環(huán)境毒理學(xué),Environmental Toxicology,主要參考雜志和書目,參考雜志： 1、衛(wèi)生毒理學(xué)雜志 2、衛(wèi)生研究 3、中國公共衛(wèi)生 4、中國地方病學(xué)雜志 5、中國地方病防治雜志 6、環(huán)境科學(xué) 7、環(huán)境科學(xué)學(xué)報 8、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,參考書目： 1、環(huán)境毒理學(xué)，李建政，化學(xué)工業(yè)出版社 2、環(huán)境毒理學(xué)，孔志明，南京大學(xué)出版社 3、環(huán)境毒理學(xué)，孟紫強(qiáng)，高等教育出版社 4、生態(tài)毒理學(xué)原理與方法，孟紫強(qiáng)，科學(xué)出版 社 5、環(huán)境污染與人體健康，石碧清，中國環(huán)境科 學(xué)出版社,環(huán)境毒理學(xué)的基本概念、機(jī)理，并重點介紹了土 壤環(huán)境毒理學(xué)、水環(huán)境毒理學(xué)、大氣污染毒理學(xué) 等環(huán)境毒理學(xué)的分支學(xué)科，以及毒理學(xué)研究常見 的一些實驗方法。,環(huán)境毒理學(xué)教學(xué)內(nèi)容,本課程內(nèi)容與重點,以介質(zhì)為分類依據(jù) 大氣環(huán)境毒理學(xué) 水環(huán)境毒理學(xué) 土壤環(huán)境毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué)有機(jī)架構(gòu),以環(huán)境污染物為分類依據(jù) 重金屬毒理學(xué) 溶劑（石油）毒理學(xué) 農(nóng)藥毒理學(xué) 環(huán)境激素毒理學(xué) 環(huán)境電離（電磁）輻射 毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué)學(xué)科結(jié)構(gòu) 環(huán)境毒理學(xué)理論 環(huán)境毒理學(xué)實驗 環(huán)境毒理學(xué)應(yīng)用,環(huán)境毒理學(xué)理論 毒性與影響因素 一般毒性與評價 特殊毒性與評價 安全與健康評價,環(huán)境毒理學(xué),學(xué)習(xí)安排計劃,第一章 緒論與新興的環(huán)境毒理科學(xué),第一節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)概述 第二節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)研究對象、任務(wù)與內(nèi)容 第三節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)的研究方法 第四節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)發(fā)展與應(yīng)用 第五節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)展望,第一節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)概述,一、毒理學(xué)（Toxicology） 毒理學(xué)：是研究物理、化學(xué)和生物因素，特別是化學(xué)因素對生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。 環(huán)境毒理學(xué)：屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。 環(huán)境毒理學(xué)：運用毒理學(xué)研究方法研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對生物有機(jī)體，尤其是對人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。,生態(tài)毒理學(xué) 毒理學(xué)的分支學(xué)科，著重研究自然的和人造的污染物對動物（包括人）、植物、微生物的整個生態(tài)系統(tǒng)的毒效應(yīng)； 生態(tài)毒理學(xué)是研究各種有毒有害因素，特別是環(huán)境污染物對人類之外其他生物種類包括動物、植物和微生物等的損害作用規(guī)律及防治措施的科學(xué)。,環(huán)境毒理學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)的區(qū)別,環(huán)境生態(tài)毒理學(xué),生態(tài)毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),核心為非人類生物，擴(kuò)展到人類,核心為環(huán)境污染物對人的影響，擴(kuò)展到動植物,環(huán)境生態(tài)毒理學(xué) 應(yīng)用毒理學(xué)的觀點和方法，研究環(huán)境污染物對非人類生物乃至生態(tài)系統(tǒng)及其組成種群影響規(guī)律的一門科學(xué)。 環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)主要研究對象不僅包括生物個體的變化，而且包括生物群體的改變；不僅研究環(huán)境化學(xué)污染物（簡稱環(huán)境化學(xué)物）對某一種群的損害，而且研究環(huán)境化學(xué)物對生態(tài)系統(tǒng)的影響。,毒物：可進(jìn)入生物機(jī)體，具有累積效應(yīng)，干擾機(jī)體生理平衡，導(dǎo)致其組織、器官或生理過程受到不良影響的外源性物質(zhì)。 （Toxin：毒素，生物產(chǎn)生 （venom: 毒液）；Poison：毒藥，人工合成藥物，有目的性；Toxicant：有毒物質(zhì)，廣義，不一定有目的性； pollutant, chemicals, contaminant, toxic substance） 外源性化學(xué)物（Xenobiotics）：是一類“外來生物活性物質(zhì)”，又稱外來化學(xué)物，以區(qū)別于代謝過程中形成的產(chǎn)物和中間產(chǎn)物內(nèi)源化學(xué)物。,臨床毒理學(xué),營養(yǎng)毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué),醫(yī)藥學(xué) 診斷化學(xué) 病理學(xué),營養(yǎng)學(xué) 食品學(xué) 分析化學(xué),環(huán)境科學(xué) 生態(tài)學(xué) 環(huán)境化學(xué),生理學(xué) 病理學(xué) 生物化學(xué) 免疫學(xué) 遺傳學(xué) 其它,職業(yè)醫(yī)學(xué),毒理學(xué),毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)與其它基礎(chǔ)科學(xué)的聯(lián)系,毒理學(xué)是典型的綜合科學(xué)：,化學(xué)原料 提取 合成 使用 排放,生物 吸收 分布 傷害 毒性,調(diào)控 污染源,風(fēng)險管理 歸趨,風(fēng)險評價 效應(yīng),自然的生物與非生物轉(zhuǎn)化,人畜排泄物,暴 露,環(huán)境毒理學(xué)的基本組成,第二節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)研究對象、任務(wù) 與內(nèi)容,由于環(huán)境污染物對人類之外的其他生物種類（包括動物、植物和微生物等）的損害日趨嚴(yán)重，地球上每天有100300個物種遭滅絕，近50000km2森林被破壞。 環(huán)境毒理學(xué)研究已擴(kuò)展到環(huán)境污染物對各種生物機(jī)體及其種群的損害作用規(guī)律及防治措施的范圍。 研究外源化學(xué)物對生物體損害作用及其機(jī)制的科學(xué)。,環(huán)境污染物的種類繁多，主要包括三個方面的污染物： 物理性污染 生物性污染 化學(xué)性污染,一、環(huán)境毒理學(xué)的研究對象, 游離輻射 電磁輻射 噪聲污染 振動污染 溫度（廢熱） ,物理性污染：,游離輻射 種類 背景輻射來源：宇宙射線、土壤巖石、人體內(nèi)的 放射性同位素 醫(yī)用輻射來源：診斷用X光機(jī)，核子醫(yī)學(xué)、腫瘤 照射 職業(yè)上的暴露：非破壞性儀器檢測、行李監(jiān)測、 核電廠操作、核武試爆、研究用 儀器 游離輻射產(chǎn)生的問題 急性暴露可引起皮膚、腸胃、造血系統(tǒng)異常，甚至死亡 長期低劑量輻射會破壞染色體或引起基因突變。,非游離輻射 紫外線 來源：陽光、焊接、殺菌 可引起皮膚紅腫、灼傷及皮膚癌 焊接工可患角結(jié)膜炎及白內(nèi)障 紅外線 來源：具溫度的物體 可引起皮膚及眼角膜等的熱傷害 微波 可引起白內(nèi)障及生殖系統(tǒng)危害 低頻率電磁波,溫度 溫度過低 會造成體溫降低、凍瘡甚至死亡 溫度過高 熱痙攣 熱衰竭 熱中風(fēng) 目前存在的城市熱島效應(yīng),城市熱島效應(yīng)示意圖,噪音 突發(fā)性噪音 持續(xù)性噪音 振動 局部性振動 全身性振動 異常氣壓 氣壓的變動可引起健康危害,生物性污染：, 細(xì)菌 病毒 生物毒素,各種生物毒素,毒蠅傘,墨汁鬼傘,豹斑毒傘,白毒傘（極毒）,化學(xué)性污染（外源性化學(xué)物）：, 農(nóng)藥 食品中的有毒成分 藥物 化妝品及洗滌劑 金屬 刺激性和窒息性氣體 天然毒素 其他毒物,農(nóng)藥 有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥：磷酸酯類（敵敵畏、敵百蟲）、硫代和二硫代磷酸酯（樂果、對硫磷）、磷酰胺和硫代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）。 甲脒類農(nóng)藥：殺螨劑、殺蟲劑、殺真菌劑、除草劑、殺線蟲劑等。 擬除蟲菊酯類農(nóng)藥 氨基甲酸酯類農(nóng)藥：西維因、呋喃丹、異丙威、禾大壯。 其它農(nóng)藥：鞣化過程抑制劑、GABA受體抑制劑、細(xì)胞分裂抑制劑。,各種食品添加劑 防腐劑：硼酸、甲酸、水楊酸、二碳酸酯、丙酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸酯。 殺菌劑 抗氧化劑 食用色素 發(fā)色劑和漂白劑：亞硝酸鈉、硝酸鈉。 香精香料 調(diào)味劑：谷氨酸鈉、糖精,藥物 藥物與毒物的差別主要在于劑量的差異。,化妝品與洗滌劑 化妝品：造成經(jīng)皮吸收的一般性危害；對皮膚產(chǎn)生原發(fā)刺激；產(chǎn)生過敏性接觸性皮炎；導(dǎo)致光敏性皮膚損害；一些有害物質(zhì)具有誘變性和致癌性。 合成洗滌劑,重金屬 列在EPA優(yōu)先污染物表中的金屬有12種：砷、鈹、鎘、鉻、銅、鉛、汞、鎳、硒、銀、鉈及鋅。,有機(jī)溶劑 有機(jī)實驗常用,食品中的有毒成份 毒物的概念是相對的，任何化學(xué)物超過一定的劑量即成為毒物。,軍事毒物 化學(xué)武器（chemical weapon）是化學(xué)戰(zhàn)劑、化學(xué)彈藥及其施放器材的合稱。 化學(xué)戰(zhàn)劑（chemical warfare agents，CWA）或簡稱毒劑：軍事對抗中用以殺傷對方有生力量、牽制和擾亂對方軍事行動的有毒物質(zhì)的統(tǒng)稱。 化學(xué)彈藥（chemical munitions）：裝填有CWA的彈藥，合稱為化學(xué)彈藥。,化學(xué)武器大規(guī)模使用始于第一次世界大戰(zhàn)。使用的毒劑有氯氣、光氣、雙光氣、二苯氯胂、氫氰酸、芥子氣等多達(dá)40余種，毒劑用量達(dá)12萬噸，傷亡人數(shù)約130萬，占戰(zhàn)爭傷亡總?cè)藬?shù)的4.6。,第二次世界大戰(zhàn)全面爆發(fā)前，意大利侵略阿比西尼亞時首次使用芥子氣和光氣。,哈伯法固氮法的發(fā)明者德國科學(xué)家哈伯，在研發(fā)毒氣炮彈的時候，得出著名哈伯定理，即暴露于低濃度毒氣氛圍所導(dǎo)致的毒性同高濃度毒氣短時間暴露的毒性之間存在的某種聯(lián)系（半經(jīng)驗公式）。,2005年5月1日，越南胡志明市，4歲的Nguyen Xuan Minh。 美國在越戰(zhàn)中將包括橙劑(Agent Orange)在內(nèi)的脫葉劑廣泛用于軍事目的，導(dǎo)致越南出現(xiàn)很多殘疾兒童。,二、環(huán)境毒理學(xué)的研究任務(wù),主要任務(wù)：研究環(huán)境污染物對人體的損害作用及 其機(jī)理，探索環(huán)境污染物對人類健康 損害的早期檢測指標(biāo)和生物標(biāo)記，從 而為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和防治環(huán)境污 染對人體健康的危害提供理論依據(jù)和 措施。 2. 最終任務(wù)：保護(hù)地球生物圈內(nèi)包括人類在內(nèi)的各 種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展。,三、環(huán)境毒理學(xué)的研究內(nèi)容,環(huán)境毒理學(xué)的概念、理論和方法； 環(huán)境化合物在生物體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排除規(guī)律，及對生物體的一般毒性作用與機(jī)理； 環(huán)境化學(xué)物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對生物體的致突變、致癌變、致畸變等特殊毒性作用與機(jī)理；,環(huán)境污染物的毒性評定方法，包括急性、亞急性和慢性毒性試驗，代謝試驗，蓄積試驗，繁殖試驗、遲發(fā)神經(jīng)毒試驗，以及各項致突變試驗、致癌試驗及致畸變試驗等； 各種環(huán)境污染物對生物體損害作用的早發(fā)現(xiàn)、早防治的理論、方法和措施。,四、環(huán)境毒理學(xué)的研究目標(biāo),研究環(huán)境污染物對人體健康的可能危害及其劑量反應(yīng)關(guān)系，進(jìn)行毒性和安全性評價。 毒性試驗采用在現(xiàn)實中不可能有的高濃度、大劑量、強(qiáng)制性給予劑量，不存在絕對安全的物質(zhì)。任何物質(zhì)、不加限制就可能是毒物。 發(fā)現(xiàn)毒性并不是研究目的，而弄清不能出現(xiàn)毒性的條件，例如推算最大無作用量，才具有真正的價值。 從這一點上講，環(huán)境毒理學(xué)的研究和安全學(xué)的研究有著密切聯(lián)系。 僅就毒理學(xué)本身而言，不能進(jìn)行利益危險的評價，但提供關(guān)于生物體健康危險度的資料是毒理學(xué)的任務(wù)。,闡明環(huán)境污染物毒作用機(jī)理及影響其毒作用的各種因素，探索環(huán)境污染物對生物體健康損害的早期檢測指標(biāo)。 早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。,為制定環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，為預(yù)防、治療環(huán)境污染物中毒提供科學(xué)依據(jù)。,第三節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)的研究方法,1. 整體試驗：在整體動物中進(jìn)行的體內(nèi)實驗； 2. 體外試驗：在植物、微生物、動物（非哺乳動物和哺乳動物）進(jìn)行器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子水平的試驗。 3. 調(diào)查研究：以已有試驗結(jié)果、已有知識為基礎(chǔ)，采用醫(yī)學(xué)流行病學(xué)的調(diào)查方法,（1）整體試驗 也稱體內(nèi)動物實驗。一般采用的實驗動物有大鼠、 小鼠、家兔、豚鼠、倉鼠、狗、猴等哺乳類動 物，根據(jù)研究目的也可采用鳥類、昆蟲、魚類及 其他水生生物等。 整體動物實驗不僅可以反映環(huán)境污染物的綜合生 物學(xué)效應(yīng)，而且可以反映在動物整體狀態(tài)下環(huán)境 污染物的各種生物學(xué)效應(yīng)。 按照染毒時間的長短可分為急性、亞急性（亞慢 性）和慢性毒性實驗；按照實驗?zāi)康牡牟煌煞?為繁殖試驗、蓄積試驗、代謝試驗及“三致”試驗 （致癌變、致畸變和致突變試驗）。,動物模型選擇的依據(jù)： （1）動物模型對于一定環(huán)境因子的反應(yīng)盡可能與目 標(biāo)生物的反應(yīng)相近。 （2）具有經(jīng)濟(jì)可行性。,實驗動物（laboratory animal）：指經(jīng)人工培育，對其攜帶微生物實行控制，遺傳背景明確，來源清楚，可用于科學(xué)研究的動物。,狗,小鼠,大鼠,兔,豚鼠,倉鼠,印度芥菜-Se,遏藍(lán)菜-Cd,As,長萼堇菜-Zn,實驗動物和人對外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時甚至存在著質(zhì)的差別； 高劑量向低劑量外推的不確定性； 小數(shù)量實驗動物到大量人群外推的不確定性； 4 成年健康動物向年老體弱及患病個體外推的不確定性。,實驗動物毒理學(xué)實驗外推到人群接觸安全性時存在的不確定性,1 化學(xué)物在實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。 基本假設(shè) 人是最敏感的動物物種；人和實驗 動物的生物學(xué)過程與體重（或體表面積）相關(guān)。 實驗動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在 危害的必需的和可靠的方法。 成年的健康(雄性和雌性未孕)實驗動物和人可能 的暴露途徑基本一致。,環(huán)境毒理學(xué)試驗基本原則,（2）體外試驗 可采用器官灌流技術(shù)，將受試化學(xué)物經(jīng)過血管流經(jīng)特定的臟器，觀察環(huán)境污染物在臟器內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化和毒性作用 也可以將某個臟器從體內(nèi)取出再制成原代游離細(xì)胞，進(jìn)行環(huán)境污染物對細(xì)胞毒性作用的研究。 還可以利用在體外經(jīng)過多次傳代的細(xì)胞株，例如，HeLa細(xì)胞、CHO細(xì)胞、V79細(xì)胞等對外來化學(xué)物進(jìn)行一般毒性和特殊毒性研究。 采用離心技術(shù)，可將細(xì)胞器或其組分，例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等分離純化，研究環(huán)境污染物對這些亞細(xì)胞組分的毒性作用。,典型細(xì)胞株 HeLa細(xì)胞:子宮頸癌細(xì)胞，用作癌癥研究，不限次分裂，用來研究細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，由正常子宮頸細(xì)胞 被一種人類乳突狀瘤病毒轉(zhuǎn)型成癌細(xì)胞； CHO細(xì)胞:中國倉鼠卵巢細(xì)胞，生物工程廣泛使用的細(xì)胞，用于疾病治療預(yù)防； V79:中國倉鼠肺細(xì)胞；,動物試驗,體內(nèi)試驗,體外試驗,一般毒性 試驗,特殊毒性 試驗,微生物 試驗,哺乳動物 試驗,急性毒性 亞急性毒性 亞慢性毒性 慢性毒性,致突變 致癌 致畸,致突變,器官水平 組織水平 細(xì)胞水平 亞細(xì)胞水平 分子水平,毒性評價,為了評價一種化學(xué)物質(zhì)對生物的潛在危害，需要建立化學(xué)暴露與生物個體及群體損害的可重復(fù)驗證的定量關(guān)系。,劑量-反應(yīng),毒性生物測試,將有代表性的生物群體在一定時間內(nèi)暴露于一系列的化學(xué)物質(zhì)濃度中，然后記錄反應(yīng)情況或終點。 急性毒性生物測試 亞急性（慢性）毒性生物測試,人體觀察(Human Toxicology) 臨床毒理學(xué) 通過中毒事故的處理和治療 人體志愿者試驗：低濃度、短時間、輕度、可逆,（3）流行病學(xué)調(diào)查與生物調(diào)查 采用醫(yī)學(xué)流行病學(xué)的調(diào)查方法，根據(jù)動物試驗的結(jié)果及對環(huán)境污染物毒理作用的預(yù)測或假設(shè)，選用適當(dāng)?shù)挠^察指標(biāo)，對接觸該環(huán)境污染物的人群進(jìn)行調(diào)查，分析環(huán)境污染與人群健康損害的關(guān)系。 環(huán)境污染物對動物、植物及微生物群體的損害，也可通過生物調(diào)查的方法進(jìn)行研究。,實驗技術(shù)或手段： 不同學(xué)科： 化學(xué)的 生物的 生物化學(xué)的 分子生物學(xué)的 不同水平： 器官水平 細(xì)胞水平 亞細(xì)胞水平 分子水平,致癌作用（DNA損傷、致突變作用） 遺傳毒性測試、染色體研究、受體,毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點,第四節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)發(fā)展與應(yīng)用,發(fā)展歷程及其趨勢 1、經(jīng)典毒理學(xué) 生態(tài)毒理學(xué) 環(huán)境毒理學(xué) 2、發(fā)展趨勢,經(jīng)典毒理學(xué)，主要考慮有毒物質(zhì)對個體水平的毒效應(yīng)，而且多集中在人類。 生態(tài)毒理學(xué)，“毒理學(xué)的分支學(xué)科，著重研究自然的和人造的污染物對動物（包括人）、植物、微生物的整個生態(tài)系統(tǒng)的毒效應(yīng)。” 1）研究毒物是如何流入環(huán)境的，以及它們的遷移轉(zhuǎn)化方式。 2）研究生物體可能暴露在什么樣的和多大劑量的毒物下。 環(huán)境毒理學(xué)，集經(jīng)典毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)， 隨著社會和政治關(guān)注、分析檢測技術(shù)的進(jìn)步而發(fā)展,萌芽 5000前(3000-2000 B.C) 有文字記載約3500年歷史 1500 B.C古埃及醫(yī)書中已記載Pb(鉛)、Cu(銅)、 As(砷)等有毒物質(zhì) 我國明朝初的本草綱目等也記載了 有關(guān)毒物。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等,一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué),主要反映在兩個方面 1. 在實踐中逐漸積累了用天然毒物治 療疾病和 解救中毒的經(jīng)驗； 2. 被識別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被 用于狩獵、戰(zhàn)爭沖突和謀殺。,毒芹,木著,中國古代著名毒藥(圖),斷腸草,鶴頂紅,信石,見血封喉,烏頭,產(chǎn)業(yè)革命前 由于社會上中毒、誤服法醫(yī)毒理學(xué) 化學(xué)藥物的合成藥物毒理學(xué) 毒理學(xué)試驗研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus 奠定基礎(chǔ) 產(chǎn)業(yè)革命后(19世紀(jì)) 職業(yè)中毒工業(yè)毒理學(xué),二、啟蒙時代毒理學(xué),瑞典科學(xué)家Paracelsus對毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn) 提出了毒物是化學(xué)物的概念； 檢測生物體對化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實驗觀察和研究； 應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用； 治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性，兩者有時難以區(qū)分。,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus (1499-1541), the Renaissance “Father of Toxicology”.,瑞士醫(yī)學(xué)家Paracelsus提出“藥物與毒物的區(qū)別在于劑量”，首先提出了劑量-反應(yīng)關(guān)系。,毒物分析方法的早期發(fā)展 Marsh，1836，提出了測砷方法 Reinsh，1841，提出分離和測定汞和砷的方法 Mi Scherlich，1855，檢出和鑒定磷 毒作用機(jī)理的早期研究 F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機(jī)理 C.Bernard，1850，發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了箭毒 的作用部位 解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用 R.A.Petera,1945，發(fā)現(xiàn)BAL是砷的特效解毒劑 陳克恢，1934，提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的 解毒劑 P.Miiler，1944，發(fā)明DDT等有機(jī)氯殺蟲劑 G.Schader，1952，合成有機(jī)磷化合物,三、近代毒理學(xué)簡介,18世紀(jì)下半葉，西班牙人Orfila對當(dāng)時認(rèn)為有毒的物質(zhì)用狗做實驗加以驗證，成為實驗毒理學(xué)的先例。 之后的100多年，應(yīng)用各種基礎(chǔ)學(xué)科，提出了各種假說并進(jìn)行測試，初步形成了毒理學(xué)的理論，現(xiàn)代毒理學(xué)開始發(fā)展。 1969年， 法國學(xué)者Rene Truhaut 首次提出生態(tài)毒理學(xué)這一概念。毒理學(xué)研究從個體層次提升到群落層次。,發(fā)展至今約100年，其具有以下特點 研究范圍不斷擴(kuò)大，合同研究機(jī)構(gòu)應(yīng)運而生 研究內(nèi)容不斷深入，并取得了一些突破性進(jìn)展 在宏觀管理和立法方面的作用日益重要，危險度 評定開始成為現(xiàn)代毒理學(xué)研究的主要目的和產(chǎn)物 趨于早期參與新產(chǎn)品開發(fā)，與經(jīng)濟(jì)發(fā)展的關(guān)系更 加密切 學(xué)術(shù)隊伍不斷壯大，國際間學(xué)術(shù)交流不斷發(fā)展,三、現(xiàn)代代毒理學(xué)簡介,環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展趨勢,（1）目的延伸 由單純研究環(huán)境因素的有害作用機(jī)理到利 用其毒性防治疾病和除草滅害。 已往毒理學(xué)研究的目的主要對有害因素包 括機(jī)理作出評價。而今，則利用毒理學(xué)知 識，對化學(xué)品、生物因子通過修飾，可以 作為抗腫瘤等疾病的治療作用，而副作用 相對減輕；再者，有些除草劑、滅害劑則 正是利用某些物品具有選擇性毒性的特點 ，研制成功的。,（2）內(nèi)容廣泛 由單純研究環(huán)境因素的有害作用機(jī)理和安 全性評價擴(kuò)展到研究防護(hù)措施。 已往的研究側(cè)重于描述毒理研究，通過實 驗室研究結(jié)果對某一化學(xué)品作出安全性評 價，現(xiàn)在則更偏重于對救治方法、防護(hù)措 施及裝備研究。,（3）對象擴(kuò)大 由單純研究化學(xué)因素對生物體的影響擴(kuò)展 到物理因素和生物因素的作用。 已往毒理學(xué)主要研究外源化學(xué)物對機(jī)體的 影響機(jī)理，現(xiàn)在逐漸擴(kuò)大到研究物理因素 ，如輻射、微波以及冷、熱等有害因素和 生物毒素如動物毒素、細(xì)菌毒素、有害基 因工程產(chǎn)品等的影響。,（4）層面深入 由單純研究環(huán)境因素對整體、器官等水平 的影響擴(kuò)展到分子水平的作用。 隨著分子生物學(xué)引入毒理學(xué)，進(jìn)一步揭示 了外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)與生物大分子的 關(guān)系；并可應(yīng)用分子探針研究化學(xué)物的毒 性，使我們有可能觀察到低劑量下的毒性 反應(yīng)。應(yīng)用酶學(xué)、核酸、染色體分析與基 因合成技術(shù)等研究毒物作用機(jī)制。,（5）范圍拓展 由單純研究環(huán)境因素對神經(jīng)系統(tǒng)等作用擴(kuò) 展到對精神心理行為的的影響。神經(jīng)科學(xué) 的發(fā)展，也促使了神經(jīng)毒理與行為毒理的 結(jié)合。,（6）技術(shù)提高 由單純研究經(jīng)典毒理學(xué)方法延伸到遺傳、 免疫、生態(tài)多學(xué)科方法技術(shù)的引入。 隨著與生命科學(xué)有關(guān)學(xué)科的發(fā)展，如自由 基生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)和分子 生物學(xué)、免疫學(xué)、發(fā)育生態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)等 學(xué)科的新方法進(jìn)一步引入到毒理學(xué)中，使 研究方法和手段大大提高。, 總之，毒理學(xué)的發(fā)展與其它學(xué)科一樣，總 是循著由宏觀至微觀，整體至局部，分析 至綜合，理論至應(yīng)用的規(guī)律，循環(huán)往復(fù)地 深入發(fā)展。,環(huán)境毒理學(xué)的應(yīng)用,1. 鑒定新舊化學(xué)物的毒性以及對環(huán)境和生態(tài)的影響 許多國家明確規(guī)定，新化學(xué)物進(jìn)入市場之前，必須有毒性鑒定的研究資料； 在市場上應(yīng)用多年的化學(xué)物，特別是那些可能引起環(huán)境危害的化學(xué)物質(zhì)，包括高毒性、難降解、有生物富集性的化學(xué)物質(zhì)，以及可能干擾生殖內(nèi)分泌功能的化學(xué)物質(zhì)，都在進(jìn)行一些補充性或更深入的毒性研究。,2. 污染物處理 主要是研究污染物處理場對陸棲野生動物的影響（美國在這方面的研究較多，美國有專門的法律和法規(guī)，要求必須對污染物處理場進(jìn)行環(huán)境和生態(tài)影響的研究與評定） 3. 工業(yè)和民用設(shè)施的施工和排放許可 4. 自然資源的管理： 主要是用來管理和保護(hù)與人類商業(yè)活動有關(guān)的各種重要的自然資源，如魚類、樹木、野生動物以及野生植物等。,第五節(jié) 環(huán)境毒理學(xué)展望,按靶器官分 肝臟毒理學(xué) 腎臟毒理學(xué) 神經(jīng)毒理學(xué) 生殖毒理學(xué) 免疫毒理學(xué) 血液毒理學(xué) 皮膚毒理學(xué) ,一. 從高度綜合到高度分化,按機(jī)制研究分 細(xì)胞毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 膜毒理學(xué) 生化毒理學(xué) 分子毒理學(xué),第一個“R”是替代試驗(Replacement)， 即利用簡單的生物 系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動物和人的組織、細(xì)胞以及特 殊 的動物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動物試驗； 第二個 “ R” 是減少動物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證 實驗質(zhì)量的前提下，選擇合適動物和方法，改進(jìn)實驗設(shè)計 ，減少動物用量； 第三個“R”是精化和改良技術(shù)(Refinement)， 盡量減輕實 驗過程對動物造成不必要的痛苦和傷害； 第四個“R”責(zé)任(Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理 觀念，不僅對動物負(fù)責(zé)，更 要對人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn) 品進(jìn)入市場后， 在正常和可預(yù)見的使用條件下對消費者 無傷害。,二、毒理學(xué)方法的替代與更新（4R原則）,應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù)為 建立高通量毒性檢測，有害因素鑒定方法提 供了技術(shù)支特； 毒理基因組學(xué)； 生物標(biāo)志物：發(fā)展個體的危險度評價； 轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用。,三、新技術(shù)新方法的應(yīng)用,危險度評價程序的四個步驟； 危害性認(rèn)識； 劑量-反應(yīng)關(guān)系評價； 接觸評定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量， 并闡 明接觸特征； 危險度特征分析。,四. 危險度評價和危險度管理,人類基因組計劃(HGP,1990) 環(huán)境基因組計劃(EGP,1998) 毒理基因組學(xué)(Toxicogenomics,2000) 系統(tǒng)