1、精神分裂癥的維持治療,北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,1,基 本 概 念,本癥是一組病因未明的精神病，多起病于青壯年，常緩慢起病，具有思維、情感、行為等多方面障礙，及精神活動不協調。通常意識清晰，智能尚好，有的病人在疾病過程中可出現認知功能損害，自然病程多遷延，呈反復加重或惡化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)。,2,歷史沿革（一）,3,歷史沿革（二）,4,歷史沿革（三）,5,精神分裂癥的特點,社交/職業(yè)功能障礙 工作 人際關系 自我照顧,6,7,精神分裂癥 需長期全程治療,精神分裂癥終身患病率 全球：3.8-8.4 美國：13 中國：5.69(1985年)，6.55(1998年),精神分裂癥 終身

2、的挑戰(zhàn),舒良主編.中國精神障礙防治指南. 北京：北京大學醫(yī)學出版社, 2007: 2.,7,抗精神病藥物療程示意圖,4-6周,4-6月,第二代抗精神病藥 （奎硫平，氯氮平 除外）,傳統(tǒng)抗精神病藥,藥量,急性期 恢復期 穩(wěn)定期,8,精神分裂癥的治療目標,急性期治療： 緩解主要癥狀 預防自殺、沖動行為的發(fā)生 將藥物不良反應降到最低，防止嚴重不良反應的發(fā)生 為恢復社會功能做準備 中國精神障礙防治指南2003,9,精神分裂癥的治療目標,鞏固期的治療 預防癥狀復燃 改善殘余癥狀及精神分裂癥后的抑郁和強迫癥狀 預防自殺 中國精神障礙防治指南2003,10,精神分裂癥的治療目標,預防和控制長期用藥所致的不良

3、反應，如EPS、TD、溢乳、閉經、性功能障礙、體重增加、代謝綜合征、EKG變化等 促進回歸社會 中國精神障礙防治指南2003,11,抗精神病藥：鞏固治療,鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復期 采用原有效劑量繼續(xù)治療 復發(fā)多在急性期治療后的6個月左右, 鞏固治療時間應盡量跨過這一階段 以往資料多提出6-8周或1-2月 APA (1997) 至少6個月 建議至少4-6個月,12,精神分裂癥的治療目標,維持期治療 預防復發(fā)和惡化 提高治療依從性 恢復社會功能 增強應對軀體、心理應激的能力 中國精神障礙防治指南2003,13,藥物維持治療時間,美國綜合精神病學教科書第7版的提法 首次發(fā)作者藥

4、物維持1-2年 多次發(fā)作者藥物維持至少5年 具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長 急性期后的頭3-6月更易于復發(fā)，應充分鞏固治療 鞏固治療完成后的減量，應采用每6個月減低大約20%劑量的方式，直到達到最低有效維持劑量,14,藥物維持治療需要關注的問題,預防復發(fā)的療效 長期癥狀的控制 對認知損害的療效 生活質量的改善 藥物治療的依從性 長期的耐受性,15,16,長程治療的重要性,APA精神分裂癥治療指南 “如果沒有維持治療, 60-70%的患者會在1年內復發(fā), 并且大約90%的患者會在2年內復發(fā)”1 CPA精神分裂癥治療指南 “一年內由于抗精神病藥停止使用而導致的復發(fā)風險高達90%”2,1.

5、Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):23 2. The Canadian Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43,S2:29S,APA：美國精神病學會；CPA：加拿大精神病學會,16,100 80 60 40 20 0,0 12 24 36 48 60 72 84,沒有足程治療意味著復發(fā),Gitlin

6、 M, et al. 美國精神病學雜志 2001;158:183542,未復發(fā)病人的百分比%,停藥后的周數,穩(wěn)定病人中斷治療后, 78%在一年內復發(fā), 96%在兩年內復發(fā),未復發(fā)者,N=53,17,復 發(fā) 的 危 害,患者的認知功能進一步受損，工作、交際和生活能力進一步喪失，生活質量下降,導致神經退行性變和大腦的永久性損傷,增加治療的難度, 預示著最終預后的不良,給家庭帶來更大的經濟負擔,降低患者和家屬對治療的信心，對醫(yī)院的信任，從而 影響就診率，降低醫(yī)院的收益,18,未治率高是世界性問題,精神分裂癥(美) 33-58% 抑郁癥(澳，1998) 50-80% 社交焦慮癥(NCS,1995) 9

7、6%,19,未治率高的原因 (1)病人：求助,不認識有病 恥于求診(stigma) 求醫(yī)無門,20,未治率高的原因 (2)病人：誤解,精神疾病治不好 精神藥物有毒 精神藥物就是安眠藥 精神藥物會成癮 精神藥物影響工作/生活,21,未治率高的原因 (3)醫(yī)生,非專科醫(yī)生不認識精神疾病 非?？漆t(yī)生不了解精神疾病治療 專科醫(yī)生知識和技能不足,22,未治率高的原因 (4)藥物,傳統(tǒng)精神藥物的不足 副反應多 應用不方便：劑量調整 一日多次,23,CATIE研究結果,1493例患者自然狀態(tài)下觀察18個月,24,治療中斷:包括各種原因,Lieberman JA et al. N Engl J Med. 20

8、05;353:1209-1223.,Percentage of Subjects,齊拉西酮,利培酮,喹硫平,奧氮平,奮乃靜,N=257,N=330,N=329,N=333,N=183,CATIE Schizophrenia Study,Modal Dose Ziprasidone 112.8mg Risperidone 3.9mg Quetiapine 543.4mg Olanzapine 20.1mg Perphenazine 20.8mg,25,精神分裂癥的高復發(fā)率,Cumulative Relapse Rates (%),Time(year),Robinson D et al. Arch

9、 Gen Psychiatry. 1999;56:241247.,104例首發(fā)患者5年的1次累計復發(fā)率為81.9%，2次為78.0%,26,精神分裂癥 復發(fā)性疾病,24 個月后, 超過 50%的精神分裂癥患者復發(fā) 80% 的患者在4年內復發(fā); 其中, 85% 經歷了第二次復發(fā),Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:241247,最有力的復發(fā)風險提示: 中斷抗精神病藥物治療,N=104,27,持續(xù)藥物治療是至關重要的,28,1年研究顯示：每減少20% 的依從性等于增加患者PANSS總分3.1分 (P 0.0001),藥物占有率 (MPR), %,

10、Henry.A.Nasrallah, Acta Psychiatr Scand 2007:1-8,依從性對患者癥狀的影響,29,復發(fā)給患者造成不可逆的腦損傷,復發(fā)使患者認知功能進一步受損 復發(fā)使患者工作、交際和生活能力 進一步喪失 復發(fā)使患者生活質量下降,許多停止治療后復發(fā) 的患者，其功能將不 能再達到先前的水平,Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150.,30,發(fā)病/緩解的總病程(月)和側腦室體積 (=.47;

11、 P.0001),0.00,20.00,40.00,60.00,80.00,發(fā)病和緩解 (T0-T5),-40.00,-20.00,0.00,20.00,40.00,60.00,80.00,d_lat_T0-T5corr,R Sq Linear = 0.309,Cahn W et al. In progress.,31,復發(fā)使精神分裂癥治療變得愈加困難,達 到 緩 解 的 天 數,*隨著連續(xù)復發(fā)次數的增加，平均需要更多的時間達到緩解 (N=10),精神分裂癥患者的復發(fā)率（1年）,derived from Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry 1996;57

12、(Suppl. 9):6871,32,降低復發(fā)與 藥物本身的療效、耐受性相關 是否能有效管理患者的依從性相關 患者及家屬的配合度相關（是否對疾病有正確的認識，是否有堅持治療的正確理念）,Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56. Swartz MS, et al. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43. Kelly, GR, et al. (1987). Soc Sci Med, 25(11), 1205-1211.,如何降低復發(fā)與治療有效性,33,實踐的啟示,精神分裂癥的治療應當 早期 持續(xù) 應

13、當采取各種努力預防精神病復發(fā) 長效注射劑型抗精神病藥是達到這一目標最有效治療方式,34,長效抗精神病藥的優(yōu)勢,改善治療依從性 預防復發(fā) 提高抗精神病藥物療效，改善耐受性 節(jié)約了家屬的時間成本，不需每天提醒服藥,35,*Emsley et al, J Clin Psychophatrm 2008,長效針劑明顯降低復發(fā)率,36,口服和長效氟奮乃靜的比較,37,精神分裂癥的維持治療,如果患者對藥物治療具有療效，應以治療量繼續(xù)治療至少6個月，以后應堅持維持治療，改善預后，預防復發(fā) 應給予心理治療干預和教育 中國精神障礙防治指南2003,38,精神分裂癥的維持治療,當患者處于疾病穩(wěn)定期，應定期進行以下評

14、估： * 評估陽性、陰性、情感癥狀和認知功能，以及藥物不良反應 * 評估治療依從性水平 * 檢查藥物不良反應的體征及實驗室指標，如運動障礙、體重、血象和血生化指標 中國精神障礙防治指南2003,39,精神分裂癥的維持治療,維持期的藥物治療 *很多臨床研究支持藥物維持治療可進一步提高療效，改善預后，預防復發(fā) *患者如無陽性癥狀，劑量可酌減 *長效藥物對大多數患者有利 中國精神障礙防治指南2003,40,精神分裂癥的維持治療,長效抗精神病藥物的優(yōu)點 *用藥方便：每2-5周注射一次，便于治療管理，出差、外出活動不受影響 *治療依從性提高，可避免漏服藥、誤服藥,41,精神分裂癥的維持治療,*已有大量臨

15、床經驗和研究說明長效針劑的療效確切、不良反應較輕、耐受性好 *有益于社會功能的恢復,42,精神分裂癥的維持治療,常見長效抗精神病藥物 *氟哌啶醇癸酸酯哈力多 *氟奮乃靜癸酸酯滴加 *哌泊噻嗪棕櫚酸酯,43,氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）特點,有效控制精神分裂癥的多種癥狀 氟哌啶醇為第二代經典型抗精神病藥，在歐洲和中國仍然為一線用藥有效、方便，不良反應輕，患者依從性好,44,氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）特點,本品為長效針劑，一次注射可維持4周的穩(wěn)定療效，用藥方便，次數少，患者依從性好，不良反應發(fā)生率低 -適用于緩解期精神分裂癥維持治療 -不依從不合作的病人 -使用其它長效抗精神病藥出現副作用而不能耐受者,

16、45,氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）作用機制,抗精神分裂癥作用主要是阻斷邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體 抗精神病作用強而持久，對幻覺、妄想和躁狂癥狀有良好的療效，是治療精神分裂癥的常用藥物,46,藥代動力學,長效制劑 本品肌注后吸收緩慢，在體內經酯化酶分解，緩慢釋放出游離的氟哌啶醇而發(fā)揮作用 一般于注射后1-3天開始發(fā)揮作用，6天左右作用明顯，在體內可存留4周,47,藥代動力學,肌肉注射后藥物的吸收過程緩慢，藥時曲線無陡峰，副作用降低 (研究報告顯示血藥濃度在4.2-20 ng/ml時療效滿意。在此基礎上增大劑量和增高血藥濃度與所產生的療效增長不成正比卻能增大產品的副作用 ),48,適應癥,適用于急、慢性精神

17、分裂癥緩解期的維持治療，預防復發(fā) 有效治療長期飲酒造成的各種情緒障礙如：易激惹，對酒精中毒性幻覺等精神障礙的療效好,49,適應癥,可使情緒低落患者恢復參加社交活動。 鎮(zhèn)靜作用弱，1及M受體阻斷作用弱，不易產生低血壓 適用于老年或伴軀體疾病的興奮性精神患者,50,不良反應,有輕度的錐體外系反應，降低劑量可減輕或消失，也可加服安坦 偶見抑郁、頭痛、口干、便秘等，惡性癥狀群罕見 另外的反應還有嗜睡、老年病人發(fā)生的神經性呼吸抑制等,51,注意事項,與其它抗精神病藥合用，可導致呼吸抑制，劑量需降低 與麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥及巴比妥類安眠藥合用，會增強藥力，需小心用藥 老年患者會顯示更多的精神癥狀，需小心監(jiān)護用量

18、,52,禁忌癥,嚴重肝功能損害、心功能不全、帕金森癥患者、孕婦、哺乳期婦女禁用。抑郁病史患者禁用,53,用法用量,深部肌肉注射用 每4周一次 每次常用量為50-100mg 必要時增量至150-200mg 按病情及反應調整劑量及給藥間隔,54,哈力多推薦換藥方案,55,氟哌啶醇片換用哈力多劑量換算,56,第一代抗精神病藥物換用哈力多,注：在加減藥物的過程中，需要患者每1-2周復查一次，根據病情酌情加減藥物。,57,氯氮平片換用哈力多,注： 氯氮平減少到一定劑量是如出現失眠、焦慮，可加用小劑量的羅拉，一般在1-2周加用，一個月后酌情減停。 出現EPS，加服安坦2 mg bid。,58,特點,本品價格低廉，對患者及家屬的經濟生活影響較小，適合患者的長期用藥以維持治療,59,氟奮乃靜癸酸酯（滴加）特點,為吩噻嗪類中最強者，抗精神病陽性癥狀明顯。 對妄想、緊張、淡漠、退縮、孤獨、木僵等癥狀療效較好，能振奮情緒、改善人際接觸。,60,氟奮乃靜癸酸酯（滴加）作用機制,藥理作用及機理類似于氯丙嗪，但作用顯著強于氯丙嗪。本品為一種中樞多巴胺D2受體阻滯劑，其治療作用主要是阻斷腦內與精神情緒活動有關的多巴胺受體，作用包括抗精神病作用、鎮(zhèn)靜催眠作用，鎮(zhèn)吐、降溫、抗休克等。,61,藥代動力學,長效制劑 本品肌注后吸收緩慢，在