī)會(huì)降低, %,對(duì)照組, %,抗血小板 治療,%,分類,ATC薈萃分析阿司匹林對(duì)心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防療效。,*薈萃分析287項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照研究,超過(guò)200000研究人群

5、2/3抗血小板藥物為阿司匹林,阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約1/4,阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約1/3,ATC薈萃分析結(jié)果,阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約1/4,阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約1/6,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治療獲益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,ATC薈萃分析顯示 100(75-150)mg/d是長(zhǎng)期

6、服用最佳劑量,AHA/ACC/ASA二級(jí)預(yù)防指南,動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者如無(wú)禁忌癥，終身使用 阿司匹林75-162mg/d（I，A） 2006AHA/ACC動(dòng)脈粥樣硬化心血管事件二級(jí)預(yù)防指南,推薦絕大多數(shù)患者卒中發(fā)作2448小時(shí)內(nèi)口服 阿司匹林（初始劑量325mg）（ I，A ） 2007AHA/ASA腦梗死急性期指南,下肢PAD患者，75-325mg/d阿司匹林可安全有效 的降低心梗、卒中和心血管死亡危險(xiǎn)（A） 2007ACC/AHA PAD指南,一級(jí)預(yù)防研究,WHS是使用低劑量阿司匹林對(duì)女性心血管疾病進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的研究，主要終點(diǎn)為首次主要心腦血管事件。 小劑量阿司匹林顯著降低45 歲健康女性

7、的首次腦梗死24%。WHS首次明確證實(shí)阿司匹林可以降低健康人群的卒中危險(xiǎn)。 對(duì)于65歲以上老年女性的亞組分析證實(shí)， 首次心腦血管事件危險(xiǎn)降低26%，其中，心肌梗死危險(xiǎn)降低34%，缺血性卒中危險(xiǎn)降低30% 。糖尿病亞組首次腦梗死降低 58%。,阿司匹林一級(jí)預(yù)防指南推薦,阿司匹林一級(jí)預(yù)防指南推薦,阿司匹林一級(jí)預(yù)防人群簡(jiǎn)易評(píng)估法,血壓控制良好的高血壓患者推薦使用阿司匹林指南薈萃,血壓控制的高血壓患者考慮使用阿司匹林。（JNC 7）,小劑量阿司匹林對(duì)50歲以上、血清肌酐中度升高或10年總心血管風(fēng)險(xiǎn)大于20%的高血壓病人有益（中國(guó)高血壓防治指南 2005）,高血壓無(wú)心血管疾病患者，如大于50歲或肌酐中度

8、增高， 或心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，則獲益大于風(fēng)險(xiǎn)（心梗降低獲益 大于出血風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)考慮應(yīng)用小劑量阿司匹林。（ESH2007）,高血壓患者，血壓控制穩(wěn)定（ 150/90 mm Hg）， 合并一項(xiàng)高危因素應(yīng)該使用阿司匹林（中國(guó)專家共識(shí) 2005）,1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者，應(yīng)用阿司匹林75162mg/d一級(jí)預(yù)防 (A), 吸煙, 高血壓（130/80mmHg）, 微量或明顯蛋白尿, 年齡40歲 肥胖 血脂異常 冠心病家族史,2008ADA指南一級(jí)預(yù)防推薦,中國(guó)新指南,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的糖尿病患者，包括年齡超過(guò)40歲或合并以下任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者，應(yīng)用阿司匹林75-162mg/天作為一級(jí)預(yù)防措施：,

9、 年齡40歲 血脂異常 心血管疾病家族史, 吸煙, 高血壓（130/80mmHg）, 微量或明顯蛋白尿,30-40歲糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危險(xiǎn)因素的人群，應(yīng)考慮應(yīng)用阿司匹林治療。,氯吡格雷作用機(jī)制 1.選擇性地與血小板表面的ADP受體結(jié)合，不可逆的抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集 2.抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列環(huán)素,潘生丁,西洛他唑,攝取,氯吡格雷防治缺血性卒中的循證

10、醫(yī)學(xué),1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006,CAPRIE,Meta分析 ATC,MATCH,CHARISMA,Meta分析 Hankey,CARESS,CASTIA,(CAPRIE ) Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events氯吡格雷對(duì)比阿司匹林用于高危缺血事件患者的療效與安全性研究,入組條件(符合以下之一) 1.近期缺血性中風(fēng) (IS): 1 周至 6 月 2.近期心肌梗死 (MI): 35日內(nèi) 3.周圍動(dòng)脈疾病 (PAD): 現(xiàn)

11、患間歇性跛行或 既往 動(dòng)脈介入治療史 對(duì)19,185名患者進(jìn)行1 到 3年的隨訪,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相對(duì)危險(xiǎn)降低（）,人群 危險(xiǎn)降低/增高 95%CI(%) P值 MI患者 3.7% -12-22.1 0.66 卒中患者 7.3% -5.7-18.7 0.26 PAD患者 23.8% 8.9-36.2 0.0028 全部患者 8.7% 0.3-16.5 0.042,CAPRIE：冠心病/腦梗死患者氯吡格雷 與阿司匹林療效無(wú)差異,CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機(jī)對(duì)

12、照研究,N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs,CAPRIE: 唯一的阿司匹林與氯吡格雷直接對(duì)照試驗(yàn) 氯吡格雷長(zhǎng)期療效優(yōu)于 ASA 結(jié)果：氯吡格雷在PAD人群療效總體略優(yōu)于阿司匹林，而對(duì)于冠心病和腦梗死人群二者療效一致，氯吡格雷優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在PAD,安全性 ：令人滿意,0.49,2.66*,1.15*,17.59*,3.36,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets,

13、 US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.,氯吡格雷治療有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的近期有TIA或缺血性中風(fēng)的高?；颊?MATCH試驗(yàn): 該研究將近期有TIA 或 IS的高危病人隨機(jī)分組病人接受氯吡格雷75 mg加ASA 75 mg每天一次，或氯吡格雷75 mg每天一次加安慰劑，隨訪18個(gè)月。 結(jié)果: 增加ASA 對(duì)高危的腦血管病人并沒(méi)能顯著減少主要血管事件； 加用阿司匹林帶來(lái)更多危及生命的和嚴(yán)重的出血。,MATCH Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk

14、 Patients with Recent TIA or Ischemic Stroke,氯吡格雷和阿司匹林減少 癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的栓子,納入標(biāo)準(zhǔn)： 男女不限， 18歲 彩超證實(shí)的頸動(dòng)脈狹窄（非手術(shù)治療）50% (峰值流速 120 cm/sec) 近3個(gè)月狹窄同側(cè)TIA缺血性卒中 卒中由CT證實(shí)，TIA30分鐘和一過(guò)性黑朦在TCD測(cè)定同側(cè)MCA1小時(shí)至少發(fā)現(xiàn)1個(gè)典型MES,CARESS: 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組 (n100),D1,D2,D7 1,Clopidogrel N50,R,ASA 75 mg o.d. to all patients from D1 to D71,P

15、lacebo N50,D-1,MES detection,MES detection,ASA +CLO 300 mg,ASA + CLO 75 mg o.d.,ASA + Placebo,ASA + Plac o.d.,篩查,CARESS: 結(jié)論,增加氯吡格雷可以減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄病人的MES在24小時(shí)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 25.2% ，第7天減少 37.3% 栓塞風(fēng)險(xiǎn)在24小時(shí)減少 62.7%，第7天減少61.1% 增加氯吡格雷減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件 增加氯吡格雷沒(méi)有更多的出血事件,CHARISMA 研究氯吡格雷用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成高危無(wú)事件患者和曾有缺血事件患者的處理和預(yù)防,主要目的: 在

16、年齡45歲、接受包括小劑量ASA在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療的高?；颊咧?，評(píng)價(jià)氯吡格雷 75 mg 每日一次在預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重缺血并發(fā)癥（卒中、MI、心血管性死亡）方面是否優(yōu)于安慰劑。 次要目的: 評(píng)價(jià)氯吡格雷在死亡或嚴(yán)重出血發(fā)生率方面的安全性,CHARISMA 試驗(yàn)的設(shè)計(jì),* MI (致死性或非致死性), 腦卒中 (致死性或非致死性), 或心血管性死亡; 事件驅(qū)動(dòng)試驗(yàn),氯吡格雷 75 mg/天 (n=7802),安慰劑 1片/天 (n=7801),第1個(gè)月 隨訪,末次隨訪 (固定的研究 結(jié)束日期),年齡 45 歲有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高危的患者,R,雙盲治療直到1040個(gè)主要療效事件 *,小劑量 ASA

17、75162 mg/天,小劑量 ASA 75162 mg/天,(n=15603),每6個(gè)月隨訪,第3個(gè)月 隨訪,Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,終點(diǎn)事件,18個(gè)月,穩(wěn)定期患者/一級(jí)預(yù)防人群：阿司匹林優(yōu)于阿司匹林氯吡格雷,在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷療效無(wú)進(jìn)一步增加 加用氯吡格雷組出血并發(fā)癥顯著高于單純阿司匹林組,N Engl J Med 2006,354:1,15603例心血管疾病患者或多個(gè)危險(xiǎn)因素患者，阿司匹林75162mg/d vs 氯吡格雷75mg/d CHARISMA研究,CHARISMA的結(jié)論,確診動(dòng)脈粥

18、樣硬化血栓形成性疾?。ü谛牟?、腦血管病或外周動(dòng)脈?。┑幕颊?，長(zhǎng)期氯吡格雷+ASA治療的結(jié)果是顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件（心梗/腦卒中/CV死亡）發(fā)生率達(dá)12.5%，與單用ASA相比，嚴(yán)重出血無(wú)顯著增多。 有多重危險(xiǎn)因素但未確診動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病的患者，雙重抗血小板治療無(wú)益；觀察到增加出血。,腦血管病中氯吡格雷的臨床研究,雙嘧達(dá)莫（潘生?。┖臀髀逅?GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,腺苷,ADP,AMP,前列環(huán)素,潘生丁,西洛他唑,攝取,增高血小板環(huán)核苷酸含量的藥物,PRoFESS研究

19、,在抗高血壓治療的基礎(chǔ)上，比較Aggrenox（200mg雙密達(dá)摩和25mg阿司匹林的復(fù)合制劑）與氯吡格雷，以及安慰劑在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面的安全性和有效性。 阿司匹林緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)合制劑VS氯吡格雷有效降低腦梗死患者心腦血管事件 大出血發(fā)生率Aggrenox組4.1%,氯吡格雷組3.6%， p=0.057， 且獲益風(fēng)險(xiǎn)比兩組間無(wú)明顯差異。,潘生丁不作為抗血小板藥物單獨(dú)使用,口服常規(guī)劑量潘生丁能增加穩(wěn)定性心絞痛患者運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌梗死發(fā)生率，因此不能作為抗血小板藥物使用 -2002AHA/ACC Guideline,AHA/ACC 2006 指南推薦,下肢PAD或間歇跛行患者（無(wú)心功能不全），西洛他

20、唑可以改善癥狀、提高行走距離（A） 西洛他唑主要作為改善癥狀的藥物推薦使用于無(wú)心功能不全的PAD患者。 阿司匹林同樣在PAD患者獲得指南A級(jí)推薦,GP IIb/IIIa受體拮抗劑作用機(jī)制阻斷血小板與纖維蛋白原的特異性結(jié)合，抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,腺苷,ADP,AMP,前列環(huán)素,攝取,PCI 者應(yīng)用GP IIb/IIIa受體拮抗劑可降低死亡風(fēng)險(xiǎn),有利于治療組,有利于對(duì)照組,Karvouni E, et al. J Am Co

21、ll Cardiol. 2003;41:26-32.,15,651,合計(jì),2064,2002,ESPRIT,107,2002,Tamburino,89,2002,Petronio,1046,2002,CADILLAC-PCI,1036,2002,CADILLAC-支架,300,2001,ADMIRAL,401,2000,ISAR2,2792,1999,EPILOG,225,1999,ERASER,1603,1999,EPISTENT,483,1998,RAPPORT,2141,1998,RESTORE,1265,1997,CAPTURE,2099,1997,EPIC,患者數(shù),時(shí)間,試驗(yàn),GP

22、IIb/IIIa 受體拮抗劑的應(yīng)用,Circulation 2005;112(suppl1):III-55-III-72,PCI,ACS,EUSI (歐洲卒中促進(jìn)會(huì)) 推薦意見(jiàn),適當(dāng)?shù)目寡“逯委煈?yīng)該被用于預(yù)防卒中再發(fā)和繼發(fā)血管性事件 (level I). 三種 首選治療:Aspirin 50-325 mg ；氯吡格雷 ； aspirin (50 mg)聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫 (200 mg Bid) 在高危病人(level III)和aspirin及雙嘧達(dá)莫不耐受的病人中(level IV) 氯吡格雷為首選治療 有TIA或缺血性卒中合并不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心梗的病人，應(yīng)該采用氯吡格雷 75 mg

23、聯(lián)合 aspirin 75 mg 治療(level III) 不能使用 aspirin 或氯吡格雷的患者，緩釋雙嘧達(dá)莫 (200 mg Bid)可作為替代治療 (level II).,2006 美國(guó)卒中協(xié)會(huì) 推薦意見(jiàn),對(duì)于非心源性卒中或TIA患者，推薦抗血小板治療而非抗凝治療來(lái)減少繼發(fā)卒中和其他心血管事件的發(fā)生 (Class I, Evidence A) 首選治療 ：aspirin (50-325 mg qd); aspirin + 緩釋雙嘧達(dá)莫 (25/200 mg bid);氯吡格雷 (75 mg qd) ASA聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷是安全的. ASA聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫被推薦可替代單用ASA. (Class IIa, Level A) 氯吡格雷被推薦可替代單用ASA. (Class IIb, Level B) 在氯吡格雷基礎(chǔ)上加用ASA會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，卒中或TIA病人不建議常規(guī)使用 (Class III, Level A) ASA過(guò)敏的患者，推薦使用 氯吡格雷(Class IIa, Level B) 對(duì)于使用ASA時(shí)發(fā)生缺血性腦血管事件的患者，沒(méi)有合理的證據(jù)證明增加ASA劑量能帶來(lái)額外的益處。,，50-100mg/d,中