西北大學學報 (自然科學網(wǎng)絡 版 ) 2004 年 11 月，第 2 卷，第 11 期 2004, 稿日期 ： 2004金項目 ： 陜西省自然科學基金資助項目（ 審 稿 人： 魏俊發(fā)，男，陜西師范大學化學系教授。 磁共振成像造影劑的研究進展 羅 麗，鄭書展，張世平，常建華 （西北大學 化學系，陜西 西安 710069） 摘要： 磁共振成像造影劑可縮短質(zhì)子的馳豫時間，間接地改變質(zhì)子所產(chǎn)生的信號強度，提高人體正常與患病部位的成像對比度，更好地對器官的病變進行診斷。系統(tǒng)介紹了磁共振成像造影劑的定義、性質(zhì)、分類與研究現(xiàn)狀，討論了水溶性順磁性造影劑的研究進展及發(fā)展方向。認為合成具有高弛豫效率、對組織或器官有靶向性的造影劑，減小用藥劑量，降低造影劑的毒性和制備成本是研究的主要方向。 關鍵詞 ： 磁共振成像；造影劑； 合物；靶 向性 中圖分類號： 文獻標識碼： A 文章編號 ： 1000004)0110973 年， 次將磁共振成像 (用于人體診斷以來，這一技術(shù)在生物、醫(yī)學等領域已得到迅速發(fā)展和廣泛應用。磁共振成像利用生物體不同組織在外磁場影響下產(chǎn)生不同的共振 信 號來成像，信號的強弱取決于組織內(nèi)水的含量和水分子中質(zhì)子的弛豫時間。此技術(shù)已廣泛應用于人體的頭部、神經(jīng)系統(tǒng)、腹部及血管的造影，對檢測組織壞死 、局部缺血和各種惡性病變特別有效，并能進行早期診斷，監(jiān)測人體循環(huán)系統(tǒng)的代謝，其成像對比度優(yōu)于 描術(shù)。 據(jù)統(tǒng)計，目前世界上 查約 30%為增強檢查，即需要使用磁共振成像造影劑（ 圖 1 是某患者肝部橫斷面成像圖， a 圖為未使用造影劑所得圖像， b 圖為使用造影劑 h 后所得圖像，其成像圖明確顯示出腫瘤的大小和位置。 Aa 肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（ a）未使用造影劑（ b）使用造影劑 (a) as to of (b) 統(tǒng) X 射線和 斷造影所用造影劑的增強原理，是造影劑本身對 X 射線的阻擋作用直接造成的，而 影劑本身不產(chǎn)生信號，信號來自氫原子核。 影劑接近有關質(zhì)子后，可縮短這些 質(zhì)子的弛 2 豫時間，間接地改變這些質(zhì)子所產(chǎn)生的信號強度，提高正常與患病部位的成像對比度，從而顯示體內(nèi)器官的功能狀態(tài)，是用來縮短成像時間的成像增強對比劑。按照造影中以縮短 豫時間為主（使磁共振信號增加）或以縮短 豫時間為主（使磁共振信號下降），可將磁共振造影分為 豫增強造影或 豫增強造影， 豫時間的倒數(shù)，即 1/ ，弛豫效率為造影劑濃度和弛豫率關系的斜線 。另外一種造影方法為使用一些無質(zhì)子的物質(zhì)或抗磁性物質(zhì)，目前主要應用于胃腸腔造影。各造影劑基本物質(zhì)類型及性質(zhì)見 表 1。 表 1 各造影劑基本物質(zhì)類型及性質(zhì) of 質(zhì)類型 對外磁場的反應 相對磁化率 物質(zhì)舉例 順磁性物質(zhì) * 順外磁場方向 +10 金屬螯合物 超順磁性物質(zhì) 順外磁場方向 +5 000 小鐵粒子 鐵磁性物質(zhì) 順外磁場方向 +25 000 大鐵粒子 注： *為已開發(fā) 影劑的為 金屬螯合物。 1 影劑的基本性質(zhì) 在 影劑的研究報道中，已 做過動物實驗研究的化合物達數(shù)百種，按其構(gòu)成大致可分為鐵磁性微粒、脂質(zhì)體、穩(wěn)態(tài)自由基、金屬小分子配合物和金屬大分子配合物等 5 種類型。按 影劑在體內(nèi)的分布情況可分為非特異性細胞外液間隙對比劑、病灶靶向性造影劑和血池性造影劑。按作用機制則可分為縱向弛豫增強造影劑和橫向弛豫增強造影劑兩大類。 作為藥物應用于人體的 影劑除了應滿足藥物的基本要求、具有生物適應性、水溶性好和自身有足夠的穩(wěn)定性外，還應滿足以下特性。 1）高弛豫率。順磁性金屬配合物對水質(zhì)子的弛豫增強作用分為內(nèi)配層和外配層貢獻兩部分，可以通過以 下幾方面提高造影劑弛豫效率：增多配位水分子數(shù)目，但為提高造影劑的體內(nèi)穩(wěn)定性，金屬離子必須與螯合劑螯合；提高配位水分子的交換速率；縮短配位水與順磁中心的距離；選擇有效磁矩大的順磁中心，相對其他金屬離子， 有效磁矩較高；提高電子自旋弛豫速率；通過與大分子偶聯(lián)提高配合物旋轉(zhuǎn)相關時間。 2）靶向性。目前，已應用于臨床診斷的造影劑對肝、膽的成像效果較差，使造影劑在組織或器官有選擇性分布是提高成像對比度的重要因素。 3）毒副作用低。造影劑中游離的稀土離子、配體毒性較強，而其配合物毒性較低。體內(nèi)的金 屬離子與稀土離子的置換效應是毒副作用的主要影響因素，所以 影劑應在體內(nèi)的有效期中為穩(wěn)定配合物。 4）在體內(nèi)有適當?shù)拇媪魰r間。為成像提供必要的時間，而又易于從體內(nèi)排 除 ，不至于在體內(nèi)累積。 2 研究現(xiàn)狀 第一種磁共振造影劑為德國 司 制開發(fā)的 二乙三胺五乙酸 3 ( ） 的配合物，完成藥理與毒理實驗后，于 1983 年用于臨床 1。隨后。研究較多的是超順磁性造影劑和水溶性順磁性造影劑。 超順磁性造影劑是一種以具有獨特晶體結(jié)構(gòu) 主要成分的特殊鐵磁性物質(zhì)，包括超小型超順磁性氧化鐵、單晶氧化鐵微聚體、脂質(zhì)體包裹的超順磁性氧化鐵和白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、單克隆抗體等包裹的超小型超順磁性氧化鐵等。已進入臨床應用的有氧化鐵膠體注射液 、 、超小型氧化鐵膠體 、口服胃腸道造影劑有 和 。 水溶性順磁造影劑由順磁性金屬離子和配體組成，金屬離子主要為 和 其中， 7 個未成對電子，自旋磁矩大，電場對稱，弛豫效率高，易與水配位，且配位水分子為 8、9 個，是造影劑的較佳選擇。但是，游離水合 大多數(shù)配合物不能與靜脈血相容，易沉淀析出，毒性大。許多學者做了大量研究，選擇配體，以使配合物在血液與體液中高度穩(wěn)定。配體主要為多氨多羧化合物，如二乙三胺五乙酸 ( l， 4， 7,10l， 4， 7,10乙二胺四乙酸 (及它們的衍生物。已經(jīng)進入臨床應用的有 根維顯 ,、 二胺 , 替醇， 其中后 3 種的滲透壓是 一半（見圖 2） 。 除了 合物外， 已 應用于臨床。 N O C C H 2D T P O C C H 2C O 2 C O O 2 C O O O C C P A - B M H O C 2C H 2 C O O 2C O N H C 2 C O O 2 C O O 2 C O O O C C H 2H O O C C H 2D O T 2C O O 2 C H O O C C H 2H O O C C H 2D O 3 A - H 32C O O 2 C H C H 2 O O C C O C C H 2D O 3 A - b u t r o 3圖 2 臨床使用的 生物配體的結(jié)構(gòu)式 of 研究進展 近年來，造影劑的開發(fā)與應用研究主要是對配體的改進，而金屬離子一般選擇 配體有線性及大環(huán)兩大類，當前主要趨勢是對 類配體的基本骨架做化學修飾，以提高選擇性與適應性。其主要研究方向分 3 類討論。 修飾為電中性配合物，使造影劑的滲透壓與血漿相近，降低毒副作用 臨床常用的造影劑如 小分子離子型造影劑，體內(nèi)滲透壓較高 ，在體內(nèi)存留時間較短，易經(jīng)腎臟代謝后迅速排除，不具有組織或器官的選擇性。將 飾為電中性配合物，可使其有較低的滲透壓，降低毒副作用，如非離子型造影劑 和 4 （見圖 2）。另外，還有 )發(fā)展成為 豫增強造影劑。 等人用 酸酐與各類型胺反應，制備雙酰胺類非離子型配體，并研究了其穩(wěn)定常數(shù)與弛豫率。研究表明，非離子型造影劑的弛豫率比 較大的提高，用 藥量減小，但穩(wěn)定常數(shù)略有減小。 提高穩(wěn)定性與選擇性 在對造影劑的配體骨架進行化學修飾時，可引 入各類基團，改變其疏水性能，以提高 對組織或器官 的選擇性。 目前 ，主要研究的 方向是應用于肝臟、腫瘤區(qū)域和血池造影的 3 類靶向性造影劑。 在配合物骨架中引入疏水性基團，例如長鏈雙酰胺、脂類和苯環(huán)等，能增加分子的親脂性，易被肝細胞選擇性攝取，具有成為較好的肝成像造影劑的潛質(zhì)。已進入臨床研究的有 具有顯著的親脂性和穩(wěn)定性的 0197。 人合成了 4 種 生物的配合物： Gd(3（見圖 3）。他們在牛血清白蛋白中顯示較好的弛豫能力，具有肝靶向性，且水溶性好，低毒性，體內(nèi)停留時間長等特點。他們還制備并研究了鑭系金屬的含氧多聚物2 62 和 (2 4，弛豫效 率分別為 s 和 s (400 5 )。 前者擁有較高弛豫效率，但生物適應性低，無明顯組織選擇性；后者易從腎臟排泄，有較好的肝、腎靶向性。 N O H C O O O C H 2 C H 3H 3 C H 2 C H 2 H 3D T P A - B D E O H C O O O C H 3H 3 P A - B D M A N O O O H N N H N O O O P A - B I H 2 3N H y c l i c - D T P A - 1 , 2 - p n 圖 3 由 生的配體結(jié)構(gòu)式 of 獻 5 用酪氨酸、苯丙氨酸十八烷酯修飾 合成的造影劑，既對肝具有較好的靶向性，又提高了弛豫效率。包含碘的 酰胺與 配合物以及在 架上構(gòu)型專一的接入兩個苯基后，與 配合物也有較好的肝靶向性 6。 金屬卟啉配合物能快速地從血液中清除并累積于肝、腎和腫瘤組織中。 曾有人 研制了 7，合成了一系列水溶性金屬卟啉腫瘤靶向選影劑，并研究了造影劑的體外弛豫率和在腫瘤細胞中的富集過程 8。 5 成了一系列卟啉衍生物 類造影劑的 有較多的配位水分子 (45 個 )，弛豫效率較高，能檢測微小的腫瘤病灶，利于腫瘤的早期診斷 9。 人利用腫瘤能選擇攝取葉酸的特性，合成了含葉酸基團的造影劑 10，實驗證明這類造影劑對腫瘤具有較好的靶向性。 人合成的 血漿蛋白結(jié)合較強，偶聯(lián)使其弛豫效率明顯提高，在人血液中的弛豫效率為 s 11。 類似的 取代（ 雙取代（ 三取代（ 生物 12也被認為是 管造影術(shù)可行的造影劑（見圖 4）。 人合成 一系列含不同親 脂基的磷酸取代 中 血清白蛋白結(jié)合較強 13（見圖 4）。 O O O C C O O O HP hP hd i - s u b s t i t u t e O O O O O N O N O N - 2 2 6 9 O O O O O hP 3 2 5 O O O O O m o n o - s u b s t i t u t e O O O O P hP ht r i - s u b s t i t u t e d 圖 4 配體的結(jié)構(gòu)式 of 人以親水性基團修飾 成了 (見圖 5， a)，具有較高的馳豫效率（ 29 L/s） 、較好的生物配伍性，以極大分子量使其流量近似于 125 倍，低于常規(guī)的內(nèi)皮擴散，使其成為可快速 清除的血池造影劑（ 適用于冠狀血管成像、血管造影、灌注成像和滲透性成像（局部缺血和腫瘤分類） 14。 d 3 + O O O O H O O O O O H Oa b c 圖 5 生物配體結(jié)構(gòu)式 of 人利用（ R） 氮丙啶作中間體，合成了一系列 含有 2或 4 個羥基及羥甲基的純手性的 生物（見圖 5， b 和 c），并用 X 射 線晶體衍射測定了衍生物的晶體結(jié)構(gòu) 15。生物實驗表明，這些 生物與 成的配合物具有低毒性。 6 文獻 16將一系列二氫吡啶衍生物引入 成了一系列 、 配合物。測定結(jié)果表明，這些化合物有較高的弛豫性能，是潛在的腦靶向性造影劑。 與高分子共價偶聯(lián)，增強弛豫效率和靶向性 將 聚酰胺或聚酯等形式引入高分子的主鏈，或者與天然高分子、人工合成的高分子進行共價偶聯(lián)可形成大分子造影劑，能降低分子的旋轉(zhuǎn)速率，提高弛豫效率，而且能在血管中相對長時間內(nèi)保持穩(wěn)定的濃度，有利于血管造影，因此又稱血池造影劑。同時，如果在高分子載體上連接對人體某一組織或器官具有親和性的基團，還能增強對組織或器官的靶向性。 在此類化合物中，主要是主鏈含有 大分子造影劑。曾有人用 酸酐與二醇或二胺類化合物進行開環(huán)聚合反應合成了一系列的聚酯、聚酰胺以及聚酯酰胺共聚物造影劑配體，進一步與順磁金屬 離子絡合，得到主鏈含有 大分子造影劑，并對各類型造影劑的弛豫效率和動物體內(nèi)成像造影進行了研究。與 比，主鏈含 大分子造影劑顯著 地提高了弛豫效率，增強了成像的對比度和清晰度。 其次，還有側(cè)鏈含有 靶向性基團的大分子造影劑。多種天然高分子如抗體、血紅細胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖和聚氨基酸等人工合成的生物可相容性高分子，常被用作 載體。最早研究的載體是單克隆抗體，由于抗體使用過程中的不穩(wěn)定性和體內(nèi)免疫反應等原因，離臨床應用還有較大距離。因此，開始選擇穩(wěn)定性好、價廉易得的白蛋白等天然蛋白，將 與蛋白質(zhì)結(jié)合制備配體。 結(jié)果表明 ， 這類造影劑的弛豫效率得到了顯 著的提高， 但水溶性和穩(wěn)定性會有所降低。 人用 血清蛋白 (合制備大分子造影劑 17。通過對造影劑的弛豫效率、磁共振成像性能以及在動物體內(nèi)的代謝過程的研究，發(fā)現(xiàn) 有較高的弛豫率，而且能成功地得到心血管的清晰成像。 人將 血清白蛋白 (價偶聯(lián)，制備了 豫效率得到了很大的提高 18。 B. 人合成的 含 24 個 子，有較大水合半徑（ 表觀分子量約 35 10 21g，從血管內(nèi)壁的擴散率較低，但能夠通過腎小球過濾， 24 h 內(nèi)由腎臟以非代謝形式排出 19。動物實驗顯示，低劑量的 可以定量灌注法檢測心肌，得到清晰的血管造影照片。 ( 生物與脫氧膽酸偶聯(lián)的螯合物， 由于 與血清白蛋白之間 為 可逆的鍵合 ，使之有較高的弛豫效率及在人體血液中較 長的半衰期 20。初步的臨床實驗顯示，在注射 50 1 縮短為 100 右， 30 對冠狀動脈有較好的顯像效果。 以平均聚合度 6070 的聚賴氨酸 (載體，在其側(cè)鏈氨基上共價連接 體，與 配位后即生成大分子造影劑。其弛豫率是 3 倍多，半衰期較 著延長 21。 將 生物分別共價偶聯(lián)到聚酰胺氨型樹形高分子 (分子表面上，比 弛豫率 有顯著提高 22。 7 4 發(fā)展趨勢 磁共振造影劑的優(yōu)異功效使其成為 常應用中的重要輔助手段，首例肝靶向性造影劑已經(jīng) 進 入市場，淋巴和血池造影劑也即將進入日常應用。不久的將來，能廣泛應用的病變區(qū)或器官靶向性造影劑將成為醫(yī)學診斷成像的基本工具。但是，在進一步研究與開發(fā)的過程中， 影劑待改善的地方很多，如順磁效率（包括 用藥劑量、制備成本、毒性與穩(wěn)定性、在生物體內(nèi)的分布、代謝及藥理等方面的問題。近年來，隨著 成像技術(shù)（如 管造影、灌注 散加權(quán) ）的發(fā)展及其在臨床診斷中應 用的普及， 影劑的研究和開發(fā)將面臨更大的挑戰(zhàn)，合成具有高弛豫效率、對組織或器官有靶向性的造影劑、減小用藥劑量、降低造影劑的毒性和制備成本是研究的主要方向。 參 考文獻： 1 何國祥，王毅翔 . 造影劑藥理學及臨床應用 M. 上海： 上?？茖W技術(shù)出版社 ， 2002. 2 W A， S， ， et as . 1999， 41： 7673 et . 2003， 11： 3 35966. 4 et as RI . 2002， 92： 1935 ， X， R. of J. 1997， 16(16)： 2 75559. 6 ， Y. 2S,S),4. 1996， 52： 1457 W， ， L， et of in . 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