成軍，首都醫(yī)科大學(xué)北京地壇醫(yī)院副院長、 博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，北京 市衛(wèi)生系統(tǒng)傳染病學(xué)科領(lǐng)軍人才，兼任國際 感染病學(xué)會（ISID）執(zhí)行委員會委員、中華 醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會副主任委員、中華醫(yī)學(xué) 會熱帶病與寄生蟲病學(xué)分會副主任委員、 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）總編輯、中國肝臟病雜志（電子版）總編輯、實用肝臟病雜志總編輯、醫(yī)學(xué)參考報感染病學(xué)頻道主編、中華傳染病雜志副總編輯。 從事傳染病臨床醫(yī)療和基礎(chǔ)研究工作20余年。目前主要從事傳染病，特別是病毒性肝炎的臨床醫(yī)療工作以及傳染病相關(guān)的基因克隆化、基因治療與基因疫苗的研究，發(fā)表學(xué)術(shù)論文及綜述800余篇。專業(yè)特長是慢性病毒性肝炎的臨床抗病毒治療及病毒性肝炎發(fā)病的分子生物學(xué)機制基礎(chǔ)研究。,慢性丙型肝炎的 抗病毒治療,成 軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬 北京地壇醫(yī)院,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染的流行概況,10% No data available,(全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查 19921995 ),我國不同省市自治區(qū) 抗-HCV 流行率,Adapted from Brown RS. Epidemiology and Natural History of Hepatitis C. Presented at: ACG Clinical Implications meeting; April 6, 2000; Dallas, TX. NIH Consensus Development Conference Statement. Hepatology. 2002;36(suppl. 1):S3. Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603. Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110. Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240.,丙型肝炎（HCV）的疾病轉(zhuǎn)歸,急性丙型肝炎,等待肝移植,慢性丙型肝炎,60%85%,肝硬化,20% 50%,肝功能 衰竭, 20%,肝癌, 20%,一、慢性丙型肝炎的 標準治療方案,HCV 治療的發(fā)展：總的SVR*,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干擾素 24 周 1998 年1,干擾素 48 周 1998 年1,干擾素 + RBV 1998 年1,2,PEG-干擾素 2000 年3,4,PEG-干擾素 + RBV 2002 年5,6,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),25,*ITT 分析,慢性丙型肝炎標準治療,40 kD-聚乙二醇化干擾素 -2a （固定劑量，180 g/周） 12 kD-聚乙二醇化干擾素 -2b （按體重給藥，1.5g/kg/周） 兩種聚乙二醇化干擾素都要聯(lián)合利巴韋林,基因1型： PEG IFN -2a，180 g/周，利巴韋林 800 1200mg/天 PEG IFN -2b ，1.5 g/kg/周，利巴韋林 10.6mg/kg/天 治療48周 基因2/3型： PEG IFN -2a，180 g/周，利巴韋林 800 1200mg/天 PEG IFN -2b ，1.5 g/kg/周，利巴韋林10.6mg/kg/天 治療24周,慢性丙型肝炎推薦方案（NIH）,PEG-IFN -2a +利巴韋林的早期病毒學(xué)應(yīng)答,12周 (N = 453),n = 390 (86%),2 log10 下降或HCV RNA低于檢測低限,Yes,No,n = 253 (65%),SVR,n = 137 (35%),No SVR,n = 2 (3%),SVR,n = 61 (97%)*,No SVR,n = 63 (14%),*Significance unknown due to futility clause Fried MW et al. NEJM 2002;347:975-982.,二、聚乙二醇化干擾素再治療 普通干擾素治療失敗的慢性丙型肝炎,慢性丙型肝炎治療無應(yīng)答的原因,宿主因素 種族 年齡 性別 纖維化 體重 胰島素抵抗 藥物濫用 合并癥,治療因素 依從性差 不良反應(yīng) 應(yīng)用療效不理想的治療方案,病毒因素 基因型 病毒載量,治療失敗原因,干擾素不應(yīng)答者的治療策略,三、大劑量誘導(dǎo)法再治療 難治性的慢性丙型肝炎,PEG-IFN-2a 180 g/周,隨訪,周,0,48,24,12,36,60,72,隨訪,270 g,+ 利巴韋林 10001200 mg/天,PEG-IFN -2a 180 g/周,+ 利巴韋林 10001200mg/天,隨訪,360 g,+ 利巴韋林 10001200mg/天,PEG-IFN -2a 180 g/周,大劑量PEG-IFN- 2a 12周誘導(dǎo)治療 （西班牙研究）研究設(shè)計,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,隨機分組,大劑量PEG-IFN- 2a 誘導(dǎo)治療方案 提高SVR,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,46%,35%,21%,38%,30%,18%,EVR*,SVR*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒學(xué)應(yīng)答 (%),PEG-IFN- 2a 180 g/周 + COPEGUS (n=28),PEG-IFN- 2a 270 g/周 + COPEGUS (n=20),PEG-IFN- 2a 360 g/周 + COPEGUS (n=24),* EVR: HCV RNA 50 IU/mL at week 12 * SVR: HCV RNA 50 IU/mL 24 weeks post-treatment,REPEAT 研究設(shè)計 950例患者按 2:1:1:2隨機分組,研究計劃在12周進行中期分析,PEG-IFN -2a180 g,隨訪,周,0,48,24,96,12,36,60,72,84,隨訪,360 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN -2a180 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,隨訪,360 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN -2a180 g,PEG-IFN -2a180 g,隨訪,+ RBV 1000/1200 mg/day,A,B,C,D,180 g,180 g,大劑量PEG-IFN- 2a誘導(dǎo)治療顯著提高EVR,PEG-IFN -2a 180 g/周 + RBV (n=469),PEG-IFN -2a 360 g/周 + RBV (n=473),病毒學(xué)應(yīng)答 (%),HCV RNA,降低2-log10,45%,62%,p0.0001,0,10,20,30,40,50,60,70,25%,42%,600 IU/mL,p0.0001,Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11,50 IU/mL,13%,20%,p=0.003,大劑量誘導(dǎo)治療組和標準劑量組 耐受性相似,Marcellin P, et al. AASLD 2005. Poster presentation 1174,四、應(yīng)答指導(dǎo)的個體化治療RGT,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,標準48周療程：HCV RNA陰性持續(xù)時間,RVR,106,105,104,103,102,101,4,8,12,20,24,48 周,HCV RNA,/,HCV RNA陰性持續(xù)44 周,最低檢測限,0,RGT療程: 維持HCV RNA陰性44周,RVR,HCV RNA陰性持續(xù)44 周,HCV RNA陰性持續(xù)44 周,56周,68周,研究設(shè)計,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,48周,病人特征,N=113 日本人 基因1b型，高基線病毒載量(105 IU/mL) 年齡 2075歲 代償性肝病,隨機分組及治療過程,N=113 基因1b型，高病毒載量,48周標準療程組 N=56,個體化療程組N=57,中止治療 N=11,24周 HCV RNA仍陽性 N=13,N=32 完成治療及隨訪,N=36 完成治療及隨訪,中止治療 N=9,24周 HCV RNA仍陽性 N=12,1:1 隨機入組,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,PEG IFN -2b 1.5 g/kg/周 利巴韋林: 體重80kg, 1000 mg,RGT療程的SVR顯著高于標準療程,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,PEG IFN -2b 治療基因1型高載量: 小結(jié),基因1型丙肝的標準療程為48周，SVR 40%50% 根據(jù)HCV RNA陰性時間制定應(yīng)答指導(dǎo)的個體化療程（RGT），使RNA陰性時間持續(xù)44周，顯著提高第16 24周轉(zhuǎn)陰患者的SVR,五、小劑量聚乙二醇化干擾素 與慢性丙型肝炎維持治療,PEG IFN治療普通干擾素失敗的慢性丙型肝炎,聚乙二醇化干擾素-2a HALT-C（先標準劑量，再失敗者小劑量維持） 聚乙二醇化干擾素-2b EPIC3（先標準劑量，再失敗者小劑量維持） COPILOT（小劑量維持）,慢性丙型肝炎肝硬化維持治療研究,COPILOT: 生存曲線,PEG IFN,秋水仙堿,0,50,100,0 24 48 72 96 120,Afdhal N. et al. Hepatology. 2004;40:239A. Abstract No. 171.,P = 0.003,周,生存率,六、慢性丙型肝炎抗病毒治療的 藥物基因組學(xué),-組學(xué)技術(shù),應(yīng)答者,發(fā)生不良事件者,不應(yīng)答者,基于-組學(xué)技術(shù)，選擇合適的患者，給予不同的治療策略,藥物基因組學(xué)帶來的希望,病毒學(xué) TruGene-HIV 1, Cervista HPV 16/18 ,乳腺癌預(yù)后 Mammoprint*, Oncotype-Dx,格列衛(wèi) BCR-Abl*,赫賽汀 HER-2/neu*,伊立替康 UGT1A1*,藥物代謝 Amplichip CYP 2D6/2C19*,免疫抑制 Allomap,華法林 CYP299* & VCORC1* ,*FDA 已批準,已經(jīng)應(yīng)用的基因組學(xué)檢驗,2019/9/1,35,可編輯,全球樣本最大的肝病療效比較試驗已完成并發(fā)表,高加索人 非洲裔美國人 西班牙人 總和,SVR %,IL-28 C等位基因與SVR有關(guān),IL-28B：分別完成的可重復(fù)的有效的數(shù)據(jù),SNPrs2979860 C/T等位基因型的全球分布頻率可能說明其與SVR率地理變異之間的關(guān)系,中位HCV RNA改變值（Log10 IU/ml）,IL-28B基因型對病毒動力學(xué)的影響 (高加索人),Logistic 回歸，向后選擇 相關(guān)變量：rs12979860(2)，種族(4)，年齡(40)，性別，BMI(30),病毒載量(600 000)，ALT(ULN)，空腹血糖(5.6)，肝臟皮脂腺病(0%)，纖維化(METAVIR F34)，RBV(13mg/kg/d),IL-28B和應(yīng)答預(yù)測： 它比得上其他基線指標么？,IL-28B與RVR,驅(qū)動,這其中沒有勝者，只不過有著關(guān)鍵而重要的相互作用,IL-28B C/C 患者,現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療 70%SVR,等待3藥DAA方案 70%SVR,IL-28B：在2010年做什么？,IL-28B 非C/C 患者,現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療 20-30% SVR,等待3藥DAA方案 70% SVR,IL-28B：在2010年做什么？,在接受PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的發(fā)生貧血風險極低的丙肝患者中，約30%可檢測到ITPA基因變異,現(xiàn)在,應(yīng)答指導(dǎo)治療 （RGT） 彌合應(yīng)答差距,未來,中止,復(fù)發(fā),中止,復(fù)發(fā)5%,未來,HCV治療：應(yīng)答指導(dǎo)治療總結(jié),七、Boceprevir和Telaprevir 開創(chuàng)了慢性丙型肝炎抗病毒治療的DAA時代,HCV生命周期及潛在的直接作用抗病毒 (DAA)靶點,非結(jié)構(gòu)區(qū)有4個裂解位點 需要NS4A輔因子 活性為HCV復(fù)制所必需 絲氨酸蛋白酶 疏水性活性位點位置表淺,蛋白酶,大多數(shù)先進的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3,BOC和TVR的化學(xué)結(jié)構(gòu)及NS3蛋白酶與抑制劑復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu) （圖示活性位點Ser139所處側(cè)鏈和V158和V163兩個突變位點）,處于3期臨床研究的蛋白酶抑制劑： Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR),丙型肝炎治療的未來 特異性HCV酶抑制劑,Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.,研發(fā)中的口服小分子抗病毒藥物,藥物名稱 分類 臨床前 I期 II期 III 期,MK-0608 （Merck）,R7128 （Pharmasset & Roche）,NIM811 （Novartis）,ITMN-191 （InterMune & Roche）,MK-7009 （Merck）,BI12202 （Boehringer）,R1626 （Roche） 終止研究,DEBIO-025 （Debiopharm）,Celgosivir （Migenix）,Telaprevir （Vertex Pharmaceuticals）,Boceprevir （Schering-Plough）,TMC435350 （Tibotec & Medivir）,Nucleoside polymerase inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,a-glucosidase inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,BOC和TVR期臨床研究： 初治患者人群概況,SPRINT-1: PEG IFN -2b/RBV + Boceprevir治療初治基因1型丙型肝炎,Kwo P, et al. AASLD 2008. A