“獲益”還是“凈獲益” 首都醫(yī)科大學(xué) 北京安貞醫(yī)院 呂樹錚 教授 2 I & = L, et 999; 353: 3 阻止疾病進展 阻止心肌缺血發(fā)展 恢復(fù)并維持心臟血流 溶栓 : 鏈激酶、尿激酶、 少血栓形成、穩(wěn)定血凝塊 :阿司匹林 , 波立維 減少心肌需氧 : 硝酸甘油 , 再灌注是基石 時間就是心肌 減少血栓形成、穩(wěn)定血凝塊 : 阿司匹林 , 波立維 減少心肌供養(yǎng)需求 : 硝酸甘油 4 多治療靶點的選擇 治療藥物的選擇 守和介入策略的選擇 抗栓治療靶目標(biāo) 包括凝血酶、血小板和纖維蛋白 P 2 T P a T 6 P 早期介入和保守治療對預(yù)后的比較 8 早期介入和保守治療對預(yù)后的比較 9 平衡抗栓治療的獲益和出血風(fēng)險 要權(quán)衡療效和安全性，臨床凈獲益是最重要的 對出血風(fēng)險進行評估， 識別缺血事件，出血事件和基本的危險因素 選擇基于充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗凝藥物 大出血預(yù)測因子的多變量分析 P, , et 2004 單獨使用0 缺血事件的危險因素 新近發(fā)生的 近完成的 變血管 2個 出血事件的危險因素 既往有出血史 反復(fù)發(fā)作的出血性潰瘍 顱內(nèi)手術(shù) 經(jīng)尿道前列腺切除術(shù) 需作廣泛分離的手術(shù) 基本危險因素 老年人 女性 肥胖 心力衰竭 腎功能衰竭 并存疾病 平衡抗栓治療的獲益和出血風(fēng)險 識別缺血事件，出血事件和基本的危險因素 11 2007年 A/12 2007年 啟示錄 指南更新的必要性 指南更新的內(nèi)容和依據(jù) 危險評估 療策略 循證證據(jù) 療選擇 結(jié)論 13 更新的必要性 制訂指南旨在為醫(yī)務(wù)工作者在進行臨床決策時提供幫助 ，而臨床工作中指南也的確是治療 2002年至今 ， 大量高質(zhì)量的大型隨機對照試驗陸續(xù)涌現(xiàn) ， 對于臨床實踐產(chǎn)生諸多影響 不斷改進對 改變 14 2007 南 共同點 (1) 修訂了 (肌鈣蛋白水平增高被認為是 “ 金標(biāo)準(zhǔn) ” ) 兩個指南均強調(diào)危險分層的多標(biāo)記途徑 重視危險評估 (謹慎評估新的抗缺血治療藥物 ; 對于應(yīng)用抗血小板治療的適宜類型和時機均進行了嚴(yán)格的定義 . P, et . 28:1598L, et 2007;116:15 特別針對老年患者和糖尿病患者給予了建議 女性患者應(yīng)與男性患者接受相同的治療 重視生活方式干預(yù) 關(guān)注針對危險因子的長期治療策略 對出血危險進行評估 ; 監(jiān)測血小板計數(shù) ; 防治出血 ;避免輸血 監(jiān)測腎功能 ， 當(dāng) 60, , 心臟標(biāo)記物 磺達肝癸鈉 2.5 C 每天一次 究 氯吡格雷 , 按當(dāng)?shù)嘏R床操作計劃插管 隨機 依諾肝素 1 mg/C 每天二次 療效 : 死亡 , 第 9天的難治性缺血 : 安全性 : 第 9天的大出血 : 結(jié)果 6 h, 5 U/伴 00 U/6 h: .5 .0 N = 20,078 30 9天時 血反復(fù)發(fā)作的發(fā)生率與依諾肝素組相似 研究： 效相當(dāng) 31 9天時 總出血 嚴(yán)重出血 輕微出血 究：安全性終點 32 中： 30天時， 磺達肝癸鈉組 于 依諾肝素 事件 依諾肝素 磺達肝癸鈉 冠脈并發(fā)癥 性血管閉塞 性動脈瘤 管穿刺處并發(fā)癥 6小時的患者額外加用 質(zhì)疑 加用 依諾肝素組出血增多相關(guān) ? P, et . 28:1598 促進了新指南對磺達肝癸鈉的推薦，但研究設(shè)計中給藥 方案、時機以及出血定義方面的不足也引發(fā)了學(xué)術(shù)界爭論， 以及 34 解讀 L, et 2007;116: 提醒我們要避免出血、改善療效、降低死亡率 us of to 還存在的問題：出血定義、給藥、以及在 中與 CI 上去有希望 新的證據(jù) 普通肝素和 司匹林治療的急性心梗患者的溶栓輔助治療 一項隨機試驗的薈萃分析 結(jié)論： 阿司匹林治療的 脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素并未顯示出能預(yù)防再?；蛩劳觥?與安慰劑相比， 8天可降低再梗率約四分之一，降低死亡達 10%， 梗率幾乎降低 50%。這些數(shù)據(jù)表明在這種情況下 2005;112:3855 新的證據(jù) 37 5 結(jié)論 : 依諾肝素與 對 無論 均可 顯著獲益 ( 降低30天時的死亡或心梗復(fù)發(fā) 17% ) 綜合有效性 依諾肝素治療優(yōu)于 結(jié)論 : 應(yīng)用戊聚糖鈉相對與安慰劑 /30天時的死亡 /非致死性 4%. 此相對危險度降低降低的利益知道 3 在第 9天時 ,嚴(yán)重出血較安慰劑有減少趨勢 . 嚴(yán)重出血的各項組成在兩組間沒有顯著區(qū)別 ,尤其是顱內(nèi)出血 ,兩組無區(qū)別 ,但是戊聚糖鈉組急性心包填塞的發(fā)生率明顯降低 . 新的證據(jù) 38 - 5 5 N 2006 ; 354(14):1477新的證據(jù) 39 新的證據(jù) 6 小時符合溶栓指征 醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (普通肝素 60 U/荷劑量 12 U/kg/h 維持 48 小時以上 依諾肝素 75 y : 30 荷劑量 皮下 mg/出院 ) 75 y : 無負荷劑量 皮下 mg/出院 ) 30: 1.0 mg/h 雙盲雙模擬期 30天隨訪 主要有效性終點：死亡或非致命性心梗 主要安全性終點： 阿司匹林 (97 % 在溶栓治療開始 30 中位住院時間 10天 N=20,506 0 與 主要終點事件（死亡或非致命性心梗 )17 *對風(fēng)險 : (p依諾肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 主要終點事件(%) 相對風(fēng)險 : p=相對風(fēng)險 : p8 h 8 2 8 并且依諾肝素的顯著優(yōu)勢 在早期（ 48小時）即顯示出來 n=10,256 n=10,223 41 相對風(fēng)險 : p依諾肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 次級終點(%) 相 對風(fēng)險 : (p=相 對風(fēng)險 : p8 h 8 天 依諾肝素的顯著優(yōu)勢在早期（ 48小時）即顯示出來 (次要終點 :死亡、非致命 緊急血運重建 ) 280 事件 n=10,256 n=10,223 42 30天終點： 依諾肝素策略顯示優(yōu)于普通肝素 17% 8% 33% 26% 53% 27% 相對風(fēng)險 者(%) 12 2 4 6 8 10 12 14 致命性 /亡 非致命性 急血運重建 通肝素 依諾肝素 43 在預(yù)先定義的各個亞組中， 依諾肝素組顯示出一致的療效 患者人數(shù) 年齡（歲） 75 75 17,947 2,532 性別 男性 女性 15,696 4,783 梗死部位 前壁 其他 8,933 11,400 溶栓藥物 鏈激酶 纖維蛋白特異性 4,139 16,283 治療開始時間 中位時間 中位時間 9,899 10,394 糖尿病 無 有 17,189 3,060 無 有 17,745 2,659 總計 20,479 相對風(fēng)險 2 依諾肝素更優(yōu) 普通肝素更優(yōu) 20 6 8 16 1 23 3 18 3 12 7 21 7 20 7 險降低（） 依諾肝素 普通肝素 of FH is 5% 現(xiàn)終點事件的患者 (%) 44 接受 依諾肝素與 降低 30天死亡 /非致命性心梗的風(fēng)險達 23% 同時不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險 ! 事件發(fā)生率（） 對風(fēng)險下降23 絕對風(fēng)險下降16 n=4676(23%) n=15,223(75%) n=4676(23%) n=15,223(75%) 在接受 諾肝素與普通肝素相比，能降低死亡 /非致命性心梗的風(fēng)險 23%, 同時不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險 45 30天結(jié)果 : 氯吡格雷聯(lián)合依諾肝素療效更好 事件發(fā)生率（） 對風(fēng)險下降15 絕對風(fēng)險下降24 n=14,752(78%) n=5,727(28%) 46 30天 但是顱內(nèi)出血的風(fēng)險兩組無差異 依諾肝素 (n=10,176) 普通肝素 (n=10,151) ppp= 10 嚴(yán)重出血 * 輕度出血 顱內(nèi)出血 患者(%) *嚴(yán)重出血包括顱內(nèi)出血 47 依諾肝素與 但這種嚴(yán)重出血的發(fā)生率是既往研究中最低的 % 嚴(yán)重出血的患者住院時間 (薈萃分析 ) 30 天 5 住院時間 (薈萃分析 ) 30 天 5 普通肝素 低分子肝素 6項隨機對照臨床研究的薈萃分析 0051 普通肝素 依諾肝素 5 44% 36% 1 W et 005;112:385567 48 有效性和安全性回顧： 30天的臨床凈獲益顯示依諾肝素具有顯著的優(yōu)勢 1 亡 / 非致命性 非致命性 顱內(nèi)出血 死亡 / 非致命性 非致命性嚴(yán)重出血 死亡 / 非致命性心梗 / 非致命性卒中 依 諾 肝素更好 普通肝素更好 相 對風(fēng)險 普通 肝素 (%) 依 諾 肝素 (%) 相 對風(fēng)險下降 (%) 8 4 7 49 每 1000例接受依諾肝素治療的患者 , 減少缺血事件 28次，僅增加 4次 7 15 5 0 5 事件/ 1000 患者非致命性心梗 緊急血運重建 死亡 嚴(yán)重出血 (非致命 ) (不增加非致命性顱內(nèi)出血 ) 50 與普通肝素相比，依諾肝素可使死亡 /致命性的致命卒中的事件發(fā)生率絕對值降低 A in I/ 對于嚴(yán)重出血事件， in FH 復(fù)合評分：與普通肝素組相比，依諾肝素組中上 述事件發(fā)生率低 臨床凈獲益 of a 獲益與出血風(fēng)險的比較 51 在 諾肝素優(yōu)于普通肝素 FH 要注意出血事件 與普通肝素相比， 級推薦應(yīng)該是依諾肝素 to be a as 結(jié)論 52 過去的研究提示，低分子肝素具有更為可靠的抗凝效果，有一定的出血風(fēng)險。 at a 事件曲線第 48小時后出現(xiàn)更多問題，此時普通肝素已經(jīng)停用 纖溶后可能需要更長時間的抗凝 8 of 也要注意，老年患者中要調(diào)整低分子肝素（依諾肝素 )的劑量 in 提示 53 48小時時的直接比較，依諾肝素優(yōu)于普通肝素 48小時后持續(xù)使用依諾肝素繼續(xù)獲益 8 of 與現(xiàn)行的做法相比，延長抗凝治療時間的效果要優(yōu)于較短抗凝治療時間“ were of . . 獲益與出血風(fēng)險比較 54 要接受 一項有益的發(fā)現(xiàn) on CI on a 依諾肝素比普通肝素更方便使用 to 在指南中，依諾肝素的使用應(yīng)是 級證據(jù) In of be a 費用：但需要進行的實驗室檢查更少 相對便宜 其它獲益 55 層 安慰劑 一層 第二層 N=5658 N=6434 戊聚糖鈉 1st V) X 8 慰劑 安慰劑 1st V) X 8 聚糖鈉 st V) X 8 慰劑靜注 + 滴注 24脈注射 60IU/ 12滴 24慰劑 1st V) x 82,092 患者 新的證據(jù) 006: 宜使用 非特異性溶栓 /未采用溶栓治療 可以使用 如特異性溶栓或直接 6 ： 30天時死亡 /心梗結(jié)果的分析 第 1層 : 5658 例患者 (47%) 安慰劑 : 396/2835 例患者 (14%) 317/2823 例患者 ( 溶栓 4413例患者 (78%) 未實施再灌注 1357 例患者 (24%) 第 2層 : 6434 例患者 (53%) 281/3221 例患者 ( 268/3213 例患者 ( 直接 3789 例患者 (59%) 未實施再灌注 1620 例患者 (25%) 溶栓 1025 例患者 (16%) 97/1903 ( 115/1886 ( 如同 對風(fēng)險下降 = 21%(P相對風(fēng)險下降 = 4% 照組 : 677/6056例患者 ( 585/6036例患者 ( 相對風(fēng)險下降 = 14%(P1,2 有 12092 例患者 122/810 ( 99/810 ( 相對風(fēng)險下降 = 19,2% 62/512 (12%) 54/513 ( 相對風(fēng)險下降 = 慰劑 : 102/678 ( 83/679 ( 相對風(fēng)險下降 = 19,2% 安慰劑 : 294/2206 ( 234/2207 ( 相對風(fēng)險下降 = 20,2% 57 ：主要信息 中的主要獲益源自 (同 30天時所有的死亡率方面的獲益都源自與安慰劑的比較 （ 第一層比較 ） 與普通肝素比較時 （ 第二層比較 ） ， 30天時死亡 /4%， 未顯示顯著性差異 。 所以 ， 該藥不適合做介入的患者 死亡率更高 如同 一樣，導(dǎo)管血栓發(fā)生率更高 (0 2; p更多的血管突然閉塞、新的血管造影血栓、無血流、或穿孔 (普通肝素組為225， 70； p=與普通肝素相比，有更為嚴(yán)重的出血（ 危險比為 p= 59 6, 對臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義 : 至 8天 ): 確顯示 : 住院