產(chǎn)前咨詢及產(chǎn)前診斷,1,產(chǎn)前咨詢,定義：針對各種高危因素，評估本次妊娠發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險，對父母進行解釋，選擇適宜的產(chǎn)前診斷方法，解釋診斷結(jié)果及可能的妊娠結(jié)局。,2,遺傳病家族史不良妊娠史唐氏篩查提示高風(fēng)險用藥史不良接觸史感染內(nèi)科疾病,3,4,遺傳病的種類：,1.基因?。簡位蜻z傳?。?）常染色體顯性遺傳病2）常染色體隱性遺傳病3）性連鎖遺傳病多基因遺傳病2.染色體?。?）染色體數(shù)目異常2）染色體結(jié)構(gòu)異常,5,（一）、常染色體顯性遺傳病,6,系譜特點:（1）致病基因在常色體上，遺傳與性別無關(guān)，因此男女患病機會均等；（2）患者雙親之一常常是患者，且一般為雜合體發(fā)病。雙親無病時，子女一般均不會發(fā)病，除非是由于發(fā)生新的基因突變。這種情況在一些突變率較高的病種是可以看到的。如：多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤。,7,（3）患者同胞中約有1/2也為患者（4）患者子女中有1/2發(fā)病，也可以說患者每生育一胎都有1/2的可能會生出該病患兒。（5）每代都可出現(xiàn)患者，即可見本病的連續(xù)傳遞。,8,舉例：一個短指（趾）癥的系譜,9,發(fā)病風(fēng)險估計：,如圖是一個HD舞蹈癥的系譜，1患此病，1已40歲，表型正常，1已20歲，表型正常，問1將來是否會發(fā)生此病，發(fā)病風(fēng)險性有多大？在這個系譜中，按遺傳規(guī)律計算，1將來的發(fā)病風(fēng)險為1/2，1的發(fā)病風(fēng)險為1/21/2=1/4,10,（二）常染色體隱性遺傳病,11,系譜特點,致病基因在常染色體上，因此遺傳與性別無關(guān)，男女患病機會均等。患者的雙親表型往往都正常，但均為致病基因的肯定攜帶者?；颊咄校瑢⒂?/4患病。此外每個正常同胞各有2/3的概率為攜帶者。系譜中一般看不到連續(xù)傳遞，多為散發(fā)或隔代遺傳。近親婚配時，后代中發(fā)病風(fēng)險增高。,12,在常染色體隱性遺傳病中，為什么近親婚配時，后代中的發(fā)病風(fēng)險會增高呢？所謂近親婚配是指在3-4代之內(nèi)有共同祖先的兩個個體之間的婚配由于這兩個近親配偶可能從共同祖先傳來相同的基因。當其中一個是某種致病基因的攜帶者時，另一個很可能也是攜帶者，因此，他們生育時兩個相同隱性基因相遇而生出患兒的機會必然要比隨機婚配時要高。,13,如親子、同胞之間某一基因相同的概率是1/2，稱為一級親屬。一個人同其祖父母、外祖父母、叔伯、姑舅、姨之間基因相同的概率為1/4，稱為二級親屬。堂兄妹、表兄妹之間基因相同的概率為1/8，稱為三級親屬。如果一個人是攜帶者，他的表妹有1/8的可能性和他相同。因此，生出遺傳病患兒(aa)的風(fēng)險是1/501/81/4=1/1600；如果是隨機婚配時，生出遺傳病患兒的風(fēng)險是1/501/501/4=1/10000。所以表親婚配是隨機婚配的6.25倍。,14,舉例：一個苯丙酮尿癥的系譜（咨詢者上代有AR病患者）,如圖所示，由于5為患者（aa），則1和3各有2/3的概率為攜帶者（Aa），1和2分別為2、3的子女，所以各有2/31/2=1/3的概率為攜帶者，他們婚后生出苯丙酮尿癥患兒的風(fēng)險將是：1/31/31/4=1/36。如果1進行隨機婚配，則生出苯丙酮尿癥患兒的風(fēng)險為1/31/651/4=1/780。,15,咨詢者同代有常染色體隱性遺傳病患者,圖中，1為患者（aa），2有2/3的概率為攜帶者（Aa），為肯定是攜帶者，3是1的外甥，為攜帶者的概率為1/4。因此，2和3婚后生出苯丙酮尿癥患兒的風(fēng)險為2/31/41/4=1/24。如果2隨機婚配，則生出患兒的風(fēng)險為2/31/651/4=1/390。,16,（3）咨詢者下一代有染色體隱性遺傳病患者,圖中為患者（aa），2是肯定攜帶者（Aa），3有1/2的概率為攜帶者。3和4是表兄妹，所以，她有1/8的概率為攜帶者?；楹笏优校急奖虬Y的風(fēng)險將是：1/21/81/4=1/64假如3進行隨機婚配，婚后所生子女中，患苯丙酮尿癥的風(fēng)險1/21/651/4=1/520,17,（三）X連鎖隱性遺傳病,18,如果一種致病基因位于X染色體上，且為隱性的，其所控制的疾病即稱為X連鎖隱性遺傳（XLinkedrecessiveinheritance,XR）病。X連鎖遺傳病絕大多數(shù)屬于X連鎖隱性遺傳。常見的有紅綠色盲、血友病A、肌營養(yǎng)不良癥、睪丸女性化綜合癥等。,19,系譜特點：,群體中男性患者遠多于女性患者，在一些致病基因頻率低的病種系譜中往往只有男性患者例如：甲型血友病，Duehenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）等。雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不發(fā)病，兒子的致病基因來自攜帶者母親。如果在一個家族中，這種病是散發(fā)的，那么很可能是母親的生殖細胞突變的結(jié)果。在非突變的家中，由于交叉遺傳，患者的兄弟、外祖父、舅父、表兄弟、外甥中可能有本病患者，其他親戚則不可能發(fā)病。,20,X連鎖隱性遺傳病發(fā)病風(fēng)險估計,甲型血友病的系譜圖,21,上圖為一甲型血友病的系譜圖，2的兩個舅舅患血友病，問2所生幾子患血友病風(fēng)險有多大？按遺傳規(guī)律計算，圖1和2都已發(fā)病，表明患者的致病基因不是新生突變，而是由2傳來，2為攜帶者，4是攜帶者的概率為1/2，2是攜帶者的概率為1/4，因此，1的發(fā)病風(fēng)險為1/41/2=1/8。,22,（四）X連鎖顯性遺傳病,23,X連鎖顯性遺傳病的系譜特點：,（1）女性患者多于男性患者，約呈2：1，但女性患者的病情常較輕（2）患者雙親中，必有一方為本病患者（3）女性患者的子女中，有1/2為患者；男性患者的后代中，女兒全都患病，兒子都正常。據(jù)此可與常染色體顯性遺傳病相區(qū)別。（4）每代都可出現(xiàn)患者，可見連續(xù)傳遞。散發(fā)病例可能是新生突變所致。,24,不良妊娠史主要指反復(fù)流產(chǎn)，死胎死產(chǎn)，新生兒死亡。多見于染色體病。另外還有環(huán)境因素，母體疾病等。,25,染色體病是染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致的疾病，主要分為：常染色體病、性染色體病、攜帶者。染色體病的發(fā)生率流產(chǎn)胚胎占50%死產(chǎn)嬰兒占8新生兒死亡中占6新生活嬰占5-10一般人群占5,26,常染色體綜合征的表現(xiàn):先天性非進行性的智力異常，生長發(fā)育遲緩，常伴有五官、四肢、內(nèi)臟等方面的畸形。包括：單體綜合征三體綜合征部分單體綜合征部分三體綜合征,27,性染色體綜合征：是由性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。共同的臨床特征為：性發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者僅表現(xiàn)出生值力下降，繼發(fā)閉經(jīng)智力稍差，行為異常等。,28,攜帶者：常有染色體結(jié)構(gòu)異常但表型正常的個體，可分為易位和倒位兩大類。臨床表現(xiàn)有：流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形或智力低下兒等妊娠疾患。國內(nèi)資料表明106對夫妻中就有一方為攜帶者。,29,母血生化篩查（優(yōu)生篩查）是在妊娠1520周，根據(jù)母血清中AFP和HCG的值變化篩查胎兒可能患21三體、18三體綜合征或神經(jīng)管畸形的風(fēng)險。,唐氏篩查提示高風(fēng)險,30,AFP0.75MoM21三體綜合征HCG2.5MoMuE30.6MoMAFP0.75MoM18三體綜合征HCG0.55MoMuE30.6MoM神經(jīng)管畸形AFP升高2.5MoM,31,注意事項,（1）篩查確診（2）適用于年齡小于35歲，孕1520周，單胎（3）知情同意：60篩出率，5假陽性率（4）填寫完整的資料：姓名、性別、年齡、體重、末次月經(jīng)、出生年月、合并癥。（5）抽取靜脈血：空腹35ml（6）結(jié)果解釋：低風(fēng)險或高風(fēng)險,32,通過遺傳咨詢：對所有實施產(chǎn)前診斷的孕婦都應(yīng)進行如下工作：風(fēng)險告知：簽知情同意書時間選擇禁忌癥的排除結(jié)果解釋產(chǎn)后或引產(chǎn)后隨訪,33,用藥史,藥物致畸分期卵子期：全或無胚胎期：致畸最關(guān)鍵階段胎兒期：不會引起結(jié)構(gòu)上的畸形,34,用藥原則,除非藥物的療效明顯大于對胎兒所產(chǎn)生的潛在危險，否則孕婦及哺乳婦女不宜用藥若有可能，在懷孕的前三個月內(nèi)應(yīng)避免用任何藥物藥物對胎兒的作用可能與預(yù)期發(fā)生在母親身上的藥理作用不同禁止在孕期試驗性用藥,35,已知的致畸劑,ACE抑制劑a酒精氨喋呤雄激素白消安酰胺咪嗪,阿維酯異維甲酸鋰他巴唑氨甲喋呤,36,已知的致畸劑(續(xù)),四環(huán)素丹那唑三甲雙酮乙烯雌酚（DES）2-n-丙基戊酸,青霉胺二氯苯苯妥英香豆素放射性碘環(huán)磷酰胺,37,預(yù)防接種與妊娠,原則上，妊娠期不進行任何預(yù)防接種但在疾病的爆發(fā)期，可接種細菌疫苗。不建議在妊娠期間注射流感疫苗妊娠期間接受風(fēng)疹免疫不是終止妊娠的指征,38,常用的疫苗,活病毒疫苗：如麻疹、風(fēng)疹、脊髓灰質(zhì)炎等滅活的細菌菌苗：如肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、傷寒桿菌、炭疽桿菌等類毒素：如破傷風(fēng)類毒素免疫球蛋白：如乙肝、狂犬病、破傷風(fēng)、水痘等,39,避孕措施,宮內(nèi)避孕器明確增加了流產(chǎn)的危險性，妊娠3-6個月時對胎兒的危害更大在妊娠前或妊娠過程中，口服避孕藥不會增加胎兒流產(chǎn)率（Simpson，2001）,40,感染,TORCHT：弓形體(toxoplasma)R：風(fēng)疹病毒(rubellavirus)C：巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)H：單純皰疹病毒(herpessimplexvirus，HSVO:其他病毒,41,風(fēng)疹病毒感染,概況：風(fēng)疹病毒為RNA細小病毒，成人感染風(fēng)疹臨床表現(xiàn)不特異，1/4的風(fēng)疹感染為亞臨床，但病毒血癥可感染胚胎及胎兒風(fēng)疹病毒抗體IgG（）孕期再感染者，極少影響胎兒首次感染或無免疫力的患者在皮疹出現(xiàn)后1-2周或病毒血癥發(fā)生后2-3周時抗體滴度達到高峰。,42,特異的IgM抗體峰值出現(xiàn)在7-10天，持續(xù)至皮疹出現(xiàn)后4周（美國婦產(chǎn)科學(xué)會，1992）。風(fēng)疹的再感染可能引起短暫的IgM輕度升高。風(fēng)疹接觸者建議不用免疫球蛋白。傳播途徑經(jīng)胎盤胎膜傳播,43,對胎兒的影響：孕婦初次感染風(fēng)疹可引起胎兒先天感染。孕12周內(nèi)：80%；13-14周：54%；中孕期：25%孕晚期感染率很低。,44,臨床表現(xiàn)：先天性風(fēng)疹綜合征眼睛損傷：白內(nèi)障、青光眼、小眼和其他畸形心臟?。簞用}導(dǎo)管未閉、間隔缺損和肺動脈狹窄感覺神經(jīng)性耳聾中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷：包括腦膜腦炎，小頭畸形胎兒生長受限，低體重，血小板減少和貧血肝炎、肝脾腫大和黃疸慢性彌漫性間質(zhì)性肺炎骨骼生長障礙,45,診斷與產(chǎn)前診斷：風(fēng)疹I(lǐng)gM測定，感染后很快上升，持續(xù)時間短陽性為近期感染。IgG為既往感染。胎兒臍帶血風(fēng)疹病毒IgM測定PCR法測定羊水病毒RNA,46,遺傳咨詢?nèi)焉镌缙谠\斷風(fēng)疹病毒感染應(yīng)考慮終止妊娠。孕晚期感染可給大劑量免疫球蛋白。先天性風(fēng)疹病毒感染患兒可排毒一年。風(fēng)疹疫苗接種是最有效的預(yù)防措施。,47,巨細胞病毒感染,概況：普遍存在的DNA皰疹病毒多數(shù)孕期感染是復(fù)發(fā)性的，很少引起明顯的臨床后遺癥或造成先天感染傳播途徑經(jīng)胎盤傳播為主，也可經(jīng)宮頸上行感染,48,對胎兒的影響新生兒巨細胞性包涵體?。夯純很|體小、肝脾腫大、黃疸、血小板減少、小頭畸形、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、聽覺及視覺損害和智力發(fā)育遲緩先天感染引起的某些重要缺陷：如聽力的喪失,異常的智能指數(shù),癲癇及行為問題一般到4歲時才變得明顯。,49,診斷與產(chǎn)前診斷超聲、CT或MRI檢測到小頭畸形、心室肥大、顱內(nèi)鈣化或腸道高回聲血清學(xué)檢測：抗CMV-IgG陽性既往感染，滴度4倍升高表明活動感染。我國孕婦CMV-IgG檢出率為72%-98%抗體陽性仍有可能感染，不一定保護胎兒抗CMV-IgM陽性為近期感染但不一定是原發(fā)感染。羊水病毒培養(yǎng)或臍靜脈血檢測IgM可對疑似原發(fā)感染者確診,50,孕16-26周臍靜脈穿刺取臍血：檢測IgM,CMV-DNA21周羊水穿刺PCR可以檢測病毒DNA(胎兒20-21周才從尿中排病毒）原發(fā)感染6個月后才能懷孕。確診胎兒感染應(yīng)終止妊娠。陰道分離出病毒應(yīng)剖宮產(chǎn),51,弓形體感染,病原體是由一種叫剛地弓形蟲的寄生蟲引起，貓是終宿主。傳播途徑：進食受感染的生肉接觸感染的貓糞內(nèi)的卵母細胞胎兒經(jīng)胎盤感染,52,對胎兒的影響妊娠早期的感染胎兒受染率17%。引起發(fā)育缺陷，流產(chǎn)妊娠中期的感染胎兒受染率25%，導(dǎo)致顱內(nèi)鈣化腦積水。妊娠晚期的感染胎兒受染率65%，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，肝脾腫大，黃疸肺炎等新生兒感染。母體免疫力對胎兒有保護作用,53,篩查：除HIV感染的孕婦，不推薦常規(guī)篩查孕前弓形體抗體IgG（），則該孕婦的胎兒沒有先天性感染的危險性近期感染IgM（），IgM（）可以持續(xù)存在數(shù)年，IgG滴度上升兩倍即可診為活動性感染或滴度極高，大于1：512可能表示近期或目前患病,大于1024為活動性感染。產(chǎn)前診斷：PCR羊水分析羊水弓形體DNA.臍帶血特異性IgM測定,54,治療：急性患者建議抗生素治療，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能降低胎兒感染發(fā)生率,55,單純皰疹病毒感染,單純皰疹病毒（HSV）通過母兒傳播感染胎兒或新生兒導(dǎo)致先天性單純皰疹感染。病毒常損害肝腎上腺。毒素影響生長發(fā)育。單純皰疹病毒為DNA病毒分為HSV-1,HSV-2兩型?？诖胶涂谇桓腥境Ｓ蒆SV-1引起，生殖器感染多由HSV-2引起。,56,孕婦生殖器皰疹，可通過胎盤感染胎兒初發(fā)感染母嬰傳播率為20%-50%復(fù)發(fā)感染母嬰傳播率約0%-8%估計大多數(shù)新生兒感染是分娩過程中暴露于產(chǎn)道中的HSV所致。近分娩時初發(fā)感染經(jīng)陰道感染率可達30%-50%。分娩方式和破膜時間與新生兒感染有關(guān)。破膜4小時內(nèi)剖宮產(chǎn)可大大降低新生兒感染率。,57,孕期原發(fā)感染：胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和早產(chǎn)的危險性增加。胎兒先天性皰疹感染可出現(xiàn)顱內(nèi)鈣化，小頭畸形，小眼，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，智力發(fā)育障礙，復(fù)發(fā)性皮膚皰疹等臨床表現(xiàn)。原發(fā)感染發(fā)生在陰道分娩前4周以內(nèi)。新生兒感染機率為50%，感染者死亡率為50%。,58,診斷病毒分離培養(yǎng)：生殖器病損處取材。病損的不同階段陽性率不同。ELISA抗原檢測涂片試驗：病損部刮片染色鏡檢電子顯微鏡查病毒顆粒檢測HSV血清抗體：1gG,1gM測定，1gM在原發(fā)和復(fù)發(fā)感染時均可為陽性。PCR檢測羊水，臍血病毒DNA與臨床表現(xiàn)密切結(jié)合,59,治療、咨詢與預(yù)防終止妊娠方式：無癥狀或生殖器病損可經(jīng)陰道分娩，避免可引起頭皮損傷的操作。有生殖器病損者，剖宮產(chǎn)。無癥狀散發(fā)的母體感染，新生兒感染率萬分之一，可不預(yù)防性剖宮產(chǎn)。新生兒處理：產(chǎn)時臍血、母血血清學(xué)檢查，每周2次口、眼、尿道等分泌物病毒培養(yǎng)一月后重復(fù)血清學(xué)檢查。,60,幾點看法：宮內(nèi)感染是出生缺陷的重要原因TORCH在宮內(nèi)感染中占重要地位。TORCH病原微生物引起的臨床表現(xiàn)有相似之處，應(yīng)注意鑒別。血清學(xué)檢測與宮內(nèi)感染不一致。病原體檢測結(jié)果是感染的可靠依據(jù)。宮內(nèi)感染對胎兒的后果不確定，應(yīng)綜合考慮，尤其是終止妊娠要慎重。,61,內(nèi)科疾病,母體內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ墚惓?，糖尿病。心血管疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫系統(tǒng)疾病,62,不良接觸史,63,環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì),許多化學(xué)物質(zhì)都被提出與胎兒死亡有關(guān)迄今為止，只有其中的一部分結(jié)論獲得了公認（Savitzetal.，1994）這些化學(xué)物質(zhì)包括麻醉氣體（笑氣）、砷、苯胺染料、苯、溶劑、環(huán)氧乙烷、福爾馬林、殺蟲劑和一些二價金屬（鉛、汞等）危險性最大的是在橡膠工業(yè)、電池生產(chǎn)工廠和化學(xué)產(chǎn)品工廠中工作的工人,64,X線輻射,高劑量外源性放射線和內(nèi)源性放射性核素都被證明確實會引起胎兒異常孕婦盆腔的放射線暴露量0.1Gy(即10rad)時，胎兒受到的威脅很小，甚至可以忽略不計胸片的放射線暴露量一般是0.02-0.07Gy（相當于27rad）目前認為一次醫(yī)用X線檢查對胎兒的影響微乎其微但多大的輻射劑量會導(dǎo)致胎兒異常，目前還不清楚,65,電磁場、短波和超聲波,暴露于視頻顯示終端（電視、電腦）的電磁場，以及短波、超聲波不會增加胎兒異常的風(fēng)險Schnorr1991&Tashkinen1990,66,化療藥物,大劑量的化療藥物可以造成流產(chǎn)，尤其在早孕期醫(yī)院中長期接觸化療藥物的工作人員有發(fā)生不良妊娠事件的潛在危險,67,吸煙,吸煙是到導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)的獨立危險因素吸煙和自然流產(chǎn)（尤其是整倍體流產(chǎn)）的相關(guān)性目前得到了公認每天吸食煙14支以上的女性，比對照組流產(chǎn)風(fēng)險增加2倍Kline1980每天每吸食10支煙，流產(chǎn)的風(fēng)險增加1.2倍Armstrong1992,68,酒精,妊娠前8周頻繁飲酒可導(dǎo)致自然流產(chǎn)和胎兒異常Floyd1999每周飲酒2次的孕婦，流產(chǎn)率是不飲酒孕婦的2倍，每天飲酒者是不飲酒孕婦的3倍Kline1980,69,產(chǎn)前診斷（prenataldiagnosis）,70,一、產(chǎn)前診斷的定義產(chǎn)前診斷（prenataldiagnosis）,又稱宮內(nèi)診斷（intrauterinediagnosis）,是指在胎兒出生前用各種方法診斷胎兒是否患有某種遺傳病或先天性疾病的一種手段，是由人類細胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實踐緊密結(jié)合的一門學(xué)科。產(chǎn)前診斷的范疇：染色體病單基因病多基因病各種環(huán)境因子所致出生缺陷,71,二、產(chǎn)前診斷的指征1、高齡孕婦2、曾生育過染色體異?；純赫?、夫婦之一是染色體平衡易位或倒位者4、有脆X綜合征家系的孕婦5、曾生育過神經(jīng)管缺損兒的孕婦6、夫婦之一為某種單基因病患者7、曾有不明原因的自然流產(chǎn)史、畸胎史、死產(chǎn)或新生兒死亡史的孕婦8、孕婦有環(huán)境致畸因素接觸史，尤其是孕婦活動性TORCH感染史,72,三、產(chǎn)