銅綠假單孢菌 Pseudomonas aeruginosa ，PA,感染的臨床特征及治療策略,東莞市黃江醫(yī)院 內(nèi)一科 潘利英,1,不同部位感染銅綠假單胞菌的臨床表現(xiàn),2,銅綠假單胞菌在臨床上耐藥現(xiàn)狀,銅綠假單胞菌感染的治療策略,生物學(xué)特性及致病性,4,3,主要內(nèi)容,生物學(xué)特性及致病性,假單胞菌屬，是最常見(jiàn)的非發(fā)酵革蘭陰性菌之一，菌體細(xì)長(zhǎng)且長(zhǎng)短不一，銅綠假單胞菌有時(shí)呈球桿狀或線狀，成對(duì)或短鏈狀排列。帶菌毛。 專性需氧菌，抵抗力強(qiáng)，最適生長(zhǎng)溫度為35，在4 不生長(zhǎng)而在42度生長(zhǎng)是它的一個(gè)特點(diǎn)。 可產(chǎn)生帶熒光的水溶性色素，故在血平板上會(huì)有透明溶血環(huán)。 本菌為條件致病菌，是醫(yī)院內(nèi)感染的重要致病菌之一?？梢鹌つw、呼吸道、泌尿系、燒傷感染等。,生物學(xué)特性及致病性,非發(fā)酵菌分離率,PA感染的危險(xiǎn)因素,皮膚粘膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或尿管； 免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤化療、糖皮質(zhì)激素治療、AIDS ； 菌群失調(diào)； 慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如肺囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、COPD ； 長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住ICU ； 曾經(jīng)長(zhǎng)期使用三代頭孢菌素或者含酶抑制劑青霉素。,臨床表現(xiàn)敗血癥,多繼發(fā)于大面積燒傷、白血病、淋巴瘤、惡性腫瘤、氣管切開(kāi)、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病 占革蘭陰性桿菌敗血癥的第三至第四位，病死率則居首位 臨床過(guò)程與其他革蘭陰性桿菌敗血癥相似 發(fā)熱：除早產(chǎn)兒及幼兒可不發(fā)熱外，病人可有弛張熱或稽留熱 休克、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)等 皮疹：皮膚出現(xiàn)壞疽性深膿皰為其特征性表現(xiàn)，周圍環(huán)以紅斑，皮疹出現(xiàn)后4872小時(shí)，中心呈灰黑色壞疽或有潰瘍，小血管內(nèi)有菌栓，將滲液涂片革蘭染色或培養(yǎng)易找到細(xì)菌。皮疹可發(fā)生于軀體任何部位，但多發(fā)于會(huì)陰、臀部或腋下，偶見(jiàn)于口腔粘膜，疾病晚期可出現(xiàn)肢端遷徙膿腫,臨床表現(xiàn)呼吸道感染,在呼吸道的定植極為常見(jiàn) 原發(fā)性PA肺炎少見(jiàn)，常繼發(fā)于宿主免疫功能受損后，尤其易發(fā)于原有肺部慢性病變基礎(chǔ)上，如：慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、氣管切開(kāi)、應(yīng)用人工呼吸機(jī) 咳嗽、咳痰，有黃綠色膿痰，發(fā)熱、慢性、反復(fù)感染者可表現(xiàn)為進(jìn)行性肺功能減退。 X線表現(xiàn)為兩側(cè)散在支氣管肺炎伴結(jié)節(jié)狀滲出陰影，極少發(fā)生膿胸。,CAP,HAP,COPD,MDR-PA,最近住院史;抗菌藥物頻繁治療史(過(guò)去1年中使用過(guò)4個(gè)療程的抗菌藥物);嚴(yán)重COPD惡化(級(jí)COPD); 以前急性加重期分離到銅綠假單胞菌,或穩(wěn)定期有銅綠假單胞菌定植,PA感染的危險(xiǎn)因素,臨床表現(xiàn)心內(nèi)膜炎,常發(fā)生于原有心臟病基礎(chǔ)上，心臟手術(shù)、瓣膜置換術(shù)后，細(xì)菌常接種于傷口縫線上或補(bǔ)綴物上，也可發(fā)生在燒傷或有藥癮病人的正常心臟瓣膜上。 炎癥可發(fā)生在各個(gè)瓣膜，但以三尖瓣為多見(jiàn)。如果抗生素延遲應(yīng)用，有贅生物生長(zhǎng)及左心瓣膜病變，則預(yù)后較嚴(yán)重，藥物治愈率低，最好的治療是及早進(jìn)行手術(shù)切除贅生物和異物。,臨床表現(xiàn)尿路感染,PA是醫(yī)院內(nèi)泌尿道交叉感染的常見(jiàn)菌，占院內(nèi)感染尿路分離菌的第二位，留置導(dǎo)尿管是截癱病人獲得感染的誘因。其他如：神經(jīng)原膀胱、尿路梗阻，慢性尿路感染長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌治療易致銅綠假單胞菌感染。40%的銅綠假單胞菌敗血癥的原發(fā)病為尿路感染。,臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,銅綠假單胞菌腦膜炎或腦膿腫常繼發(fā)于顱腦外傷、頭和頸部腫瘤手術(shù)后，或耳、乳突、鼻竇感染擴(kuò)散蔓延，腰穿術(shù)或腦室引流后。 粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重?zé)齻麆t為銅綠假單胞菌敗血癥過(guò)程中遷徙至腦部的危險(xiǎn)因素。 臨床表現(xiàn)與其他細(xì)菌性中樞感染相同，但預(yù)后較差，病死率在60%以上。,臨床表現(xiàn),眼科感染 本菌是角膜潰瘍或角膜炎的常見(jiàn)病原菌之一，常繼發(fā)于眼外傷或農(nóng)村稻谷脫粒時(shí)角膜擦傷后。污染了的隱形眼鏡及鏡片液是本菌感染眼睛的另一種重要方式。感染發(fā)展迅速，48小時(shí)內(nèi)可波及全眼，應(yīng)予緊急處理，否則易造成失明。 耳、乳突及鼻竇感染 游泳后外耳道的pH 環(huán)境因水進(jìn)入而偏堿性，有利于PA生長(zhǎng)，造成外耳道炎。糖尿病伴血管病變者，偶可發(fā)生慢性無(wú)痛惡性外耳道炎，如果不及時(shí)治療，后果較差。本菌所致的中耳炎及乳突炎常繼發(fā)于惡性外耳道炎或急性中耳炎，有糖尿病或其他疾病時(shí)，可通過(guò)血管鞘而引起顱內(nèi)感染。 消化道感染 PA可在消化道任何部位產(chǎn)生病變，常見(jiàn)于嬰幼兒以及腫瘤化療致粒細(xì)胞低下的免疫缺損者，可引起嬰幼兒腹瀉及成人盲腸炎或直腸膿腫。消化道PA感染亦是敗血癥的重要入侵門(mén)戶之一。 皮膚軟組織感染 敗血癥病人可繼發(fā)紅斑壞疽性皮疹、皮下結(jié)節(jié)、深部膿腫、蜂窩織炎等皮損。燒傷創(chuàng)面、褥瘡、外傷創(chuàng)口及靜脈曲張潰瘍面上，經(jīng)?？膳囵B(yǎng)出PA。,臨床上PA耐藥現(xiàn)狀,多重耐藥菌(multiple resistant bacteria MDR)是指有多重耐藥性的病原菌。其定義為一種微生物對(duì)三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、內(nèi)酰胺類）或三類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥 泛耐藥菌株（pan-drug resistance, PDR)指除多粘菌素類外，對(duì)幾乎所有測(cè)試抗菌素耐藥。比如對(duì)氨基糖苷、青霉素、頭孢菌素、碳?xì)涿赶┫殿悺⑺沫h(huán)素類、氟奎諾酮及磺胺類等耐藥,2007-2011中國(guó)CHINET對(duì)銅綠假單胞菌耐藥性監(jiān)測(cè),2007-2011中國(guó)CHINET對(duì)銅綠假單胞菌耐藥性監(jiān)測(cè),2019/8/31,17,可編輯,臨床上PA耐藥現(xiàn)狀,PA對(duì)阿米卡星的敏感率最高，為80.2%；其次為哌拉西林他唑巴坦，78.1% 泛耐藥PA檢出率平均為1.8% 分離子ICU的菌株除對(duì)阿米卡星耐藥率為16.1%外，對(duì)其他抗菌藥物耐藥率均23% PA對(duì)抗菌藥物的耐藥率仍處于較高水平，但近年耐藥性增長(zhǎng)趨勢(shì)穩(wěn)定,耐藥機(jī)制,主動(dòng)外排機(jī)制：銅綠假單胞菌細(xì)胞外膜上有主動(dòng)外排系統(tǒng)，該系統(tǒng)可將細(xì)菌體內(nèi)的藥物排出，致使藥物濃度不足以發(fā)揮抗菌作用。 滲透障礙：抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)主要靠滲透作用，細(xì)菌外膜有親水性的外膜孔蛋白(Outer membrane protein，Omp)協(xié)助藥物滲透入細(xì)菌體內(nèi)，一旦Omp 缺失，則導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生。銅綠假單胞菌 Omp 的 OprO2 缺失是亞胺培南耐藥的主 要 機(jī) 制 。 細(xì) 菌 生 物 被 膜 (Bacterial biologicalfacing，BBF)：銅綠假單胞菌是產(chǎn)生 BBF 的主要常見(jiàn)細(xì)菌。 滅活酶與鈍化酶：銅綠假單胞菌通過(guò)染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)可產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶及 DNA 旋轉(zhuǎn)酶等，致相應(yīng)抗菌藥物耐藥。第三代頭孢菌素的不適當(dāng)應(yīng)用具有強(qiáng)烈誘導(dǎo)和篩選超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的作用，導(dǎo)致第三代頭孢菌素的耐藥。,PA感染的診斷,有PA感染的危險(xiǎn)因素 如免疫功能低下、長(zhǎng)期入住ICU 病房，機(jī)械通氣，氣管切開(kāi)，留置中心靜脈導(dǎo)管，長(zhǎng)期使用三代頭孢菌素或者碳青霉烯類抗生素 相關(guān)部位感染的臨床表現(xiàn) 體液或分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性,呼吸道PA感染診斷,在呼吸道標(biāo)本分離到PA 的患者是否需要抗生素治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)： 有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤(rùn)、實(shí)變；宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗生素治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣時(shí)間等； 正在接受非抗PA 抗生素治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA 的出現(xiàn)相符合，并排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染等； 從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度 （定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見(jiàn)等，評(píng)價(jià)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義。如痰培養(yǎng)多次提示PA 優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)則具有較大的臨床意義,治療策略,PA 肺部感染的治療，應(yīng)該遵循以下原則：選擇有抗PA 活性的抗生素，通常需要聯(lián)合治療； 根據(jù)PK/PD 理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式； 充分的療程； 消除危險(xiǎn)因素； 重視抗感染外的綜合治療。,具有抗PA活性的抗生素,1.抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。 每日哌拉西林劑量應(yīng)達(dá)到達(dá)1216g，分34次給藥，常用方法為（4:1制劑），4.5g，q68h。 2.抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑：頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦 常用劑量如下：頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量均為2g ，q8h；頭孢哌酮/舒巴坦（2:1 制劑）為3g，q8h,具有抗PA活性的抗生素,3.抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南，亞胺培南，帕尼培南、多尼培南 美羅培南的常用劑量為1g，q68h，最好能使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)3h。亞胺培南的常用劑量為1g，q68h，泵入，每次持續(xù)2h 4.抗假單胞菌喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 此類藥物為濃度依賴性抗生素，主張1天1次給藥，如左氧氟沙星0.50.75g，靜滴，qd ；歐洲建議重癥感染可以用到0.5g，q12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染，400mg ，靜滴，q12h ；重癥感染400mg ，q8h。,具有抗PA活性的抗生素,5.氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素；應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星，依替米星，其中阿米卡星的活性最強(qiáng) 推薦劑量阿米卡星為15mg/kg/d ，靜滴，qd ；歐洲推薦的阿米卡星劑量為1520mg/kg/d ，ATS 推薦的劑量為20mg/kg/d，療程通常不超過(guò)1 周 6.其他：多粘菌素B 、多粘菌素E、單環(huán)酰胺類（氨曲南）,藥物治療方案,新研發(fā)的抗假單胞菌藥物,多利培南 (Doripenem) 西他沙星（sitafloxacin） 比阿培南（Biapenem ),哌拉西林，替卡西林 頭孢他定，頭孢哌酮 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 頭孢哌酮舒巴坦 環(huán)丙沙星，左氧氟沙星 多粘菌素類（多粘菌素B,E） 亞胺培南、美羅培南,傳統(tǒng)治療藥物,抗假單胞頭孢菌素,抗假單胞喹諾酮類,抗假單胞菌碳青霉烯類,-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑,氨基糖苷類,OR,OR,OR,針對(duì)MDR-PA的聯(lián)合治療方案,療程,對(duì)于PA感染的診斷不確定或者臨床癥狀在3 天內(nèi)穩(wěn)定，推薦8天療程。 如果PA 為MDR 或PDR ，或者重癥HAP ，則推薦1014 天,局部抗生素的霧化治療 主要是氨基糖苷類和多黏菌素類，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病的PA感染，如支氣管擴(kuò)張癥、COPD、囊性肺纖維化和肺移植后 其他輔助治療： 祛痰、排痰 營(yíng)養(yǎng)及免疫支持治療,目前尚缺乏有效殺滅 MDR-PA 并控制其播散的方法。依據(jù)臨床特點(diǎn)及其耐藥機(jī)制 ,MDR-PA 的預(yù)防與治療需要采用綜合措施。,MDR -PA的預(yù)防策略,消除感染危險(xiǎn)因素：要盡量避免或減少入住 ICU、機(jī)械通氣、使用多種抗生素等危險(xiǎn)因素。,由于經(jīng)手傳播可造成 ICU內(nèi)同一克隆 MDR-PA菌株感染的流行 ,因此強(qiáng)調(diào)防止致病菌經(jīng)污染的醫(yī)務(wù)人員手、鼻飼液、導(dǎo)尿管及水浴加溫等途徑傳播與擴(kuò)散。,主動(dòng)監(jiān)測(cè)并隔離 MDR-PA感染的患者 ,實(shí)施環(huán)境衛(wèi)生及隔離等綜合預(yù)防措施可有效地控制克隆菌株擴(kuò)散。,盡早拔除各類導(dǎo)管如導(dǎo)尿管、深靜脈置管和氣管插管等可減少PA侵入機(jī)會(huì)。嚴(yán)格隔離 ,切斷傳播途徑 ,以防止發(fā)生多重耐藥菌株交叉感染。,病例分享,劉玉連,參考文獻(xiàn),何建方, 沈翠芬, 張曉祥, 等. 2002-2010 年醫(yī)院臨床分離銅綠假單胞菌的分布特征及耐藥譜變遷 JJ. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2012, 22(4): 834-837. 錢遠(yuǎn)宇. 多重耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床治療J. 臨床藥物治療雜志, 2010, 8(003): 25-28. 楊平滿, 程正文, 許攀峰, 等. 氨溴索霧化吸入治療銅綠假單胞菌下呼吸道感染的臨床研究J. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2012, 22(1): 16