類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷與治療,湘雅醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 左曉霞,概述,是一種累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。 主要病理為滑膜炎，當(dāng)軟骨、骨質(zhì)受累時(shí)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，出現(xiàn)畸形及功能喪失。,診治程序,是否為滑膜炎 建立診斷 確定程度和預(yù)后 確定治療方案,Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Knee, Ankle,經(jīng)典RA手： 天鵝頸 、鈕孔花、槌狀畸形,峰谷畸形,不斷進(jìn)展加重,距下關(guān)節(jié)內(nèi)翻,爪形趾，跖骨頭跖屈、腓側(cè)偏斜,大hallux valgus or bunion deformity of the great toe,Bakers cyst,腘窩囊腫,關(guān)節(jié)外表現(xiàn) 類風(fēng)濕結(jié)節(jié),早期常累及的關(guān)節(jié),晚期可累及的關(guān)節(jié),關(guān)節(jié)受累表現(xiàn),RA血清學(xué)標(biāo)志的發(fā)生和進(jìn)展,APF(64年)AKA(79年) 共同靶抗原Filaggrin(85年) CCP(98年) 瓜氨酸是RA血清抗Filaggrin相關(guān)抗體識(shí)別的主要組成性抗原決定簇,ELISA檢測(cè)抗CCP抗體,抗CCP抗體對(duì)RA的敏感性是46.6%, 抗CCP抗體對(duì)RA的特異性是96.6% 抗CCP抗體與APF、AKA、HLA- DR4相關(guān)，它的出現(xiàn)與病情嚴(yán)重及預(yù)后不良有關(guān)。 抗CCP抗體、APF、AKA不完全重疊，可以互相補(bǔ)充。,其他RA血清學(xué)指標(biāo),抗Sa抗體：免疫印跡法檢測(cè)，質(zhì)量不穩(wěn)定，有研究證實(shí)其屬于“CCP”家族。 抗RA33/36抗體：免疫印跡法檢測(cè)，不特異，穩(wěn)定性差。 RF：特異性較差，應(yīng)用價(jià)值不斷下降。,RA的影像學(xué)診斷,普通X線 超聲: 明確關(guān)節(jié)積液，滑膜炎癥。關(guān)節(jié)軟骨的輕微改變滑膜炎使軟骨模糊不清，判斷軟骨增厚不可靠 CT 顯示骨侵蝕、破壞、死骨、竇道,8/27/2019,RA的影像學(xué)診斷,MRI 對(duì)關(guān)節(jié)軟組織（滑膜、滑囊、肌腱、韌帶、骨軟骨炎）結(jié)構(gòu)有獨(dú)到之處。急性炎癥和增厚滑膜表現(xiàn)為增高的信號(hào)強(qiáng)度 放射性核素顯像 99mTc標(biāo)記人IgG的顯像能顯示早期滑膜炎,定量MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI成像,T1加權(quán)抑脂增強(qiáng)MRI：活動(dòng)性RA,診治程序,是否為滑膜炎 建立診斷 確定程度和預(yù)后 確定治療方案,RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變,1956,1961,1966,1987,ARA標(biāo)準(zhǔn),羅馬標(biāo)準(zhǔn),紐約標(biāo)準(zhǔn),ACR標(biāo)準(zhǔn),建立于共識(shí)基礎(chǔ)上,病例對(duì)照分析得到,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,1987年ACR關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn),262例RA，262例對(duì)照 平均病程7.7年,Norfolk Arthritis Registry. Wiles et al., Arth Rheum 1999; 42: 1339-46,1987年的分類標(biāo)準(zhǔn)不能對(duì)RA做出早期診斷,男性,女性,6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月,100 90 80 70 60 50 40,早期滑膜炎發(fā)展為RA的累積 發(fā)生率 （%）,關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)時(shí)間,識(shí)別那些具有慢性或侵蝕性的早期炎癥性關(guān)節(jié)病人，早期開(kāi)始DMARDs治療,建立新診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的,正常/無(wú)癥狀 未分化關(guān)節(jié)炎期 RA臨床癥狀期,RA的最主要臨床特征-持續(xù)性、侵蝕性,RA發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過(guò)程,6分或以上 肯定RA診斷,ACR/EULAR 2009年 RA診斷標(biāo)準(zhǔn),2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別,排除其它疾病為前提 強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF 增加了CRP和ESR 廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎 不再把“持續(xù)6周”作為必要條件,診斷RA必備的條件：,關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關(guān)節(jié)腫脹和壓痛），超聲、MRI 排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）,2019/8/27,31,可編輯,其他注意事項(xiàng)：,受累關(guān)節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)（1st MTP） 中大關(guān)節(jié)指：肩、肘、髖、膝和踝關(guān)節(jié) 小關(guān)節(jié)指：掌指關(guān)節(jié)（MCPs)、近端指間關(guān)節(jié)（PIPs）、第一指間關(guān)節(jié)（1st IP） 、跖趾關(guān)節(jié)2-5 （MTP 2-5） 、腕關(guān)節(jié),骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕,1、銀屑病或銀屑病指甲病變 2、血清陰性關(guān)節(jié)炎 3、類型： A、少關(guān)節(jié)型 B、多關(guān)節(jié)型 C、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)型 D、殘毀型 E、脊柱型,銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA),強(qiáng)直性脊柱炎,痛風(fēng),診治程序,是否為滑膜炎 建立診斷 確定程度和預(yù)后 確定治療方案, 年青女性，男性50歲 受累關(guān)節(jié) 20個(gè) 關(guān)節(jié)外表現(xiàn) 跖趾關(guān)節(jié)滑膜炎及骨侵蝕 關(guān)節(jié)功能喪失早（1年內(nèi)） 骨侵蝕早 高滴度RF1/128,評(píng)估預(yù)后不良的指標(biāo),評(píng)估預(yù)后不良的指標(biāo), 全身癥狀 ESR，BPC，嗜酸性細(xì)胞 正規(guī)治療5年，療效差 早期用激素，癥狀改善不佳 DR4（+）DRB1*0401/0404（+） 抗角質(zhì)蛋白和抗核周因子抗體陽(yáng)性而RF（-） 丙種球蛋白24%,診治程序,是否為滑膜炎 建立診斷 確定程度和預(yù)后 確定治療方案,RA的治療原則, 早期治療 聯(lián)合用藥 方案?jìng)€(gè)體化 功能鍛煉 病人教育,治療時(shí)機(jī): 越早越好,RA需要早治療,Juan Aken et al Ann Rheum Dis 2004; 63:274-279,6個(gè)月,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物治療,NSAIDs 腎上腺糖皮質(zhì)激素 改變病程藥(DMARDs) 生物制劑的靶向治療(targeted therapy) 其它,常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs,常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs,分類,英文,每日總劑量（mg),每次劑量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2 昔布類 塞來(lái)昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2,NSAIDs的不良反應(yīng),胃腸道 腎毒性 凝血障礙 其他: 肝功能 過(guò)敏 心腦血管,NSAIDs的使用原則,個(gè)體化 年齡 身體狀況 其他藥物使用情況 避免聯(lián)合使用NSAIDs或與激素合用 避免長(zhǎng)期使用 嚴(yán)格控制劑量 療效不好及時(shí)換藥 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,糖皮質(zhì)激素,觀念的轉(zhuǎn)變:不主張用早期小劑量維持(2年) 作用: 減輕炎癥（減少炎癥細(xì)胞聚集、白三烯及前列腺素產(chǎn)生、抑制IL-1、IL-6和TNF-a分泌） 適應(yīng)癥: *早期 RA(小劑量7.5 10mg /d)，*RA合并血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（大劑量30 mg/d），*嚴(yán)重單關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)腔注射）,慢作用藥的概念及種類,氨甲喋呤 硫唑嘌呤 環(huán)磷酰胺 青霉胺 金制劑 雷公藤,環(huán)孢素A 羥氯喹 柳氮磺氨吡啶 來(lái)氟米特 霉酚酸酯 反應(yīng)停,應(yīng)用慢作用藥的目的及原則,改善癥狀，控制病情發(fā)展，阻止不可逆的骨改變，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量。 早期診斷及應(yīng)用慢作用藥，治療方案和用藥劑量的個(gè)體化；風(fēng)險(xiǎn)療效比；經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。,慢作用藥的再認(rèn)識(shí),并不一定能改變病情，也許應(yīng)用太晚 有些藥起效不一定慢，如MTX,SZZ和CsA 副作用比某些NSAIDs還低 MTX是最有效的藥，幾乎可以和所有的SAARDs合用 CsA見(jiàn)效快，適用于急性或難治性病例,聯(lián)合用藥原則,2-3種以上的二線藥 聯(lián)合用藥在不同環(huán)節(jié)阻斷免疫反應(yīng) 聯(lián)合用藥副作用不相加 因人而異選擇聯(lián)合藥物的相加 MTX為基礎(chǔ)，聯(lián)合似療效好,RA生物制劑靶向選擇,T細(xì)胞 B細(xì)胞 TNF IL-1 IL-6,RA發(fā)病機(jī)理,產(chǎn)生自身抗體 RF-針對(duì)IgG穩(wěn)定區(qū) Anti-CCP 診斷、預(yù)后、發(fā)病機(jī)制,分泌CKs TNF, LT，L-6 ： 生長(zhǎng)、分化、放大 IL-10：B細(xì)胞 持續(xù)慢性炎癥,提呈抗原 共刺激信號(hào) 活化自身反應(yīng)TC,B,異位淋巴器官發(fā)生(1/3) CXCL 13：募集B細(xì)胞 CXCL 21：吸引T細(xì)胞 LT- ：初級(jí)BC濾泡形成,早期RA，病程6個(gè)月,3,6月,6-24月,24月,相當(dāng)于 長(zhǎng)期慢 性病程,相當(dāng)于中期病程,相當(dāng)于 疾病 早期,3-6,非生物DMARDs,生物DMARDs,6-24月,24月,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research)Vol. 59, No. 6, June 15, 2008, pp 762784,ERA需要更積極的治療,Breedveld, Emery, Keystone, et al. Ann Rheum Dis 2004;63:149155.,0,4,8,12,16,與基線相比影像學(xué)改變均值,周,0,34,52,102,ERA-MTX,ALL-MTX,ERA-MTX+IFX,ALL-MTX+IFX,RA的外科治療,滑膜切除術(shù) 人工關(guān)節(jié)置換術(shù) 其他軟組織手術(shù) 關(guān)節(jié)融合術(shù),總結(jié),RA的早期診