.,作用于消化系統(tǒng)的藥物,鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室聶亞莉,.,內(nèi)容,概述,治療消化性潰瘍藥物,消化功能調(diào)節(jié)藥（自學(xué)）,.,一、概述,.,.,二、治療消化性潰瘍的藥物,.,歷史：從古代起人類就患有消化性潰瘍。12世紀(jì)以前就認(rèn)識(shí)到中和胃酸是一個(gè)有效的治療方法。20世紀(jì)以后人們對(duì)消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制及治療取得了較大的進(jìn)展。尤其是幽門螺桿菌和質(zhì)子泵抑制藥的發(fā)現(xiàn)，成為侵蝕性食管炎和消化性潰瘍的首選藥。,Epidaurus神廟,MarcusAurelius,.,消化性潰瘍是全球性的慢性消化系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約10。主要是發(fā)生在胃和十二指腸部位的慢性潰瘍。,.,致潰瘍因素和抗?jié)円蛩氐牟黄胶?防御因子粘液分泌碳酸氫鹽緩沖上皮細(xì)胞再生局部血液循環(huán)前列腺素,.,消化性潰瘍：攻擊因子與防御因子失衡藥物治療戰(zhàn)略：平衡二者關(guān)系止痛、促進(jìn)愈合、防止復(fù)發(fā),.,抗消化性潰瘍藥物,分類：一、抗酸藥二、抑制胃酸分泌藥抗膽堿藥H2受體阻斷藥質(zhì)子泵抑制藥胃泌素受體阻斷藥三、增強(qiáng)胃粘膜屏障功能藥四、抗幽門螺桿菌藥,.,第一節(jié)抗消化性潰瘍藥,抗酸藥,1,胃酸分泌抑制藥,2,黏膜保護(hù)藥,3,抗幽門螺桿菌藥,4,.,H+,H+,H+,抗酸藥,抗幽門螺桿菌藥,H+-K+ATP,質(zhì)子泵抑制藥,.,一、抗酸藥,.,壁細(xì)胞,胃腔,H+,H+,H+,H+,H+,抗酸藥,抗酸藥作用機(jī)制：,1、中和胃酸2、抑制胃蛋白酶活性,.,常用抗酸藥,.,理想的抗酸藥應(yīng)該是作用迅速持久、不吸收、不產(chǎn)氣、不引起腹瀉或便秘，對(duì)粘膜及潰瘍面有保護(hù)、收斂作用。單一藥物很難達(dá)到這些要求，故常用復(fù)方制劑，取長(zhǎng)補(bǔ)短。,胃舒平片：每片含氫氧化鋁：0.245g三硅酸鎂：0.105g顛茄流浸膏：0.026g,.,主要成分：氫氧化鋁維生素U顛茄提取物,每片內(nèi)層含維生素U25毫克；外層含生物淀粉酶200025毫克，干燥氫氧化鋁凝膠192毫克，氫氧化鎂159毫克,.,二、胃酸分泌抑制藥,.,促進(jìn)胃酸分泌的內(nèi)源性物質(zhì),磷脂酰肌醇系統(tǒng)腺苷酸環(huán)化酶磷脂酰肌醇系統(tǒng)Ca2+cAMPCa2+壁細(xì)胞,H2受體,胃泌素受體,M受體,.,CCK2,H2,M3,PP,H+,K+,PPIs,PPIs=protonpumpinhibitors,Ca2+,Ca2+,cAMP,.,1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作。要得到抑制胃酸分泌的藥物對(duì)抗消化性潰瘍。,(一)H2受體阻斷藥,.,西咪替丁,第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物,.,.,藥理作用1.抑制胃酸分泌西咪替丁阻斷壁細(xì)胞上的2受體對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和夜間胃酸分泌抑制較強(qiáng)胃內(nèi)酸度胃蛋白酶活動(dòng)促進(jìn)潰瘍愈合,西咪替丁(甲氰咪胍),.,藥理作用2.免疫功能調(diào)節(jié)作用組胺對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制作用，細(xì)胞免疫和體液免疫都有所降低。組胺作用于免疫活性細(xì)胞（特別是T細(xì)胞）2受體，使之產(chǎn)生一種組胺誘生的抑制因子（HSF），產(chǎn)生免疫抑制作用。西咪替丁阻斷T細(xì)胞的H2受體，減少HSF的產(chǎn)生，活化T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)TL-2生成，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，從而拮抗組胺的免疫抑制作用。,西咪替丁(甲氰咪胍),.,體內(nèi)過(guò)程吸收：口服吸收迅速完全分布：體內(nèi)分布廣，可經(jīng)胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)。代謝：腎排出，t1/2約2h。,.,臨床應(yīng)用1.十二指腸潰瘍和胃潰瘍，療程4-6周。2.胃腸道出血：應(yīng)激引起的胃腸粘膜糜爛出血3.胃酸分泌過(guò)多癥和反流性食管炎4.各種原因引起的免疫功能低下以及抗腫瘤的輔助治療。,.,不良反應(yīng)：1一般反應(yīng)：頭痛、頭暈、幻覺(jué)，胃腸道（腹瀉、便秘）。2血液系統(tǒng)：少數(shù)人有粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血。3抗雄激素作用（男性病人可有乳腺增生，女性病人可發(fā)生溢乳癥。4長(zhǎng)期應(yīng)用，停藥可能出現(xiàn)反跳性胃酸分泌增多。,.,藥物相互作用,西咪替丁可抑制細(xì)胞色素P450藥物氧化途徑，使肝藥酶活性降低，使藥物代謝減慢，藥理作用和毒性增強(qiáng)可抑制華法林、苯妥英鈉、普萘洛爾、拉貝洛爾、奎尼丁、咖啡因、利多卡因、鈣通道阻滯藥、苯二氮卓類、磺酰脲類、三環(huán)類抗抑郁藥和乙醇等的代謝,.,第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁,作用持久,抑酸活力增強(qiáng),對(duì)肝藥酶抑制減少,抗雄激素減少,.,雷尼替丁抗酸作用是西米替丁的4-10倍，肝藥酶抑制也小。法莫替丁抗酸作用是雷尼替丁的7-10倍，不抑制肝藥酶，無(wú)抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。,.,(二)M受體阻斷藥非選擇性M受體阻斷劑：阿托品抑制胃酸分泌：阻斷胃壁細(xì)胞M3受體，抑制胃酸分泌；阻斷乙酰膽堿對(duì)嗜鉻樣細(xì)胞（ELC）、G細(xì)胞上的M受體的激動(dòng)作用，減少組胺和胃泌素的釋放，間接減少胃酸分泌。解除平滑肌痙攣。由于副作用較多，較少使用，主要與其他藥物組成復(fù)方。選擇性M1受體阻斷劑：哌侖西平不良反應(yīng)較少，主要是口干、視物模糊、頭痛等。,.,(三)胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺,競(jìng)爭(zhēng)性阻斷胃泌素受體，減少胃酸分泌，并對(duì)胃粘膜有保護(hù)和促進(jìn)愈合作用但臨床療效比H2受體阻斷劑差，已少用于治療潰瘍病,.,(四)H+-K+-ATP酶抑制藥,H+K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，排出氫、重吸收鉀，向胃腔分泌高濃度胃酸，又被稱為質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無(wú)關(guān)治療各種原因引起的消化性潰瘍，作用強(qiáng)、選擇性高，副作用小,.,1、第一代質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑（omeprazole）2、第二代質(zhì)子泵抑制藥蘭索拉唑（lansoprazole）3、第三代質(zhì)子泵抑制藥泮他拉唑（pantoprazole）雷貝拉唑（rabeprazole）,.,自1983年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑問(wèn)世后，質(zhì)子泵抑制劑治療胃十二指腸潰瘍的地位已被國(guó)內(nèi)外大量的臨床試驗(yàn)所確立,奧美拉唑,.,藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),口服生物利用度：35%弱堿性1-3h達(dá)Cmax血漿蛋白結(jié)合率：95%代謝產(chǎn)物有活性,.,藥效學(xué)特點(diǎn),為前藥，在酸性環(huán)境中活化作用靶位呈高度選擇性：壁細(xì)胞PP只對(duì)分泌膜上的活性酸泵產(chǎn)生不可逆抑制初期藥效逐漸增強(qiáng)，停藥后效應(yīng)仍持續(xù)數(shù)天藥效的消退：貯存的靜息泵的補(bǔ)充；重新合成新的質(zhì)子泵；,.,奧美拉唑,亞磺酰胺,酶抑制劑復(fù)合物,次磺酸,.,藥理作用,1.抑制胃酸分泌奧美拉唑亞磺酰胺衍生物與H-K-ATP酶上巰基結(jié)合抑制H泵抑制胃酸、胃蛋白酶分泌對(duì)胃泌素、組胺、Ach、食物等因素引起的胃酸分泌均可抑制2.胃粘膜保護(hù)作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)阿司匹林、乙醇、應(yīng)激所致胃黏膜損傷有保護(hù)作用。機(jī)制尚不清楚：粘膜血流量3.有抗幽門螺旋桿菌作用可能通過(guò)抑制細(xì)菌ATP酶活性而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。,.,臨床應(yīng)用,消化性潰瘍胃食道反流病卓-艾綜合征抗幽門螺桿菌的輔助用藥,.,卓一艾綜合征又稱胃泌素瘤，是以重癥消化性潰瘍、胃酸分泌過(guò)多、血清胃泌素水平顯著增高等為特點(diǎn)的臨床綜合征。,.,不良反應(yīng)消化道癥狀：口干、惡心、嘔吐、腹脹神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、失眠、外周神經(jīng)炎等血清胃泌素水平增高：長(zhǎng)期服用者，應(yīng)定期檢查胃粘膜有無(wú)腫瘤樣增生其他：皮疹、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高藥物相互作用抑制肝藥酶，延長(zhǎng)苯妥英鈉、地西泮、華法林的消除,.,PPIvsH2阻斷藥,作用強(qiáng)大，完全阻止各種刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無(wú)耐受性作用持久、遞增，3-5天后達(dá)穩(wěn)態(tài)胃內(nèi)pH維持平穩(wěn),對(duì)組胺及夜間胃酸分泌抑制強(qiáng)，其他作用弱逐漸產(chǎn)生耐受性多次用藥后作用減弱、增加劑量不能克服胃內(nèi)pH波動(dòng)較大,質(zhì)子泵抑制劑,H2阻斷藥,.,增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物,胃粘膜屏障,細(xì)胞屏障,粘液HCO3-鹽屏障,抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蝕作用,胃粘膜屏障作用,三、胃粘膜保護(hù)藥,.,粘液凝膠層抑制H+向胃壁擴(kuò)散，促進(jìn)H+與由上皮細(xì)胞分泌的HCO3-中和，防止胃酸和胃蛋白酶對(duì)胃粘膜的侵蝕,.,胃黏膜保護(hù)藥促進(jìn)胃黏液和碳酸氫鹽分泌；促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞前列腺素的合成；增加胃黏膜血流量；抗幽門螺桿菌和抗酸作用。,.,前列腺素衍生物,米索前列醇、恩前列醇等增加胃黏液和HCO3-的分泌，增加局部血流量獨(dú)特性：防治非甾體類抗炎藥和應(yīng)激引起的潰瘍；腹瀉等胃腸道癥狀，子宮收縮。孕婦及前列腺素過(guò)敏者禁用。,.,硫糖鋁,pH4時(shí)，分解成硫酸化蔗糖+氫氧化鋁；形成粘稠的多聚體在潰瘍面形成保護(hù)膜；與胃蛋白酶結(jié)合使其失活；刺激內(nèi)源性前列腺素E2合成與釋放；抑制幽門螺桿菌生長(zhǎng)。餐前嚼碎服用，忌與抗酸藥合用。長(zhǎng)期用藥致便秘。減少甲狀腺素T4的吸收。,.,鉍劑(膠體次枸櫞酸鉍,CBS),與胃黏液結(jié)合覆蓋潰瘍面；促進(jìn)PGE/黏液/HCO3-釋放；抑制胃蛋白酶活性；殺滅幽門螺桿菌；改善胃黏膜局部的微循環(huán)，促進(jìn)上皮修復(fù);ADR:長(zhǎng)期鉍吸收有神經(jīng)毒性；舌糞染黑。,.,四、抗幽門螺桿菌藥,.,電鏡下幽門螺桿菌,.,HP分泌尿素酶，釋放多種細(xì)胞毒素，破壞胃黏膜,Helicobacterpylori(G-),.,1983年，澳大利亞兩位科學(xué)家:羅賓沃倫和巴里馬歇爾，培養(yǎng)出幽門螺桿菌，并指出這種菌與胃炎和胃潰瘍等疾病的關(guān)系。2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予這兩位澳大利亞科學(xué)家，以表彰他們的貢獻(xiàn)。,.,.,抗幽門螺桿菌藥分類,一類是抗?jié)儾∷?，如含鉍制劑、質(zhì)子泵抑制藥、硫糖鋁等，抗菌作用較弱，單用療效較差；第二類為抗菌藥物，有阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素和甲硝唑等。,.,抗菌藥、鉍制劑、抑制胃酸分泌藥,聯(lián)合用藥（三聯(lián)療法）：,一種抑制胃酸分泌藥或鉍劑+二種抗菌藥,.,TripleTherapy,PPI為基礎(chǔ)的方案：療程7-14d。PPI+阿莫西林+甲硝唑/呋喃唑酮；PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑/呋喃唑酮鉍劑(CBS)為基礎(chǔ)的方案：療程7-14d。枸櫞酸鉍鉀+四環(huán)素/阿