王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 1 第一 章 抗 言 艾滋病，又被稱為獲得性免疫缺陷綜合征 (是人類因?yàn)楦腥救祟惷庖呷毕莶《?(引起的疾病。目前，艾滋病已成為嚴(yán)重威脅全人類健康的公共衛(wèi)生問題。目前臨床使用最廣的治療艾滋病的方法是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 ( 但是這種治療方法毒副作用大且價(jià)格昂貴 ， 關(guān)鍵是不能徹底清除人體內(nèi)的 容易引起病毒產(chǎn)生變異并出現(xiàn)很強(qiáng)的耐藥性，所以目前抗 格低、療效佳、具有新的作用靶點(diǎn)且抗耐藥的新型藥物。天然產(chǎn)物具有毒性較低，來源廣泛且結(jié)構(gòu)多樣性等優(yōu)點(diǎn)，所以在預(yù)防和治療艾滋病方面有著巨大的發(fā)展?jié)摿Α?是具有獨(dú)特的三環(huán) -7從海洋海綿皂里分離到的。經(jīng)檢測，該類化合物具有很好的抗 2008年，車永勝和他的同事首次報(bào)道了 1) 的分離，是從中國杭州郊區(qū)的一種植物內(nèi)生真菌 固體培養(yǎng)基中發(fā)酵分離得到 的，它是所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)氯代的 化合物， 具有螺三環(huán)骨架，在 一種新型的 制的活性抑制劑，其 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 2 與其一同分離出來的還有 2) 和 3)1, 其中 ) 是已知的真菌代謝產(chǎn)物 4)2的異構(gòu)體，而 3)是已知化合物，這些化合物至今還未被合成出來。 () 據(jù)車永勝小組的研究分析， 2) 和 3) 這兩個(gè)代謝產(chǎn)物都是從 P. 分離到的，而同時(shí)分離得到的 1) 在仿生合成的角度上來說很可能是有前面兩者經(jīng)由 一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到。(如 所示 )。 2009 年，車永 勝小組又從同一真菌中分離出了化合物 (), 該化合物具有高度官能團(tuán)化，和氯代雙環(huán) -癸 5, 64甲基苯甲酸結(jié)構(gòu)單元結(jié)合組成的獨(dú)特骨架結(jié)構(gòu)特征 。 該化合物對于在胞簇中，具有很好的抗 外抑制活性，其 化合物(1) 和 都具有抗 性，研究顯示， 化合物 (1) 的效果更王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 3 好些；二者對腫瘤細(xì)胞 具有很好的 抑制活性 3。 從 2004年開始，我們小組就一直從事對抗 然產(chǎn)物的全合成研究，迄今為止，我們小組已經(jīng)完成了對 化合物、 4 和(-)5的全合成。由于 ) 具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)和良好的生理活性，所以對該分子的合成成為了我們新的目標(biāo)。 然產(chǎn)物 合成研究概況 2010 年日本 組 設(shè)計(jì)了一條簡潔的方法來合成 化合物的中心骨架 6， 并對 ) 的合成做了一些研究()。 作者設(shè)計(jì)了一條包含 內(nèi)的合成路線 ()。首先 3) 被氧化成含活性二烯的 然后再與 ) 發(fā)生應(yīng)，構(gòu)建了二環(huán) - 烷骨架，形成了化合物 A, 接著 在酸的催化下對 A 進(jìn)行縮酮開環(huán)，同時(shí)經(jīng)過一個(gè)苯甲酰基遷移得到了中間體化合物 B, 再經(jīng)過分子內(nèi)的羰基 可以得到目標(biāo)化合物 1). 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 4 2013 年 組 又報(bào)道完成了對化合物 ) 主要模型化合物的仿生合成，主要包括在高壓條件下的 應(yīng) 和羰基 7。 (). 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 5 合成分析 我們小組 從去年 就開始對 1) 的合成工作 ， 從 1) 的結(jié)構(gòu)上來看， 正確的構(gòu)筑 骨架是關(guān)鍵。 經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研，我們對 1) 進(jìn)行了如下的反合成分析。 () ) 可以由化合物 a 轉(zhuǎn)化 得到，化合物 2 與 5 經(jīng)過 應(yīng) 和 羰基 到，化合物 2 可以通過商業(yè)易得的鄰甲氧基苯酚合成，而化合物 5 則可以通過 5過幾步反應(yīng)合成。 成研究 基于以上的 反合成 分析 ，我們的主要工作是首先進(jìn)行了對關(guān)鍵中間體化合物 5 的合成，如 所示， 我們 以 56 為起始原料，首先在羥基鄰位上溴，然后在酚羥基和羧羥基上分別上甲基，然后將 苯環(huán)上的溴進(jìn)行羥基化， 在該步中，我剛開始用實(shí)驗(yàn)室的銅粉直接進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但是未得到我們所需要的產(chǎn)物，我又嘗試在碘化亞銅和醋酸銅的條件下對 溴進(jìn)行羥基化 ，但是仍未得到目標(biāo)產(chǎn)物，于是我對實(shí)驗(yàn)室的銅粉進(jìn)行了活化再進(jìn)行反應(yīng)，最終得到了我們所需要的產(chǎn)物化合物 9 ， 再在苯環(huán)上上氯，最后經(jīng)過 氧化，即可得到目標(biāo)化合物 5. 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 6 在成功合成化合物 5 之后，我們接下來的任務(wù)就是進(jìn)行對天然產(chǎn)物 2) 的 合成。通過文獻(xiàn)調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn) 1992 年 組曾經(jīng)報(bào)道過和 ) 結(jié)構(gòu)較為類似的含有聯(lián)烯， 環(huán)氧化后的環(huán)己烷的化合物的合成 8。 (). 關(guān)于單線態(tài)氧參與的雜 應(yīng)，先前已有報(bào)道，并有很多的應(yīng)用。 1969年， R. 曾經(jīng)提到過臭氧化學(xué)中的單線態(tài)氧源的問題。 1980 年， 發(fā)表文章說明單線態(tài) 氧在有機(jī)合成中的應(yīng)用。后來在 1987 年，樣報(bào)道了單線態(tài)氧與二烯的環(huán)化反應(yīng)， 并在鋰鋁氫的條件下實(shí)現(xiàn)了對過氧鍵的開環(huán) 9。 (見 ). 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 7 1973 年， K. B. 道了對于底物中含有烯丙基醇的化合物，利用過渡金屬 (如乙酰氧礬 VO()催化，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入過氧叔丁醇，對雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化，該反應(yīng)具有很高的立體選擇性和區(qū)域選擇性，可使得到的產(chǎn)物中羥 基與環(huán)氧處于同一方向。 (見 ) 經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研，我們小組設(shè)計(jì)了 2) 的合成路線。 (0). 我們希望由起始化合物鄰甲氧基苯酚 (11) 開始，首先在羥基位引入異戊烯基得到化合物 12, 然后化合物 12 在高溫下發(fā)生重排得到化合物 13, 再在 的作用下得到化合物 14, 化合物 14 為二烯，可以與單線態(tài)的氧反應(yīng)得到化合物 15, 化合物 15 對過 氧鍵開環(huán)可得到化合物 17, 化合物 17 可按 的方法進(jìn)行環(huán)氧化得化合物 18, 再經(jīng)過幾步轉(zhuǎn)化即可得目標(biāo)化合物 2,但遺憾的是，我們只得到化合物 14, 后面與單線態(tài)氧的反應(yīng)都沒有成功。 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 8 這條路線中，我們順利的拿到了化合物 14, 但是在化合物 14 與單線態(tài)氧反應(yīng)制備化合物 15 的過程中出現(xiàn)了問題， 我們分別嘗試用不同的方法產(chǎn)生單線態(tài)氧，使之與雙烯化合物 14 反應(yīng)，但均未得到我們想要的化合物。 我們 主要嘗試了以下條件。 () 實(shí)驗(yàn) 反應(yīng)條件 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1 P(, , 反應(yīng) 2 0 , 500未反應(yīng) 3 10 , 反應(yīng) 嘗試了不同條件均未得到目標(biāo)化合物之后，通過文獻(xiàn)調(diào)研我們發(fā)現(xiàn)，要使單線態(tài)氧與二烯發(fā)生反應(yīng)，雙鍵的電子云密度應(yīng)該很高，而由于化合物 14 上的羰基是吸電 子基團(tuán)，我們猜想可能是由于化合物 14 的 羰基使雙鍵的電 子云密度降低對反應(yīng)有影響，于是我們打算利用 14 的羰基進(jìn)行還原，但是反應(yīng)完畢，得到的產(chǎn)物點(diǎn)子很雜，無法對產(chǎn)物進(jìn)行純化。 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 9 于是我們打算將 化合物 14 的 羰基還原為羥基再與單線態(tài)氧反應(yīng)，但是我們還是未得到目標(biāo)產(chǎn)物，而是得到了另一產(chǎn)物。如下所示： 由于沒有很好的方法對羰基進(jìn)行還原，我們也沒有辦法嘗試單線態(tài)氧與二烯的反應(yīng)。 于是我們打算用 下面的方法嘗試合成目標(biāo)化合物 (1)14 與化合物 22 發(fā)生 應(yīng)得到化合物 23, 化合物 23 在酸性條件下縮酮還原得化合物 24, 化合物 24 發(fā)生拜耳 經(jīng)過水解，再經(jīng)過幾步轉(zhuǎn)化可得到目標(biāo)化合物，但是得到化合物 23, 在酸性條件下并沒有得到縮酮還原的產(chǎn)物，而是得到了酯基水解的產(chǎn)物 10。 可能是由于酯基不穩(wěn)定，在弱酸條件下就可以容易的水解，而縮酮還原所需要的條件比較苛刻，所以我們嘗試用不同的酸，都得到了 酯基水解的產(chǎn)物 。 1 于是我們又希望可以通過以下方法得到目標(biāo)產(chǎn)物 11： (2) 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 10 2 我們希望對化合物 14 雙鍵進(jìn)行選擇性的環(huán)氧化，得到化合物 25, 化合物 25 環(huán)氧開環(huán)可以得到化合物 26, 化合物 26 再經(jīng)過幾步轉(zhuǎn)化可以得到目標(biāo)化合物，但是對化合物 25 的環(huán)氧開環(huán)我們嘗試了不同的條件均未得到我們需要的化合物 12。 對化合物 25 的環(huán)氧開環(huán)我們嘗試 了 以下 條件 。 () 實(shí)驗(yàn) 反應(yīng)條件 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1 , 對甲氧基苯酚 ， 室溫 未反應(yīng) 2 , 對甲氧基苯酚 ， 室溫 未反應(yīng) 3 未反應(yīng) 4 未反應(yīng) 目前對該片段的合成工作正在進(jìn)行中。 果與討論 在對化合物 5 的合成中： 在以 57 的步驟中， 乙酸溶液要分批加入到反應(yīng)液中，以保證原料反應(yīng)完全， 反應(yīng)完畢，用 1N 的 液 除去多余的 用水帶走多余的醋酸，由于產(chǎn)物中含有羧基，不好進(jìn)行柱層析分離純化，所以最后經(jīng)過萃取，蒸干溶劑即得產(chǎn)物，做譜發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物很純。 在對化合物 9 的合成中，我們開始按照參考文獻(xiàn)的方法，在原料的 8% 的 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 11 液 中加入銅粉， 但 是我們并未得到所需要的產(chǎn)物，經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn)在碘化亞銅或醋酸銅的條件下可以實(shí)現(xiàn)對 苯環(huán)上 溴 的 羥基化 ，所以我們分別嘗試了在 碘化亞銅或醋酸銅的條件下進(jìn)行反應(yīng)，但均未得到我們需要的產(chǎn)物，最后我們將實(shí)驗(yàn)室的銅粉進(jìn)行了活化， 反應(yīng)液中加入銅粉 , 90 攪拌，反應(yīng) 6天， 最終拿到了我們的產(chǎn)物化合物 9 . 在對化合物 5 的合成中， 我們是在原料的 5:1) 溶液 中 加入 ,由于生成的產(chǎn)物不穩(wěn)定，兩分子產(chǎn)物會進(jìn)行 分子間 應(yīng)，所以我們要很好的控制反應(yīng)時(shí)間，既使原料最大程度的反應(yīng)，又使發(fā)生 應(yīng)的產(chǎn)物的量最少，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，我們確定反應(yīng)時(shí)間為兩小時(shí)。并且由于產(chǎn)物不穩(wěn)定，我們只能在需要的時(shí)候再合成，如果合成放置的話，會有一部分產(chǎn)物發(fā)生應(yīng)，造成產(chǎn)物不純。 在對天然產(chǎn)物 2)的合成中： 在對化合物 13 的合成中，化合物 12 在沙浴中高溫回流得到化合物 13，如果回流的溫度不夠高，生成物的點(diǎn)子會比較雜，不利于產(chǎn) 物的純化，也影響產(chǎn)物的產(chǎn)率。 在單線態(tài)氧與化合物 14 的反應(yīng)中，我們采取不同的方法獲得單線態(tài)氧，但均未得到我們所需要的化合物。 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 12 得到化合物 23 之后，我們嘗試了對縮酮的還原，我們分別嘗試了鹽酸、硫酸和三氟乙酸，但是在酸性條件下，我們都得到了酯基水解的產(chǎn)物，并未得到 縮酮還原的產(chǎn)物 。由于縮酮的還原要在酸性條件下進(jìn)行，而在酸性條件下，酯基又容易水解，我們沒有找到合適的辦 法來進(jìn)行對縮酮的還原。 在對化合物 14 的雙鍵進(jìn)行選擇性環(huán)氧化時(shí)，我們首先嘗試了用過氧化氫、氫氧化鈉的條件，但是我們僅以產(chǎn)率 10%得到了產(chǎn)物， 后面我們在原料中加入 1, 5, 7(癸 (7 過氧叔丁醇 ，二氯甲烷作為溶劑，最終以很好的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物。 在對化合物 25 的環(huán)氧開環(huán)中，我們開始打算在 三 (二亞芐基 丙酮 )二鈀 的作用下，通過 對甲氧基苯酚 對雙鍵的進(jìn)攻開環(huán)，但是我們沒有得到新點(diǎn)。在進(jìn)一步的文獻(xiàn)調(diào)研中，我們發(fā)現(xiàn)在氯化亞銅的作用下，通過乙酸鈉或者苯甲酸鈉對雙鍵的進(jìn)攻也可以實(shí)現(xiàn)對環(huán)氧的開環(huán)，但是我們分別嘗試了乙酸鈉和苯甲酸鈉，均未得到我們所需要的產(chǎn)物，我們分析可能是由于雙鍵上異戊烯基的影響。 結(jié) 本章基于 生源合成途徑，設(shè)計(jì)了 由于 兩個(gè)代謝產(chǎn)物都是從 P. 分離到的， 所以 仿生合成的角度上來說很可能是有前面兩者經(jīng)由 一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到。 我們經(jīng)過文獻(xiàn)查閱和反合成分析，決定先構(gòu)筑 骨架，所以我們 對 關(guān)鍵中間體 化合物 5 和天然產(chǎn)物行了合成研究， 化合物 5 可以通過文獻(xiàn)的方法很容易得到， 在 對合成中， 我們打算 以商業(yè)易得的 鄰甲氧基苯酚為起始原料，以單線態(tài)氧和二烯反應(yīng)或?qū)Νh(huán)氧鍵的開環(huán)為關(guān)鍵反應(yīng)嘗試合成 目標(biāo)化合物 ，但是在 單線態(tài)氧和二烯反應(yīng) 時(shí)我們遇到了困難，我們嘗試 用不同的方法都沒有得到我們的王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 13 目標(biāo)化合物，對天然產(chǎn)物 合成研究還在進(jìn)行中。 驗(yàn)部分 實(shí)驗(yàn)中所使用的無水溶劑 (均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)方法，使用不同的化合物進(jìn)行除水處理，在使用前蒸餾。一些反應(yīng)需要在惰性氣體 (的保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行的程度均使用薄層色譜 (跟蹤檢測。根據(jù)不同的需要選取的萃取劑一般有乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，萃取所得有機(jī)相除了特別說明外，均使用無水硫酸鈉干燥。產(chǎn)物純化時(shí)均采用硅膠柱，洗脫劑用石油醚 /乙酸乙酯體 系或者氯仿 /甲醇體系，薄層層析時(shí)所用板子為 膠板，磷鉬酸的乙醇溶液作為顯色劑。柱層析硅膠 (200300目 )及 薄層層析硅膠 為青島海洋化工廠的產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)中用到的藥品和溶劑均為分析純或化學(xué)純。核磁共振波譜是由 和 核磁共振儀測定的， 特別注明外做譜溶劑均為 單位為 其中 1H 學(xué)位移 (s = 單重峰 ， d = 兩重峰 ， t = 三重峰 ， 兩個(gè)雙重峰 ， 寬峰 ， q = 四重峰 ， m = 多重峰 )， 特殊說明外均為 70 銅粉的活化 ： 100燥的蛋形瓶中加入 5g 銅粉，攪拌下加入 50有 5% 碘 的丙酮溶液，在室溫下劇烈攪拌 30后用砂芯漏斗過濾，所得固體再次放入干燥的蛋形瓶中，加入丙酮 鹽酸 (1:1) 的混合溶劑 30再劇烈攪拌 5隨后用砂芯漏斗過濾，按此程序重復(fù)兩次，然后分別用水，丙酮，和無水乙醚洗劑，抽干，置于干燥器中保存。 化合物 7 的合成 ： 在 506 ( 無水乙酸鈉 ( 11乙酸，室溫?cái)嚢?30冷卻混合液至 5 , 緩慢滴加 的乙酸溶液，滴加完畢， 5攪拌 30再加入少許 的乙酸溶液攪拌 30應(yīng)完畢，將反應(yīng)液 倒 入 1200 的水中，抽濾，用水洗， 1N 的 液洗 ， 再用水洗，得棕色固體，將固體溶于乙酸乙酯中，萃取， 有機(jī)相分別用水洗兩次，飽和 液洗一次， 無水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑得棕色固體，即為化合物 7 (80%). 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 14 1H 400 (d, 1H, J = d, 1H, J = s, 3H)400 化合物 8 的合成 ： 在 100底燒瓶加入化合物 7 ( 15燥的 分四次緩慢加入反應(yīng)瓶 中 ，再加入 反應(yīng)液加熱至 35 攪拌 90冷卻至室溫 ， 傾倒出反應(yīng)瓶中的液體，蒸干，得棕色懸浮物，將反應(yīng)瓶中剩余的固體溶于水中，調(diào)節(jié) 至 2, 將棕色懸浮物與固體溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用 1N 液洗 ， 再用水洗兩次 ， 飽和 機(jī)相用 無水 燥 ， 在旋蒸上減壓蒸干溶劑，為棕黑色油狀液體。然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 20:1, V/V)得化合物 8 (, 為白色固體。 1H 400 d, 1H, J = d, 1H, J = s, 3H), s, 3H) s, 3H)400 化合物 9 的合成 ： 在一個(gè)兩口瓶中依次加入磁子，化合物 8 (600m, 2.3 8% 的 0在兩口上分別裝上回流冷凝管和溫度計(jì) (插入液面以下 )，混合液加熱攪 拌直至反應(yīng)液溫度達(dá)到 90 ，在反應(yīng)液中加入銅粉 (162m, 90攪拌，反應(yīng) 6天，冷卻反應(yīng)液至室溫，過濾，濾液用 36% 液酸化，加入乙酸乙酯攪拌 10乙酸乙酯萃取 ， 有機(jī)相用水洗兩次，飽和 水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑，得棕色固體。然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 2:1, V/V)得化合物 9 (260m, 60%), 為白色固體。 1H 400 s, 1H), s, 1H), m, 2H), s, 3H), s, 3H)。 13C 400 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 15 化合物 10 的合成 ： 在一個(gè)圓底燒瓶中加入化合物 9 (75 再加入 42O, 0 下 , 緩慢滴加 10% ( 滴加完畢，反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?12h, 用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液 小于 1, 乙酸乙酯萃取， 有機(jī)相用水洗兩次，飽和 液洗一次， 無水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑，所得產(chǎn)物直接做下一步反應(yīng)。 在上步所得產(chǎn)物中加入 3再緩慢滴加 硫酸，反應(yīng)液加熱回流 2h，冷卻至室溫，加水稀釋， 取，用飽和 液洗， 再用水洗兩次，飽和 液洗一次， 無水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑。然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 5:1, V/V)得化合物 10, 產(chǎn)率為 40% (兩步 )。 1H 400 s, 1H), s, 3H), s, 3H), s, 3H); 13C 400 化合物 5 的合成 ： 在 10底燒瓶中加入化合物 10, 再加入 5:1) 的溶液。0 下加入 , 反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?2h, 用飽和 液淬滅，用取， 有機(jī)相用水洗兩次，飽和 液洗一次， 無水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑。然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 5:1, V/V)得化合物 5, 為黃色固體，不穩(wěn)定 。產(chǎn)率 80%. 1H 400 1H), s, 3H), s, 3H), s, 6H); 13C 400 11M+ : 化合物 12 的合成 ： 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 16 在 50, 加入 20酮，在該 溶液中加入 化合物 11 ( 加入異戊烯基溴 ( 反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜， 測至反應(yīng)完全， 用 乙酸乙酯萃取， 有機(jī)相用水洗兩次，飽和 無水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑。然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 16:1, V/V)得化合物 12 (85%). 1H 400 (s, 4H), m, 1H), d, 2H, J = s, 3H), s, 3H), s, 3H)400 化合物 13 的合成 ： 在圓底燒瓶中加入化合物 12, 氬氣保護(hù)下，在沙浴中高溫回流，反應(yīng) 10止回流，待反應(yīng)液冷卻后，直接進(jìn)行 柱層析 ( 8:1, V/V) 分離純化 得化合物 13. 1H 400 (d, 1H, J = d, 2H, J = s, 1H), m, 1H), s, 3H), d, 2H, J = m, 6H)400 化合物 14 的合成 ： 0 下，將化合物 13 (加入到 50， 然后加入 ( 在室溫下攪拌 2h, 反應(yīng)完畢， 用飽和 液淬滅，用 取， 有機(jī)相用水洗兩次，飽和 無水 旋蒸上減壓蒸干溶劑。然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 20:1, V/V)得化合物 14 (. 1H 400 (1H, J = 10 m, 2H), m, 1H), s, 6H), 2H, J = s, 3H), s, 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 17 3H)400 化合物 23 的合成 ： 在 5 14 (100 抽排氣，在氬氣保護(hù)下加入化合物 22 ( 混合液攪拌回流， 應(yīng)完畢，蒸干溶劑直接進(jìn)行柱層析分離純化 ( 30:1, V/V)得化合物 23 (91 1H 400 (1H, J = m, 1H), 1H, J = 2 d, 6H, J = 8 m, 4H), m, 1H), s, 3H), s, 3H), s, 9H)400 50,3, 化合物 25 的合成 ： 0 下，在氬氣保護(hù)下，將化合物 14 (35加入到 10底燒瓶中，再加入 4然后分別加入 1, 5, 7(癸 (7 再加入過氧叔丁醇 (63 攪拌反應(yīng) 30加入20% 的 液淬滅，繼續(xù)攪拌過夜，直至反應(yīng)完全，用 取，有機(jī)相分別用水洗兩次，飽和 液洗一 次， 無水 燥，在旋蒸上減壓蒸干溶劑，然后進(jìn)行柱層析分離純化 ( 16:1, V/V)得化合物 25 (2053%). 1H 400 s, 1H), t, 1H, J = m, 1H), m, 1H), d, 6H, J = d, 1H, J = 4 d, 2H, J = d, 1H, J = 10 s, 3H), s, 3H)400 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 18 參考文獻(xiàn) 1 L.; S. C.; L. H.; X. L.; L. D.; Y. S. 2008, 10, 1397. 2 D. R.; H.; M. S.; D. S.; W. M.; T. H.; P. J.; J. S. 1991, 47, 3633. 3 L.; Y.; S. C.; Z. H.; X. L.; H.; L. D.;2009, 11, 28364 C.; L. Q.; Y.; Z. X. 2009, 121, 79932009, 48, 78535 W.; M. X.; J. B.; Y.; Z. X. 2012, 14, 1624. 6 T.; S. 2010, 12, 2920. 7 T.; S. 2013, 15, 1748. 8 G.; R. J. 1992, 57, 4728. 9 E.; S.; H. 1987, 43, 2681. 10 Z.; C. D. J. 2006, 128, 5356. 11 A. R.; J. K. 2011, 3, 3237. 12 J. P.; J. C. 1983, 24, 441. 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 19 第二 章 關(guān)鍵中間體的合成 言 十字花科 菘藍(lán)屬 植物菘藍(lán) (名大青 ， 是 二年生草本植物 ， 主要 分布于長江以南各省區(qū) ， 主產(chǎn)于河北安國、安徽毫州等地 ， 現(xiàn) 在 各地均有栽培 。 菘藍(lán)和另外一種植物蓼藍(lán)都是古代制造藍(lán)靛的主要原料之一 。 其成分中含有大青素 B（ ，菘藍(lán)甙），它實(shí)際并非真正意義上的甙，而是吲哚酚與果糖酮酸所形成的酯，吲哚酚配糖體在堿性發(fā)酵液中會被糖化酶或堿劑分解，游離出吲哚酚，進(jìn)而在空氣中氧化縮合為藍(lán)色的沉淀 藍(lán)淀 。 菘藍(lán) 現(xiàn)在 是國家重 點(diǎn)發(fā)展保護(hù)的中草藥品種 ， 它 以根入藥稱為板藍(lán)根 (，以葉入 藥稱為大青葉。根含靛甙、靛藍(lán)等，葉含大青葉素 B 和靛甙等。藥理實(shí)驗(yàn)證明 菘藍(lán) 有很好的廣譜抗菌作用，對多種桿菌和病毒 有很好 的 療效。味苦、性寒。有清熱解毒、涼血、利咽、消腫、消斑等功能。主治流行性感冒、流行性腮腺炎、急性傳染性肝炎等癥。 2007 年中國科學(xué)院昆明植物研究所的陳紀(jì)軍研究小組 從菘藍(lán)植物的葉子（也稱大青葉 ）中分離得到 一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的生物堿 1并命名為 。 但在最初時(shí)分離得到的是 的丙酮叉保護(hù)的 1), 經(jīng)波譜及單晶衍射證明 結(jié)構(gòu)如圖一所示， 生物活性測試顯示： 1)具有抗 生物活性，其 ，治療指數(shù) 于帶 丙酮叉的天然產(chǎn)物是很少見的，所以 懷疑是工作產(chǎn)物，經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是分離純化時(shí)用溶劑丙酮所致，其真正的天然產(chǎn)物是不帶丙酮叉的 (2)； 屬于雙吲哚生物堿，它是由兩個(gè)吲哚、多取代的四氫呋喃和內(nèi)酰胺組成的六環(huán)五手性中心 (兩個(gè)手性季碳 )的復(fù)雜天然產(chǎn)物 ；限于分離樣品的原因， 陳紀(jì)軍 小組沒有報(bào)道 的生物活性。 在 大青葉 中的含量極少，從 50 千克 大青葉 中僅能分離得到64由于 新穎的結(jié)構(gòu)以及 其潛在的 抗 物活性引起了很多有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注 ，到論文完成時(shí)共有五個(gè)研究小組對它進(jìn)行合成研究（包括我們研究小組） 。 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 20 圖一：工作產(chǎn)物 天然產(chǎn)物 的結(jié)構(gòu) 然產(chǎn)物 的合成研究概況 自 2007 年從 大青葉 中分離出來，很多有機(jī)合成化學(xué)家對其進(jìn)行了合成研究，多取代的四氫呋喃環(huán)是合成的難點(diǎn)，到目前為止，有 五 篇關(guān)于它全合成的報(bào)道。 2010 年 題組首次報(bào)道了 (+) 的全合成 2，他們以化合物 4和化合物 5 為起始原料 ()，利用 3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑 四氫呋喃環(huán)得 到化合物 6，化合物 6 再經(jīng)過雙羥化，高碘酸鈉切斷，硼氫化鈉還原得到化合物 7， 護(hù)，催化氫化脫除芐基得到羧酸，羧酸再與烯丙醇經(jīng)應(yīng)得到化合物 9，鈀催化消除得到化合物 10，再次在四氧化鋨條件下雙羥化得到化合物 11，化合物 11 在對甲苯磺酸催化下得到丙酮叉保護(hù)的產(chǎn)物化合物 12，為了關(guān)內(nèi)酰胺環(huán)，先利用鎂，氯化銨這種溫和的條件脫除吲哚上的對甲苯磺?；玫交衔?13，化合物 13 經(jīng)過轉(zhuǎn)化 可以得到化合物 1,在 1N 的鹽酸條件下脫除丙酮叉就可以得到 (+)。從化合物 5 開始 ，總共經(jīng)歷 14 步反應(yīng)，總收率 為 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 21 2011 年 組完成了 (+) 的全合成，他們以化合物 14 和15 為起始原料， 利用 3+2 環(huán)化反應(yīng) 得到化合物 16, 化合物16 在 用下，先形成 , 醛不穩(wěn)定，立即用二氧化錳氧化得到化合物 17, 化合物 17 選擇性的雙羥化得到二醇，二醇再保護(hù)得到化合物 19，化合物 19 再次雙羥化，丙酮叉保護(hù)得到化合物 20， 化合物 20在堿性條件下形成內(nèi)酯，再胺解，氧化得到化合物 22，化合物 22 先形成亞胺再經(jīng)吲哚加成得到化合物 23，化合物 23 結(jié)構(gòu)經(jīng)過單晶的確認(rèn)，再經(jīng)過碘化亞銅催化的 應(yīng)，三溴化硼脫除甲基得到 (+)，從化合物 15 開始 ， 總共經(jīng)歷 13 步反應(yīng)，總收率為 3. () 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 22 2011 年南開大學(xué)梁廣鑫小組報(bào)道了對 的全合成，他們首次完成了天然產(chǎn)物的合成而非其對映體 的合成，他們以化合物 25 和化合物 26 為起 始原料， 在 件下偶聯(lián)，直接構(gòu)筑了多取代的四氫呋喃環(huán)，得到化合物27，苯甲?；Ｗo(hù)得到化合物 28，化合物 28 在路易斯酸三氟化硼乙醚作用下，先形成氧鎓，然后吲哚加成得到化合物 29，再在二氧化硒條件下氧化得到二羰基化合物 30，化合物 30 經(jīng)過氧化擠出一分子二氧化碳得到化合物 31，化合物31 在甲醇鈉條件下酯解得到化合物 32，化合物 32 脫除芐基，再丙酮叉保護(hù)得到化合物 33，后面同 題組的合成一樣，經(jīng)過氧化，吲哚加成得到天然產(chǎn)王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 23 物 (-)。 整個(gè)合 成總計(jì) 11 步，總產(chǎn)率為 4 . () 2012 年 組也完成了對 (-) 的全合成，他們以化合物35 為起始原料， 經(jīng)過羥甲基化， 護(hù)得到化合物 37，然后在碳酸銀甲苯回流條件下氧化得到內(nèi)酯化合物 38，炔進(jìn)攻內(nèi)酯形成半縮醛，路易斯酸條件下三乙基硅氫還原， 除硅醚保護(hù)得到化合物 39，化合物 39 有 ， 兩種構(gòu)型，化合物 39 構(gòu)型經(jīng)鈀催化的 應(yīng) ，乙酰基保護(hù)得到化合物 40，然后再經(jīng)鈀催化環(huán)化反應(yīng)得到化合物 41，吲哚在三氯化銦催化下加成，碳酸鉀脫除乙酰基保護(hù)得到化合物 42，銠催化環(huán)化得到化合物 43，化合王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 24 物分別在四氯化鈦或氫氧 化鈀條件下得到天然產(chǎn)物 (-) 及丙酮叉保護(hù)的產(chǎn)物化合物 35 開始， 經(jīng)過 13 步，以總 產(chǎn)率 到了目標(biāo)化合物 5。 (). 我們課題組則是以六碳糖為起始原料，二苯乙二酮重排和親核試劑對亞胺的加成為關(guān)鍵反應(yīng)來合成天然產(chǎn)物 (-)。 王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 25 合成分析 自從 2007 年 (-) 被分離出來，我們小組就開始對它的合成工作，從 (-) 的結(jié)構(gòu)上來看，它具有連續(xù)的五個(gè)手性中心，且有四個(gè)手性中心在多取代的四氫呋喃環(huán)上，其中包括 2 個(gè)季碳中心， 如何正確的構(gòu)筑 含有多個(gè)手性中心的四氫呋喃環(huán)是合成的難點(diǎn) 。 經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研，我們對 (-) 進(jìn)行了如下的反合成分析 。 (-) 可由關(guān)鍵中間體化合物 45 經(jīng)二苯乙二酮重排關(guān)環(huán)得到 ，化合物 45 可由化合物 46 去保護(hù)得到，化合物 46 可由化合物 47對化合物 48 進(jìn)行 親核加成得到，化合物 48 可由化合物 50 經(jīng)幾步反應(yīng)來合成，化合物 47 可以由便宜的吲哚來合成 6。 成研究 基于以上的 反合成 分析 ，我們的主要工作首先是進(jìn)行對化合物 47 的合成，合成化合物 47, 關(guān)鍵是合成化合物 55, 對化合物 55 的合成文獻(xiàn)報(bào)道有兩種方法 6， 一種方法是在四氧化二氮的反應(yīng)條件下，以 80%的 產(chǎn)率得到化合物55; 另一種方法是用亞硝酸鈉，乙酸，苯作為反應(yīng)條件，以 20%產(chǎn)率得到化合物55. 但是由于我們實(shí)驗(yàn)室內(nèi)不易制備四氧化二氮，而第二種方法反應(yīng)條件要用到大量的苯溶劑，同時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，經(jīng)過柱層析分離也只得到 10%左右的產(chǎn)率，王將兵 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 26 故這兩種方法都不利于對化合物 55 的合成。所以我們嘗試用另外一條路線合成化合物 55. 如 所示，我們以吲哚為原料，經(jīng)過連兩分子吲哚，上亞硝基，還原，氧化水解，上 護(hù)基之后即可得到化合物 47. 與前面兩種方法比較，雖然有 6 步反應(yīng)，但前面 4 步都不需要過柱，只需簡單的萃取或者抽 濾就可以得到產(chǎn)物，最后一步反應(yīng)只需在乙酸乙酯條件下重結(jié)晶即可得到產(chǎn)物。我們不需要用大量的劇毒苯做溶劑，而且可以放大量合成原料。 成功合成得到化合物 47 后，接下來我們要進(jìn)行對糖片段的合成，我們首先合成了化合 物 61, 以三乙?；咸烟窍槠鹗荚希?在甲醇鈉和甲醇的條件下脫除乙?；?7， 以很高的產(chǎn)率得到化合物 57， 再 進(jìn)行 丙酮叉保護(hù)， 由于 丙酮叉保護(hù)要用路易斯酸做催化劑，而原料是一種