免疫抑制劑和抗腫瘤藥物,王志剛,定義,免疫抑制劑是對機(jī)體免疫功能有非特異性或特異性抑制的一類藥物。,免疫抑制劑,細(xì)胞毒性,免疫抑制,抗腫瘤藥物,20世紀(jì)80年代,細(xì)胞毒作用明顯，對骨髓造血系統(tǒng)有明顯的抑制作用,新藥物作用譜窄，細(xì)胞毒作用明顯改善,發(fā)展史,免疫抑制劑的分類,細(xì)胞周期分類法,KIM分類法,細(xì)胞周期分類法,DNA合成前期,DNA合成期,DNA合成后期,有絲分裂期,細(xì)胞周期非特異性藥,MTX、6-MP、硫唑嘌呤、羥基脲，阿糖胞苷等,生物堿類,量效曲線,細(xì)胞數(shù),劑量,100,10,1,0.1,0.01,周期非特異性藥物對骨髓干細(xì)胞的殺傷,周期特異性藥物對骨髓干細(xì)胞的殺傷,周期非特異性藥物對淋巴瘤細(xì)胞殺傷,周期特異性藥物對淋巴瘤細(xì)胞殺傷,高選擇性,低選擇性,細(xì)胞增殖抑制劑,淋巴細(xì)胞抑制劑,烷化劑,代謝拮抗劑,抗生素類（絲裂霉素等）,生物堿類（長春新堿等）,皮質(zhì)類固醇,生物免疫抑制劑（ATG、ALG),（環(huán)孢素A、,他克莫司）,Bredinin,雷公藤,（環(huán)磷酰胺、氮芥）,嘌呤類似物（6mp、硫唑嘌呤）,嘧啶類似物（5FU.阿糖胞苷）,葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）,Kim分類法,Kim分類法,微生物酵解類,作用機(jī)制,影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯,影響紡錘絲的形成,影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成,DNA、RNA前體物質(zhì)合成酶系,選擇性差，對正常細(xì)胞也有影響,對腫瘤細(xì)胞有較高的選擇性,影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯,影響紡錘絲的形成,影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,作用機(jī)制,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯,DNA發(fā)生交聯(lián)，影響復(fù)制。,放射線,類放射藥物,影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯,影響紡錘絲的形成,影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,作用機(jī)制,影響紡錘絲的形成,生物堿類藥物可以影響微管系統(tǒng)，形成復(fù)合物和結(jié)晶，使紡錘絲中斷或消失，細(xì)胞分裂停留在有絲分裂中期。,紡錘絲,作用機(jī)制,影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯,影響紡錘絲的形成,影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,其它,IP3,鈣通道,Ca2+,Ca2+,環(huán)孢素A、他可莫司,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉(zhuǎn)錄依靠鈣離子,T淋巴細(xì)胞,影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,作用機(jī)制,影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯,影響紡錘絲的形成,影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,其它,糖皮質(zhì)激素作用于淋巴結(jié)生發(fā)中心，破壞淋巴組織,生物學(xué)免疫抑制劑,其它機(jī)制,特異性免疫應(yīng)答,非特異免疫應(yīng)答,淋巴細(xì)胞前體產(chǎn)生抑制，下調(diào)細(xì)胞免疫,抑制細(xì)胞因子,免疫抑制劑共同的毒副作用,感染,骨髓移植,腫瘤,消化道副作用,肝腎毒性,大劑量激素與其他免疫抑制劑的應(yīng)用,常導(dǎo)致二重感染。是主觀意愿和非主觀意愿免疫抑制病人死亡的主要原因,全身性霉菌感染是患者死亡的主要原因,CsA和FK506無此副作用,免疫監(jiān)視,DNA合成異常,免疫力下降，病毒感染,CsA和FK506較顯著,免疫抑制劑在皮膚科的應(yīng)用,烷化劑,環(huán)磷酰胺,肝臟,微粒體酶,醛磷酰胺,腫瘤細(xì)胞,磷酰胺氮芥,作用強(qiáng)大而持久，生長周期長，受影響更大,B細(xì)胞,自身免疫疾病,血管炎,使用方法每日1-3mg/kg2-3次口服或100-200mg每日或隔日靜滴,不良反應(yīng)骨髓移植，消化道反應(yīng)、肝功能損害等,特有的，化學(xué)性膀胱炎,環(huán)磷酰胺,丙烯醛,腎臟,膀胱,多飲水或同時給美司納,使用方法和毒副作用,環(huán)磷酰胺常用于對其它治療方法抵抗的及危及生命的皮膚病，包括系統(tǒng)性壞死性血管炎、重型系統(tǒng)性紅斑狼瘡和大皰類疾病、壞疽性膿皮病。靜脈沖擊因能有效地治療狼瘡腎而較常使用。,CompanyLogo,其它烷化劑,氮芥局部刺激作用顯著，不能口服或注射使用皮膚科用其0.02-0.05%的水溶液或酒精溶液濕敷治療皮膚淋巴瘤和銀屑病，淋巴瘤早期效果較好其它藥物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀臨床不太常用，主要和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療惡黑和淋巴瘤。,代謝拮抗藥物（硫唑嘌呤）,硫唑嘌呤,巰嘌呤,體內(nèi),次黃嘌呤核苷合成減少,DNA、RNA合成減少,淋巴細(xì)胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴細(xì)胞向免疫母細(xì)胞轉(zhuǎn)化,硫代次黃嘌呤核苷酸,磷酸核苷,代謝拮抗藥（硫唑嘌呤）,對T細(xì)胞作用強(qiáng)于環(huán)磷酰胺，毒副作用輕，安全系數(shù)大，應(yīng)用范圍廣。,皮膚科主要用于SLE、皮肌炎、皰病、關(guān)節(jié)病性銀屑病、異位性皮炎，每日1-3mg/kg2-3次口服。痛風(fēng)患者使用時應(yīng)減量,別嘌呤醇,嘌呤的分解代謝,25,代謝拮抗劑（甲氨蝶呤）,甲氨蝶呤,葉酸,二氫葉酸還原酶,二氫葉酸,四氫葉酸,5，10甲撐四氫葉酸,脫氧胸苷酸（dTMP),DNA,代謝拮抗劑（甲氨蝶呤）,口服2-5mg/d，7-14天為一療程或靜脈注射15-20mg，每周一次Weinstein提出治療銀屑病每周2.5-7mg，12h一次，分三次連服，可減少副作用。,皮膚科應(yīng)用廣：各型銀屑病、皰病、結(jié)締組織病、淋巴瘤、血管炎等。,毒副作用較多,甲酰四氫葉酸,大劑量MTX,減少毒性,進(jìn)入S期,Weinstein療法的機(jī)理,正常細(xì)胞,銀屑病細(xì)胞,36小時,細(xì)胞周期：銀屑病37.5h正常457h,代謝拮抗劑（其它）,5-FU,多用5-10軟膏外涂治療疣類疾患和皮膚癌等,阿糖胞苷主要用于治療播散性單純皰疹、泛發(fā)性帶狀皰疹、水痘病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染等。1-3mg/kg，靜滴，714天為一療程。,抗癌抗生素類,此類藥物多與嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。,常用抗癌抗生素：更生霉素長春新堿Kaposi肉瘤,博來霉素Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。,甲砜霉素,治療膿皰性銀屑病見效快、療效好、副作用少。是首選藥之一0.5-1g，3-4次/日,30,淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A),優(yōu)點,缺點,無骨髓毒；作用迅速；選擇性高，產(chǎn)生感染及腫瘤危險性小。,價格昂貴；易復(fù)發(fā)；腎毒性和神經(jīng)毒性長期用藥安全性未定。,作為較新的免疫抑制劑,IP3,鈣通道,Ca2+,Ca2+,環(huán)孢素A,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉(zhuǎn)錄,T淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A),抑制核酸前體的摻入和RNA的合成及IL-2的釋放,NFAT,NFAT是T細(xì)胞活化核因子,親環(huán)素,淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A）,皮膚科主要用于治療各種難治的斑塊型銀屑病，紅皮病型、關(guān)節(jié)病、膿皰型銀屑病,對其它疾病Ho等根據(jù)療效不同分為四類,療效好,壞疽性膿皮病、白塞病、扁平苔蘚。,脫發(fā)，異位性皮炎。,SLE、皮肌炎、硬皮病。,魚鱗病、皮膚T淋巴瘤、毛發(fā)紅糠疹。,（1）銀屑?。阂话忝咳?-5mg/kg，6-12周為一療程，共2-3療程。,用法：,（2）天皰瘡和類天皰瘡：用于激素和MTX無效者，多主張小劑量激素（潑尼松30-40mg/d）加CsA3-5mg/kg.d。但I(xiàn)oannktes的臨床實驗認(rèn)為CsA對天皰瘡無效，徒增其副作用。單用CsA對天皰瘡無效。,淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A),（3）分子量大（1202d），外用效果不佳。,他克莫司是真菌的代謝藥物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類抗生素相似，免疫抑制機(jī)制與環(huán)孢菌素A類似但作用更強(qiáng)，它在比環(huán)孢素A低10100倍的濃度下即具有相同作用。分子量822D，可供外用。,淋巴細(xì)胞抑制劑（他克莫司）,IP3,鈣通道,Ca2+,Ca2+,他可莫司,T淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞抑制劑（他克莫司）,FK506結(jié)合蛋白(FKBP),NFAT,NFAT是T細(xì)胞活化核因子,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉(zhuǎn)錄,抑制IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)；抑制肥大細(xì)胞脫顆粒；間接地抑制的KC增殖和炎癥反應(yīng)。,CompanyLogo,AD:0.3%軟膏或霜劑，1-2次/d(2)銀屑?。?.3%軟膏相當(dāng)于0.05%氯倍他索。Touw等用口服3-5mg/kg.d，8-12周PASI指數(shù)明顯下降。(3)激素皮炎：Goldman外用0.075%軟膏,4周痊愈。(4)其他：變應(yīng)性接觸皮炎、壞疽性膿皮病、天皰瘡、類天、濕疹、紅班狼瘡等。副作用：外用無副作用；內(nèi)服類似CsA,但小得多。,淋巴細(xì)胞抑制劑（他克莫司）,雷公藤,主要化學(xué)成分：生物堿、二萜、三萜、甙類及酯類。臨床使用的雷公騰制劑多為矛科雷公騰屬植物根提取物,有水煎劑、片劑、酊劑及注射劑。,片劑,優(yōu)力藤,多甙,水浸氯仿層析25g生藥得1mg多甙,效果好、毒副作用輕。,主要毒性成分,雷公藤多甙的免疫抑制作用表現(xiàn)在抑制巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞功能，抑制遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，抑制IL-1等細(xì)胞因子的釋放、分裂原或抗原刺激后的T淋巴細(xì)胞的增殖。該藥可同時使體液免疫呈多克隆抑制，臨床觀察表明服用該藥后患者外周血IgG、IgM水平下降，抗核抗體、類風(fēng)濕因子等滴度下降，補(bǔ)體水平上升。,雷公騰,T,B,雷公騰作用機(jī)制,漿,39,雷公藤的作用范圍,作用范圍,大皰性疾病,皮膚血管炎,銀屑病,60-80mg,3次,結(jié)締組織病,新型的免疫抑制劑（一）,一.磷酸二酯酶(PDE)抑制劑1.藥理作用:抑制cAMP的水解阻止角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)過度增生;抑制Th2細(xì)胞分泌IL-4、5、6、10;抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgE.2.藥物：1%Ro30-1724軟膏或霜劑,相當(dāng)于1%氫考霜劑0.5%CP80633霜；Pipeline治療銀屑病。3.適應(yīng)癥：異位皮炎，銀屑病，變應(yīng)性接觸皮炎，濕疹等。,二.囊霉素衍生物,新型的免疫抑制劑（二）,CsA、FK506(前述),匹美克莫司,西洛莫司,SDZ281-240,ABT-281,L-732531等正在臨床試驗中,新型免疫抑制劑（二）,匹美克莫司（愛立得Elide,pimecrolimus,ASM981,SDZASM981），囊霉素衍生物，大環(huán)內(nèi)酰胺類：藥理作用：主要作用于T細(xì)胞。與T細(xì)胞內(nèi)的親免素及FK結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成親免素-愛立得復(fù)合體和FKBP-12-愛立得復(fù)合體。該兩種復(fù)合體抑制鈣調(diào)磷酸酶，使核內(nèi)的NFAT抑制，細(xì)胞因子不能表達(dá)。無系統(tǒng)抑制副作用。,新型免疫抑制劑（二）,適應(yīng)癥：（1）銀屑病外用：1%愛立得療效與0.05%氯倍他索相等.內(nèi)服:Rappersberger等報告,內(nèi)服30mgbid,4W后,PASI下降75%.(2)AD:1%軟膏/霜,bid,3W-6W.(3)其他:接觸性皮炎、濕疹、皮膚血管炎、天皰瘡、類天等。,西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三代子囊霉素，抑制T細(xì)胞增殖和S6激酶的活性。其霜劑在封包下可用于治療異位皮炎、銀屑病等。有人內(nèi)服西洛莫司3mg/M2.d加小劑量環(huán)孢素1.25mg/kg.d治療斑塊狀銀屑病,療效與5mg/kg.dCsA相同,但副作用減輕,不引起腎毒性和高血壓。,新型免疫抑制劑（二）,SDZ281-240:其藥理作用同他克莫司。0.1%霜劑與0.05%氯倍他索治療斑塊狀銀屑病對比,10天后評價，療效相等，但無后者皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張的副作用,新型免疫抑制劑（二）,三.愛若華(arava,leflunomide來氟米特)系新型異惡唑類免疫抑制劑。藥理作用：（1）通過抑制二氫乳清酸合成酶（DHODH），阻斷嘧啶核甘酸的從頭合成，從而抑制活化T細(xì)胞DNA和RNA的合成；（2）通過抑制某些酶，使細(xì)胞不能進(jìn)入M期，而停留在G1期,使細(xì)胞增殖周期延緩；（3）通過抑制T細(xì)胞活化核因子（NFAT）而抑制Il-2、IFN-r等細(xì)胞因子的釋放；（4）抑制炎癥處粘附分子ICAM-1和ECAM-1的表達(dá),降低炎癥反應(yīng)；（5）通過抑制酯多糖刺激而活化的B細(xì)胞活性，抑制IgE、IgM、IgG1的合成；（6）抑制N0的生成。,新型免疫抑制劑（三）,適應(yīng)癥：Nousari應(yīng)用20mg/d加小劑量潑尼松治療大皰性類天，三月后停用潑尼松未再復(fù)發(fā)。Gross對11例Wegener肉芽腫給以20mg/d，其后漸增至30-40mg/d,6個月后所有患者均明顯好轉(zhuǎn)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體明顯下降，未見嚴(yán)重副作用。Remer用于治療14例SLE，初為100mg/d，3天后20mg/d，同時合并小劑量常規(guī)治療（激素），2-3月后，10/14癥狀改善，9/10病情活動指數(shù)下降，2例停用激素未復(fù)發(fā)，雖未見明顯副作用，但作者提醒應(yīng)密切觀察。有學(xué)者推測可用于銀屑病，但有關(guān)文獻(xiàn)尚少。,新型免疫抑制劑（三）,四.霉酚酸酯（mycophenolatemofelil,MMF,Cellcept,嗎替麥考酚酯，驍悉）,新型免疫抑制劑（四）,霉酚酸早在70年代即用于銀屑病治療，因毒性大而被放棄。近年來發(fā)現(xiàn)其前體霉酚酸酯（MMF）,不但療效較好，而且副作用較小，故又引起重視。,藥理作用：抑制T和B細(xì)胞內(nèi)的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷酸合成受阻，進(jìn)而抑制了DNA、RNA、蛋白質(zhì)和糖蛋白的合成。1%軟膏外用多認(rèn)為無效。,適應(yīng)癥：（1）銀屑?。憾嘀鲝垉?nèi)服0.5-2g/d。根據(jù)病情可適當(dāng)增減劑量和療程。（2）狼瘡性腎炎：應(yīng)用較多。Dooley對11例應(yīng)用MTX無效的患者，改用MMF，療程3-24月，結(jié)果尿蛋白、血C3和抗ds-DNA滴度均下降。臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。認(rèn)為此藥特別適用于激素加MTX治療無效的患者。也有人用0.5-2g/d,同時服小劑量潑尼松15-60mg/d,療程6月以上,結(jié)果臨床和實驗室均明顯改善。（3）其他：天皰瘡、類天皰瘡、皮膚血管炎等。,新型免疫抑制劑（四）,副作用：明顯低于CTX、硫唑嘌呤和MTX。常見一過性消化道反應(yīng)。肝腎毒性及骨髓抑制作用較小。有報告大于3g/d時，可誘發(fā)皰疹病毒感染及致癌危險，但有爭議。Kirby通過與正常人群癌發(fā)病率的