肝癌的靶向治療 原發(fā)性肝癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中 90%為肝細胞癌，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，在我國發(fā)病率 98.9/10萬人，僅次于肺癌居第二位。在導致 HCC的多項危險中， HBV、 HCV感染和酒精分別依次位前三位。我國發(fā)病人數(shù)占全球 55%，死亡人數(shù)占 45%。 肝癌起病隱襲，早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時已中晚期，晚期肝癌治療棘手，死亡率高，中位生存期僅 3-6個月，素有 “ 癌中之王 ” 稱號，雖然介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等各種治療手段被廣泛應用于臨床，但對患者生存期改善還很有限，且遠期療效較差，目前尚無標準的治療方法。 邁入 21世紀后，腫瘤的治療已進入分子靶向治療新時代。所謂分子靶向治療就是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關鍵大分子包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關鍵傳導和其他生物學途徑的重要靶點（參與腫瘤細胞分化、周期調(diào)控、凋亡、浸潤和轉移等過程中，從 DNA至蛋白、酶水平的任亞細胞分子），通過特異性阻斷腫瘤細胞的信號轉導，來控制其基因表達和改變生物學行為，或是通過強力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用。 肝癌的形成、進展及其轉移與多種基因突變和細胞信號傳導通路密切相關。包括：異常的生長因子激活，細胞分裂信號途經(jīng)持續(xù)活化（如 Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/-catentin通路），抗細胞凋亡信號途經(jīng)失調(diào)（如 p53和 PTEN基因）和新生血管異常增生等。上述復雜的分子發(fā)病機理提示：其中可能存在著多個潛在的治療靶點，這就是進行分子靶向治療的理論基礎。 表皮生長受體抑制劑 表皮生長因子受體（ EGFR）是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種腫瘤中都存在過表達，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進展快和預后不良相關。 EGFR與相應配體如表皮生長因子、轉化生長因子 -等結合后連接很多參與信號轉導的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，使不同的信號蛋白被激活，促進細胞的分裂增殖，并可使正常細胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長，促進腫瘤的轉移和復發(fā)。 表皮生長受體抑制劑 目前作用于 EGFR靶向藥物主要有兩大類：一類是單克隆抗體如： IMC225（愛必妥）、ABX-EGF等，主要作用于 EGFR的胞外區(qū)，通過竟爭性抑制配體與 EGFR的結合，使受體失去活性；另一類是小分的化合物（易瑞沙、特羅凱）能進入細胞內(nèi)，直接作用于 EGFR的細胞內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷結合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在 EGFR的高表達，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切相關，因此， EGFR可能成為肝癌治療的靶點之一。 吉非替尼（易瑞沙） Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低腫瘤組織中 EGFR、 AKT、ERK及細胞增殖標志 Ki-67的表達，并可通過上調(diào) p27表達起促凋亡作有用，臨床上主要用非小細胞肺癌治療。 Hopfner等發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制肝癌細脆性系Huh7和 HepC2生長，并在研究中觀察到吉非替尼可以減少 MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌細胞停滯在 G1/S期，抑制 Bcl-2和 Bcl-X（ L）的表達從而誘導肝癌細胞的凋亡。 期臨床實驗： 31名患者口服吉非替尼250mg/d,3周為 1周期，每 6周評價，結果 PFS2.8月，MST6.5月， CR0例， PR1例， SD7例。由于第一階段沒有過到預期目的，已停止發(fā)進一步的研究。 厄洛替尼（特羅凱） Tarceva:也是一種小分子喹唑啉家族復合物，通過在細胞內(nèi)與 ATP竟爭性結合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應，從而阻斷向下游增殖信號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴的 HER-1/EGFR的活性，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。臨床研究提示多種實體腫瘤，如非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具有一定療效。 Huether通過研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以抑制細胞系 Huh7和 HepC2的細胞生長，誘導細胞凋亡和細胞周期停滯，并且能增加化療藥物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的細胞毒效應。 期臨床實驗結果：40例肝癌病人，口服厄洛替尼 150mg/d，無 CR、 PR，SD17例，中位生存期 10.75月。 西妥昔單抗（愛必妥） IMC-225：是一種 IgG1單克隆抗體，由鼠抗EGFR抗體和人 IgG1的重鍵與輕鍵的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗可以竟爭性抑 EGFR及其配體的結合，阻斷細胞內(nèi)信號轉導途經(jīng)，從而干擾腫瘤的生長侵襲和轉移，抑制細胞修復和血管發(fā)生，誘導癌細胞的凋亡。 期臨床實驗結果：30例肝癌病人，口服 西妥昔單抗 首次 400mg/m2，以后每周 250mg/m2，連用 6周為一周期 。 期臨床試驗：16例患者， 5例 SD， PFS1.4月， MST9.6月。治療效果不理想，但安全性較好。 西妥昔單抗聯(lián)合健擇與草酸鉑治療 44例肝癌， RR23%， DCR65%. 尼妥珠單抗（泰欣生） 尼妥珠單抗：系針對 EGFR的特異性人源化單克隆抗體。通過 EGFR細胞外功能域的 3A表位結合封閉配體與 EGFR的結合，抑制受體蛋白酪氨酸激酶活性，從而有效地阻斷經(jīng) EGFR介導的信號傳遞和細胞反應進而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介導 CDC（補體依賴的細胞毒效應）和 ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒效應）作用。臨床研究主要集中于頭頸部鱗癌和腦質(zhì)細胞瘤，在我國已批準用于晚期鼻咽癌。 期臨床試驗：動脈介入加尼妥珠單抗治療肝癌 5例，均存活 5年以上。 抗血管生成制劑 血管生成，即新生血和管形成的過程，被認為是腫瘤生長的關鍵因素，不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細胞進入系統(tǒng)循環(huán)和轉移的通路。 1971年，F(xiàn)olman教授就提出腫瘤生長依賴于血管形成學說，并認為腫瘤的血管發(fā)生有可能成為抗腫瘤治療的靶點。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內(nèi)豐富的血管及血分支為肝癌細胞產(chǎn)生的腫瘤 血管生成促進因子發(fā)揮誘導血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎。同時殘留在肝癌組織內(nèi)的血管通過 “ 腫瘤化 ” 而產(chǎn)生的新生腫瘤血管數(shù)目也較多，因此抗腫瘤血管生成對于分子靶向治療具有很大的實用性。 貝代單抗（ Avastin） 貝代單抗：是一種針對 VEGF的 149KD的重組重組人單克隆 IgG1抗體，由 93%人源和 7%的鼠源部分組成。貝代單抗能選擇性地抑制 VEFR，從阻止 VEGF與 VEGFR-1、 VEGFR-2受體結合而激活下游信號，抑制新生血管形成。 VEGF是體內(nèi)一強效力的促血管生成因子，能直接或間接參與血管生成，在各種腫瘤包括肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預后中具有極其重要的地位，與肝癌合并門靜脈癌栓、腫瘤大小和 TNM分期密切相關， VEGF過表達的肝癌患者有更差的生和預后。 VEGF參與調(diào)節(jié)的腫瘤血管新生對腫瘤的生長和轉移都是必須的，抑制這個過程就可抑制腫瘤的生長，因此針對 VEGF的抗血管生成治療是肝癌靶向治療的一個重要方向。經(jīng)臨床研究表明聯(lián)合化療要比單用化療或單用抗體效果好。 期臨床研究： 33例貝代單代 10mg/Kg,連用 14天，后 28天為一周期，第 1， 15天給藥一次，聯(lián)合健擇與草酸鉑治療， RR20%， PFS5.3月。 沙利度胺（反應停） 該具有抑制血管生成等作用，并具有抗腫瘤的潛能。對多發(fā)性骨髓瘤單藥有明顯療效，聯(lián)合地塞米松效果更佳，另外對于惡性黑色素瘤、急性髓性白血病、結直腸癌以及愛滋病相關的卡波西肉瘤都有一定的抗腫瘤活性。 期臨床實驗 19例肝癌患者單藥治療半年 PFS為 41%。該藥對早期腫瘤較小的肝癌有良好效果，對合并肝硬化基礎疾病首推 200mg/天的劑量長期維持治療。 恩度（ YH-16） 重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點。首先用聯(lián)合 NP方案治療非小細胞肺癌。目前用于治療肝癌苗頭可喜。 多激酶抑制劑 索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤 血管上的絲氨酸 /蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑?？梢砸种剖荏w酪氨酸激酶KIT和 FIL-3以及 Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸 /蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時也可上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFR和 PDGFR及下游抑制 Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸 /蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時起到抗血生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。臨床上用于治療晚期腎癌效果明顯。 期臨床實驗結果： 65例肝癌口服索拉非尼 400mg,2/日， TTP4.2月， OS9.2月 ,3例 PR,5例 SD。有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼與阿霉素治療肝癌具有協(xié)同作用。 舒尼替尼（ Sutent) 舒尼替尼也是一個多靶點作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，靶點包括 PDGF-、 PDGF-、 VEGFR、 VEGFR2、 VEGFR3、 KIT、FLT3、集落刺激因子受體 1型和 RET，通過干擾信號傳導，達到抑制腫瘤細胞分裂和生長作用。主要用于胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎癌。 期臨床實驗： 19例肝癌舒尼替尼 37.5mg， 1/日口服，1例 PR， 8例 SD，初步研究結果有一定的抗癌活性，值得進一步研究。 拉帕替尼 是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時有效地抑制 ErbB1和 ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用機理為抑制細胞內(nèi)的 EGFR（ ErbB1）和 HER2（ ErbB2）的 ATP位點，阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過 EGFR（ ErbB1）和 HER2（ ErbB2）的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號，起到抑制腫瘤細胞生長的作用。 期臨床實驗： 49例肝癌 拉帕替尼 1500mg， 1/日口服， 2例 PR，8例 SD， PFS1.4月。 其他分子靶向治療藥物 硼替佐米（萬珂）：是哺乳動物細胞中 26S蛋白酶體的可逆抑制劑，體外試驗對肝癌細胞具有細胞毒性。 期臨床實驗： 15例肝癌， 7例 SD，無 CR、 PR。 CCI779s：是哺乳動物雷帕霉靶體（ mTOR）信號通路抑制劑。 P13K/AKT-mTOR信號通路在多種腫瘤細胞中有異常的表達，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，阻斷該信號通路，特別是抑制了 mTOR活性，就有可能特異地抑制腫瘤生長，該信號轉導通路已成為一個希望的抗腫瘤治療靶點。對晚期腎癌有較好的療效果。 期臨床實驗： 11例肝癌， 1例 PR， 4例 SD，MTS7月。 其他分子靶向治療藥物 伊馬替尼（格列衛(wèi)）：是一種選擇性的酪氨酸激酶小分子抑制劑，其作用靶點主要包括 c-Abl、 Bcr-Abl、 PDGFR以及KIT受體。主要用于胃腸間質(zhì)瘤、慢性粒細胞白血病治療。 期臨床實驗： 11例肝癌， 1例 CR， 2例 SD。 小結與展望 腫瘤信號傳導是一個復雜、多因素、多途經(jīng)和交叉