復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 李進(jìn) 當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌化療基本原則 一線：奧沙利鉑或伊立替康組成的方案 二線：伊立替康與奧沙利鉑交替 5立替康，奧沙利鉑都要用到 恰當(dāng)?shù)芈?lián)合單抗可以延長生存期 當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 伊立替康 +奧沙利鉑 +5V 作者 時(shí)間 近期有效率 . 2002 57% P 2003 78% 追求近期有效率是主要目的 例數(shù)： 203/276 45% ( 21 月 ) 31% ( ) （ P 明顯的毒副作用 需要進(jìn)一步研究 . 2004 如何創(chuàng)造根治的機(jī)會 ? 入組病人 : 晚期或復(fù)發(fā) R 180 mg/m2 V 100 mg/m2 5 400 mg/注 5 600 mg/2h 65 mg/ 85 mg/ 200 mg/5 3200 mg/8h et 007 結(jié) 果 =122 =122 R* (%) 34 60 R+D* (%) 68 81 除 (%) (所有病人 ) 6 15 0 切除 (%) (肝臟 ) 12 36 月 ) S (月 ) 獨(dú)立評價(jià) ; 67% 2 線 et 007 結(jié) 論 1. 三藥聯(lián)合近期有效率高 2. 毒性相對較大 3. 適合有可能獲得完全切除的患者 4. 不適合體質(zhì)差，老年患者 當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 以 可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 0983 008; 371:1007研究方案 隨機(jī)分組 手術(shù) 術(shù) 6 周期 (3 月 ) 病例數(shù) =364 病人 6 周期 (3 月 ) 結(jié) 果 接受化療 接受手術(shù) % 3對差異 (有患者 182 182 + ( P=合條件患者 171 171 + ( (P=除患者 151 152 + ( P= 對照 主要目標(biāo)： et 008 研究方案 隨機(jī)分組 手術(shù) 2 周期 病例數(shù) =153 病人 2 周期 病例數(shù) =153 病人 結(jié) 果： 163% 比 77%; 246% 比 51% 0 . 0 00 . 2 50 . 5 00 . 7 51 . 0 0 3 1 1 4 70 41 22L V 5 FU s+I R 3 95 65 44 25L V 5 FU sN u m b e r a t r i 2 24 36 48Mo n t h 5 FU s L V 5 FU s+I R Ia d j u s t e d L o g r a n k p = 0 . 4 3H R = 0 . 8 9 : 9 5 %C I 0 . 6 6 - 1 . 1 9 Tr e a tm e n 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 游擊戰(zhàn)術(shù) e et 004 6x 2x 6x 23 R 總劑量 80 1560 R (%) S 3/4 神經(jīng)毒 . et 006 6x 止化療 - x 2x R(%) 56 53 ） 論 : 持治療能夠延長無疾病進(jìn)展生存 值 0% 59% 1% 25% 沙利鉑再應(yīng)用 52% 60% ) 36 29 S(月 ) 維持治療有利于延長 特別是預(yù)后不良的患者 結(jié) 論 未能切除 2個(gè)月持續(xù)治療 ,2個(gè)月停止與持續(xù) 4個(gè)月治療進(jìn)行評估 主要研究終點(diǎn) : 價(jià)療效 4 例 =336 (006 #3505) 總結(jié) =163 =168 %) S 3/4 (%) 論 : 有效率沒有差別 毒副作用相似 (包括 3/4級中性粒細(xì)胞減少 ,腹瀉 ,惡心 /嘔吐 ;疲勞 ) 提示間歇 (提高生活質(zhì)量 ?) (006 #3505) 當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 序慣還是聯(lián)合？ 002 - 2007 R 卡培他濱 依立替康 卡培他濱 + 奧沙利鉑 1st nd rd 慣 聯(lián)合 卡培他濱 + 依立替康 卡培他濱 + 奧沙利鉑 毒性反應(yīng) (%) 序貫卡培他濱 n=397 聯(lián)合 n=398 足綜合癥 12 6 瀉 11 26 心 4 10 吐 3 9 腔炎 1 2 栓形成 /栓塞 * 7 10 性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 1 7 全部級別的毒性 一線治療的 3/4級毒性反應(yīng) et 007;370:134 安全性 手足綜合癥 : (13% ,6%, p=腹瀉 (10% ,5%, p 粒缺性發(fā)熱 ( 1% , 6%, p= 有效率 : (p= 序貫治療可作為一個(gè)有效的選項(xiàng)，用于體質(zhì)弱的患者 序貫 聯(lián)合 當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題 二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？ 肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？ 持續(xù)還是打打停停？ 序貫還是聯(lián)合？ 聯(lián)合分子靶向治療的原則 床研究 95% p .9 n = 599 n = 599 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1FS 23% 34% 99 492 402 293 178 83 35 16 7 4 1 99 499 392 298 196 103 58 29 12 5 1 2007. 療效和預(yù)后預(yù)測的標(biāo)記物 療效預(yù)測標(biāo)記物： 預(yù)后判斷標(biāo)記物： 18號染色體長臂（ 18q）缺失 某些分子標(biāo)記物具有上述兩種作用 胸腺嘧啶合成酶（ 達(dá) 1. , et 006;66:39923995; 2. J, et J 005;23:20202027; 3. , et 998;114:11801187; 4. , et J 002;20:17211728 有效率(%)59 37 0 10 20 30 40 50 60 70 540例 ) 233例 ) 43 61 妥昔 + 妥昔 + p=展風(fēng)險(xiǎn)降低 32% p=展風(fēng)險(xiǎn)降低 43% 2 4 6 8 10 12 14 16 18 月 2 4 6 8 10 12 月 無進(jìn)展生存西妥昔 + 化療（ 張娟娟 國家足球隊(duì) 回顧性分析 作者 方案 病例數(shù) (野生 :突變 ) 有效率 , 人數(shù) (%) 野生 突變 , et 西妥昔 化療 89 (65:24) 26 (40) 0 (0) , et 帕尼或西妥昔 或西妥昔 + 化療 48 (32:16) 10 (31) 1 (6) , et 妥昔 或 西妥昔 + 伊立替康 113 (67:46) 27 (41) 0 (0) , et 西妥昔 化療 81 (49:32) 13 (27) 2 (6) , et 西妥昔 + 化療 59 (37:22) 12 (32) 0 (0) , et 西妥昔 80 (50:30) 5 (10) 0 (0) G, et 帕尼 208 (124:84) 21 (17) 0 (0) 1. , et J 008;26:374379; 2. , et 007;67:26432648; 3. , et 008;19:508515; 4. , et 007 (o.