病因?qū)W研究證據(jù)的評(píng)價(jià),四川大學(xué)、華西醫(yī)院 魏強(qiáng),日常生活中人民經(jīng)常會(huì)因?yàn)槟承┬率挛锏慕槿攵a(chǎn)生疑問，是否會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良影響？ 醫(yī)療過程中臨床醫(yī)師經(jīng)常需要考慮是否某種危險(xiǎn)因素與患者的發(fā)病有關(guān)？ 通常情況下，任何治療都可能產(chǎn)生程度不同的不良反應(yīng)。有關(guān)治療不良反應(yīng)的研究其實(shí)質(zhì)是病因?qū)W研究。這時(shí)，“因”是指引起不良反應(yīng)的治療措施，病因?qū)W研究稱為“暴露”，“果”是指不良反應(yīng)造成的后果。,文獻(xiàn)中尋找有關(guān)科學(xué)研究的證據(jù)來回答提出的問題，即進(jìn)行“循證醫(yī)學(xué)”實(shí)踐。 評(píng)價(jià)證據(jù),強(qiáng)調(diào)同時(shí)評(píng)價(jià)這些證據(jù)的 真實(shí)性、 重要性、 與患者的直接關(guān)聯(lián)性。,例,女性、64歲 以“無痛性肉眼血尿1周”為主訴入院 患者吸煙20年，有10年高血壓病史，長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。 入院后經(jīng)B超、膀胱鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)3枚乳頭狀新生物，術(shù)前診斷膀胱腫瘤。 在積極術(shù)前準(zhǔn)備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。術(shù)后病理檢查證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌。,出院前患者詢問： 吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關(guān)？ 術(shù)后是否必須戒煙并改用其它類型的抗高血壓藥物？,提出臨床上需解決的問題,吸煙是否增加膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)？ 問題詞根： 吸煙+增加 疾?。?膀胱移行細(xì)胞癌 使用鈣通道阻滯劑是否增加癌癥的危險(xiǎn)？ 問題詞根： 鈣通道阻滯劑+增加 疾病： 癌癥,根據(jù)問題檢索相關(guān)的最佳臨床研究證據(jù),研究一： Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE. Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women. Cancer, 2002, 95:2316-2323,主要研究?jī)?nèi)容,為了解吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系，該研究于1986年納入37459名55-69歲婦女，隨訪至1998年，共11年、437516人年。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌（143232人年），而不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293284人年）。吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.49（現(xiàn)在吸煙的）和2.10（既往吸煙的）。,研究二、 Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet, 1996,348: 493-497,主要內(nèi)容,這是一項(xiàng)鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊(duì)列研究，該研究收集了美國(guó)3個(gè)地區(qū)71歲以上的未患癌癥的老年隊(duì)列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者（1549人年）中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為 3.03%和2.17%，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.4。,但在同期的雜志，還刊出了編者按、讀者來信、專家評(píng)論，開展鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的討論，對(duì)該隊(duì)列研究得出的結(jié)論，尚未取得一致的意見。,評(píng)價(jià)病因?qū)W研究證據(jù)的真實(shí)性,一、評(píng)價(jià)病因?qū)W研究結(jié)果真實(shí)性的原則,病因?qū)W研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法？ 暴露因素、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法？ 觀察期是否足夠長(zhǎng)？結(jié)果是否包括了全部納入的病例？ 病因?qū)W研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理？,危險(xiǎn)因素和疾病的發(fā)生之間有否劑量效應(yīng)關(guān)系？ 病因?qū)W研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律？ 病因致病的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性？ 病因致病效應(yīng)的生物學(xué)依據(jù)是否充分？,1、病因?qū)W研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法？,隊(duì)列研究,隊(duì)列研究,由于非隨機(jī)，暴露組的某些重要特征與非暴露組不同。 混雜因素，例：假設(shè)患高血壓的病人患癌癥的危險(xiǎn)性比正常人大，那么， 在有關(guān)鈣通道阻滯劑與癌癥危險(xiǎn)性的研究中，高血壓將可能是一個(gè)混雜因素。 基線的描述和混雜因素的調(diào)整 研究者不能主動(dòng)控制暴露,基線的描述 暴露組（各種原因服用鈣通道阻滯劑）中患有糖尿病、心血管疾病、住院等的比例多于非暴露組（未用鈣通道阻滯劑） 混雜因素的調(diào)整 調(diào)整前： RR=1.4（P=0.032） 調(diào)整多項(xiàng)導(dǎo)致基線不同的因素后： RR=1.7 （P=0.0005）,病例對(duì)照研究,入院率不同造成的偏倚 接觸暴露的研究對(duì)象的入院機(jī)率高于未接觸暴露的研究對(duì)象 例：輸精管結(jié)扎與前列腺癌 病例和對(duì)照應(yīng)有同樣的機(jī)會(huì)接觸暴露 例：鈣通道阻滯劑與癌癥的關(guān)系的研究以癌癥病人為病例組，如果對(duì)照組中排除了冠心病的患者，則可造成偏倚。,適用于少見病、有很長(zhǎng)潛伏期疾病的研究 時(shí)間短、省錢省力 對(duì)病人無害,包皮過長(zhǎng)與陰莖癌 輸血與乙型肝炎 吸煙與肺癌 小劑量放射線接觸與白血病 單純皰疹病毒與面神經(jīng)麻痹 雌激素與陰道癌,個(gè)案報(bào)道、病例總結(jié),無對(duì)照 只能為進(jìn)一步研究提供線索,2、暴露因素、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法？,暴露的確定 病例對(duì)照研究的另一重要原則：對(duì)照組患者應(yīng)有同樣的機(jī)會(huì)接觸暴露,研究者可能對(duì)那些已知使用鈣通道阻滯劑的對(duì)象更加關(guān)注、更細(xì)致地診斷是否發(fā)生了癌癥 調(diào)查者偏倚 發(fā)生了疾病的患者可能比較關(guān)心自己的狀況，可能更容易回憶起以往接觸過的暴露 回憶性偏倚 盲法（試圖讓患者和調(diào)查者在不知道研究假設(shè)的情況下進(jìn)行調(diào)查）,3、觀察期是否足夠長(zhǎng)？結(jié)果是否包括了全部納入的病例？,以“吸煙是否增加患膀癌的危險(xiǎn)”為例，如果受試者僅被隨訪了幾周或幾月，我們則無法區(qū)分陰性結(jié)果的真實(shí)性，是吸煙確實(shí)沒有增加膀胱癌的危險(xiǎn)？還是隨訪期短、膀胱癌還沒有表現(xiàn)出來？,Tripathi 等2為了解吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系，于1986年納入37459名55-69歲婦女，隨訪至1998年，共11年、437516人年。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌（143232人年），而不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293284人年）。 吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.49（現(xiàn)在吸煙的）和2.10（既往吸煙的）。可見類似研究如果僅隨訪幾周或幾月是不會(huì)發(fā)現(xiàn)真實(shí)結(jié)果的。,了解自然病史的重要性 失訪率 20% 不能接受,4、病因?qū)W研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理？,以“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)”和“吸煙是否增加患膀胱癌的危險(xiǎn)”為例，鈣通道劑的使用或吸煙的暴露應(yīng)早于膀胱癌的發(fā)生。 但是，如果因素和結(jié)果兩者均同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)人身上，誰是因？誰是果？必須持慎重的態(tài)度。 例如高血壓患者往往同時(shí)有較高的血清膽固醇水平、糖尿病患者往往有心血管疾病，對(duì)誰先誰后不能草率下結(jié)論。,5、危險(xiǎn)因素和疾病發(fā)生之間有否劑量效應(yīng)關(guān)系？,增加暴露量是否伴隨發(fā)生疾病的危險(xiǎn)性增加？ 上述隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑與癌癥的發(fā)生存在劑量反應(yīng)梯度。,6、病因?qū)W研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律？,疾病的發(fā)生是否隨著暴露因素的去除而減少或消失？ 我們的例子則不存在這種關(guān)系,7、病因致病的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性？,是否在不同地區(qū)、不同設(shè)計(jì)的研究中都獲得一致的結(jié)論？ 已有多項(xiàng)病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究涉及鈣通道阻滯劑與癌癥（或死亡率）的關(guān)系，當(dāng)結(jié)論不盡一致 。,8、病因致病效應(yīng)的生物學(xué)依據(jù)是否充分？,如果病因?qū)W研究揭示的因果關(guān)系有生物學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)，結(jié)果的真實(shí)性高。 在上述的研究鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險(xiǎn)的隊(duì)列研究3中，研究者提出這樣的假設(shè)：鈣通道阻滯劑可能干擾細(xì)胞的凋亡因而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。 但這種推理性的解釋實(shí)際是作者本人的假設(shè)，其相關(guān)的生物學(xué)合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。,但如果缺乏生物學(xué)上的合理解釋，否定因果關(guān)系時(shí)要慎重，因?yàn)槭芸茖W(xué)水平的限制，可能現(xiàn)在無法合理解釋的因素，若干年后可以得到解釋。 例如1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關(guān)，百年后才分離出維生素C，最終確定是維生素C缺乏所致。,二、病因?qū)W研究證據(jù)的重要性,因果聯(lián)系的強(qiáng)度 相對(duì)危險(xiǎn)度（RR） 適用于RCT或隊(duì)列研究 吸煙組膀胱癌的發(fā)生率 a / a+b RR = = 未吸煙組膀胱癌的發(fā)生率 b / b+d,機(jī)會(huì)比（OR） 適用于病例對(duì)照研究 病例組的暴露比 a / c OR = = 對(duì)照組的暴露比 b / d ad = bc,相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、機(jī)會(huì)比（OR）的分布 RR或 OR 1 RR或 OR = 1 RR或 OR 1 由于受偏倚的影響，RR或OR需多大才有意義？,相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、機(jī)會(huì)比（OR）的調(diào)整 （sensitivity analysis) 調(diào)整后： RR或 OR明顯變小-結(jié)果不可信 RR或 OR無明顯變小-結(jié)果可信 RR或 OR明顯變大-結(jié)果可信 上述隊(duì)列研究的結(jié)果在調(diào)整多個(gè)導(dǎo)致基線不同的因素后，RR從1.4增加為1.7。,因果聯(lián)系的精確度 計(jì)算RR或OR的95%可信限 上述隊(duì)列研究RR的95%CI為 1.27-2.34,更為直觀的指標(biāo),隊(duì)列研究的結(jié)果可以直接從暴露組和非暴露組疾病發(fā)生率計(jì)算 ARI (Absolute risk increase) 絕對(duì)危險(xiǎn)增加率 ARI = 暴露組疾病發(fā)生率 非暴露組疾病發(fā)生率,NNH (Number need to harm) 需要多少人數(shù)接觸可能的致病因素才能導(dǎo)致1例疾病的發(fā)生 NNH = 1 / ARI,病例對(duì)照研究因不能直接獲得發(fā)病率，可用以下公式計(jì)算 1Peer(1 OR) (1Peer) Peer(1OR) Peer: Patient expected event rate 非暴露組的疾病發(fā)生率,三、是否病因?qū)W研究的結(jié)果適用于自己的具體病人？,納入研究的對(duì)象是否與自己面臨的具體病人不同？ 具體病人出現(xiàn)副作用的潛在危險(xiǎn)？由于治療措施會(huì)帶來什么好處？ 病人對(duì)治療措施的期望、關(guān)注和喜好？ 是否有其它有效治療措施可供選擇？,納入研究的對(duì)象是否與自己面臨的具體病人不同,年齡 社會(huì)階層 副作用產(chǎn)生的危險(xiǎn)程度 對(duì)治療的反應(yīng),具體病人出現(xiàn)副作用的潛在危險(xiǎn)和治療措施可能帶來什么好處？,判斷具體病人的PEER 研究中對(duì)照組（或其中某一亞組）的副作用發(fā)生率 如果研究報(bào)告了某種預(yù)測(cè)模式，則應(yīng)用其計(jì)算 檢索其它文獻(xiàn) 計(jì)算具體病人的NNT和NNH,病人對(duì)治療措施的期望、關(guān)注和喜好？,引導(dǎo)病人表達(dá)自己的意愿 直接詢問病人對(duì)疾病進(jìn)展和副作用的評(píng)分 例：惡化 5分 / 副作用1分 5倍 使用評(píng)分尺 0 0.5 1 death full health 例：某病人對(duì)疾病進(jìn)展予0.05、對(duì)副作用予 0.95，即病人以為疾病進(jìn)展比副作用糟19（0.95/0.05）倍,有否其它有效的治療措施可供選