1、2020/10/9,1,第八章 妊娠期和哺乳期婦女用藥,2,妊娠期用藥問(wèn)題受到重視的原因,化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。 妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。 煙、酒、藥癮、放射等因素對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。 妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。,2020/10/9,3,妊娠期用藥數(shù)量,2020/10/9,4,典型事例（）,Thalidomide反應(yīng)停： 鎮(zhèn)靜、催化劑。50年代末在西德、英國(guó)等地開始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。 澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失。 德國(guó)：1959年報(bào)告 1例 1960年報(bào)告 30例 1961年報(bào)告 1

2、54例,2020/10/9,反應(yīng)停的兩種手性結(jié)構(gòu)分子,6,典型事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá) 1-300mg/日。 1953年已有研究證明其無(wú)效性。 60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用。,2020/10/9,7,藥物對(duì)妊娠的影響,2020/10/9,“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。,是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。,仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形（腭和

3、生殖器）。,主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。,藥物,8,第一節(jié) 妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),2020/10/9,9,妊娠期藥物的吸收,藥物口服時(shí)，生物利用度與其吸收相關(guān)。 妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。 早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。,2020/10/9,10,妊娠期孕婦血容量約增加3550，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。,妊娠期藥物的分布,2020/10/9,11,藥物與蛋白結(jié)合,妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。 很多蛋

4、白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。 體外試驗(yàn)非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。,2020/10/9,12,妊娠期藥物的代謝,妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。 妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢； 妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。,2020/10/9,13,妊娠期藥物的排泄,孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過(guò)程加快。 晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反

5、使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。,2020/10/9,14,在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，母體-胎盤-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。,第二節(jié) 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn),2020/10/9,15,2020/10/9,16,藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位,胎盤有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物膜特性，相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。 妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10左右。,2020/10/9,17,胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥

6、物的方式,簡(jiǎn)單擴(kuò)散作用 葡萄糖。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。 胞飲作用 蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。,2020/10/9,18,藥物通過(guò)胎盤的影響因素,藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。 藥物分子的大小 分子量小的藥物易通過(guò)胎盤。 藥物的離解程度 離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。 與蛋白的結(jié)合力 藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤的藥量成反比。 胎盤血流量 胎盤血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響。,2020/10/9,19,第三節(jié) 胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),藥物在胎兒體內(nèi)的吸收 胎兒藥物分布 胎兒的藥物代謝 胎兒的藥物排泄

7、,2020/10/9,20,藥物在胎兒體內(nèi)的吸收,胎盤轉(zhuǎn)運(yùn) 是藥物的主要吸收方式，藥物由臍肝胎兒全身，通過(guò)肝臟時(shí)亦存在首過(guò)效應(yīng)。 羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/101/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。,2020/10/9,21,胎兒藥物的分布,血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大 肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%80%臍靜脈血經(jīng)經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)； 胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,2020/10/9,一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入右

8、心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對(duì)母體直接快速靜脈注射藥物時(shí)值得注意。 正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。,2020/10/9,22,藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合 由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。,2020/10/9,23,24,胎兒藥物代謝,許多藥物的代謝在肝臟進(jìn)行，而胎盤和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。 肝臟代謝自妊娠三個(gè)月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并

9、逐漸成熟。 肝外代謝與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。,2020/10/9,25,胎兒藥物的排泄,妊娠1114周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會(huì)轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。 藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因?yàn)槠渌苄源x產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。,2020/10/9,26,第四節(jié) 妊娠期合理用藥問(wèn)題,妊娠早期用藥 中期和晚期妊娠用藥問(wèn)題 妊娠期用藥原則,2020/10/9,27,胎兒藥物治療學(xué),為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題

10、胎兒治療學(xué)。 如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常，用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。,2020/10/9,28,妊娠早期用藥,著床前期雖對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過(guò)分憂慮。 在受孕后的312周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。 妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。故此期用藥應(yīng)特別慎重。,2020/10/9,29,藥物對(duì)胎兒毒性的判斷,藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量 包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)影響。 包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。,2020/10/9,30,藥物對(duì)

11、胎兒毒性的判斷,藥物暴露于胎兒的確切時(shí)間及長(zhǎng)度 受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無(wú)” 定律?！叭眹?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)。 “無(wú)”無(wú)影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。 受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時(shí)間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。,2020/10/9,31,藥物對(duì)胎兒毒性的判斷,受精第9周后對(duì)各器官的影響 其它器官持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育以及功能逐步完成， 但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。,2020/10/9,32,藥物對(duì)胎兒毒性的判斷,受藥物暴露的時(shí)間 暴露時(shí)間長(zhǎng)

12、，受累器官多，程度嚴(yán)重 母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài) 如母親發(fā)熱或營(yíng)養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性 母親胎兒的個(gè)體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響 同時(shí)受其它化學(xué)藥物的影響 同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測(cè)。,2020/10/9,33,用藥與致畸的關(guān)系,畸形主要發(fā)生在器官形成期 妊娠4個(gè)月以后，藥物致畸的敏感性降低，對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損； 神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。 有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。,2020/10/9,34,致畸物質(zhì)的定義,當(dāng)胎兒

13、暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。,2020/10/9,35,藥物致畸性的評(píng)定,經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物 ： 乙醇； 抗腫瘤藥物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌靈等。 抗生素 青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。 性甾體激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。,2020/10/9,36,藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。,2020/10/9,37,A類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見對(duì)胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。 B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯

14、示對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。,藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),2020/10/9,38,藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。 D類：臨床有資料表明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。 X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。（例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。）,2020/10/9,39,妊娠期用藥原則,單藥

15、有效的避免聯(lián)合用藥。 有療效肯定的老藥避免用尚難確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥。 小劑量有效的避免用大劑量。 早孕期間避免使用C類、D類藥物。 若病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。,2020/10/9,40,第五節(jié) 妊娠期常用藥物,抗感染藥物 強(qiáng)心和抗心律失常藥 抗高血壓藥 抗驚厥藥 平喘藥 降血糖藥 止吐藥 腎上腺皮質(zhì)激素 性激素類藥,2020/10/9,41,2020/10/9,42,抗生素,大部分的抗生素屬于A類或B類，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。 青霉素族PenicillinsB 頭孢菌素族CephalosporinsB 紅霉素ErythromycinB (替代

16、青霉素耐藥) 甲硝唑MetronidazoleB 呋喃妥英NitrofurantoinB （泌尿道）,2020/10/9,43,鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽神經(jīng)有損害； 氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”； 四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩； 呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血； 磺胺類藥物致核黃疸。 這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。,以下抗生素須引起足夠重視,2020/10/9,44,應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見對(duì)胎兒有影響。 灰黃霉素可致連體雙胎； 酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機(jī)率。,抗真菌藥,2020/10/9,45,滴蟲性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)

17、議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證實(shí)，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。 抗瘧原蟲的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用； 氯喹的安全性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。,抗寄生蟲病藥,2020/10/9,46,強(qiáng)心和抗心律失常藥,大多數(shù)對(duì)胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，尚未見有對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道。 近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，并取得療效。,2020/10/9,47,抗高血壓藥,普萘洛爾治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速迄今無(wú)致畸的報(bào)道； 中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂(lè)定等列為C類藥，孕期慎用； 硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；

18、不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時(shí)孕期可慎用。,2020/10/9,48,抗驚厥藥,常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用； 適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥； 臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要權(quán)衡利弊： 一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，分娩過(guò)程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的抑制作用； 另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。,2020/10/9,49,平喘藥,氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥； 近年應(yīng)用擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對(duì)胎兒相對(duì)安全，屬B類藥。 當(dāng)急性發(fā)作哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)

19、用。,2020/10/9,50,降血糖藥,胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60下降至3。 藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥； 第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。 胰島素為B類藥，安全性大，不能通過(guò)胎盤，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。,2020/10/9,51,止吐藥,早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療； 偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥； D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。,2020/10/9,52,腎上腺皮質(zhì)激素,孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍； 地塞米松被列為C類。,2020/10/9,53,性激素

20、類藥,妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生。 習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。,2020/10/9,54,抗感染藥 細(xì)菌感染 PG 真菌感染 克霉唑、制霉菌素 寄生蟲感染 甲硝唑(?)、氯喹 強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全,妊娠期常用藥物（小結(jié)）,2020/10/9,55,抗驚厥藥 MgSO4 平喘藥 2受體激動(dòng)藥、氨茶堿 降血糖藥 胰島素 腎上腺皮質(zhì)激素 潑尼松 性激素類藥 保胎用黃體酮（少量、短時(shí)）,2020/10/9,56,鎮(zhèn)痛藥 哌替啶 麻醉藥 采用局麻或硬膜外麻 引產(chǎn)和促分娩藥 縮宮素 治療早產(chǎn)藥 直接抑制子宮收縮 MgSO4、沙丁胺醇 PG合成酶抑制劑 地諾前列酮,第六節(jié) 分娩期臨床用藥,2020/10/9,57,嗎啡可造成新生兒呼吸抑制，不宜應(yīng)用。 哌替啶對(duì)呼吸中樞的抑制作用相對(duì)較輕，如計(jì)算好產(chǎn)程，使胎兒娩出母體時(shí)新生兒體內(nèi)的藥物濃度處于較低水平，能使藥物對(duì)呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。,鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用,2020/10/9,58,全身麻醉藥由于同樣具