26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,1,臨床醫(yī)生與科研論文,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,2,尋求需要解決的臨床問題科研設(shè)計(jì)如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計(jì)處理論文的寫作,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,3,尋求需要解決的臨床問題,臨床療效的評價(jià),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,4,臨床治療研究的發(fā)展,正反兩方面的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)發(fā)展了科學(xué)性的臨床療效考核方法大量臨床試驗(yàn)的結(jié)果開始用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師的醫(yī)療實(shí)踐,循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展隨著大量新的防治手段的出現(xiàn)，對治療的安全性應(yīng)有足夠的認(rèn)識,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,5,應(yīng)該給病人經(jīng)過驗(yàn)證確實(shí)有效的治療,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,6,評價(jià)的內(nèi)容：,藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案（如腫瘤化療方案)特定形式的治療單元的評價(jià)（如凈化病房、監(jiān)護(hù)病房的作用),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,7,臨床療效評價(jià)設(shè)計(jì)的原則(1),明確的研究目的和檢驗(yàn)假設(shè)確定療效考核指標(biāo)及具有臨床意義的最小療效明確入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)正確設(shè)立對照組和進(jìn)行隨機(jī)化分組由計(jì)算出需要研究的病例數(shù),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,8,臨床療效評價(jià)設(shè)計(jì)的原則(2),制訂干預(yù)措施、步驟、時(shí)間、中止治療原則采用盲法原則選用正確的統(tǒng)計(jì)分析方法對結(jié)果作出正確的解釋最重要的是對照組的設(shè)立和采用隨機(jī)化分組的原則,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,9,尋求需要解決的臨床問題科研設(shè)計(jì)如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計(jì)處理論文的寫作,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,10,臨床療效評價(jià)基本設(shè)計(jì)方案：,臨床試驗(yàn):隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)非隨機(jī)同期對照研究歷史對照研究自身前后對照研究交叉對照研究序貫試驗(yàn),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,11,樣本大小的確定,第I類誤差（假陽性）的概率第II類誤差（假陰性）的概率1：把握度試驗(yàn)組與對照組的差值,SD標(biāo)準(zhǔn)差P1P2分別為治療組和對照組的療效,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,12,臨床療效評價(jià)的三大要素,設(shè)立對照隨機(jī)分組盲法評定,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,13,設(shè)立對照組的重要性,治療后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給治療的特異性作用結(jié)果，還可能包含：疾病的自行緩解霍桑效應(yīng)：安慰劑效應(yīng):,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,14,某些疾病的自然病程和預(yù)后十分明確，醫(yī)學(xué)常識或臨床經(jīng)驗(yàn)表明不予以治療則不可能自行恢復(fù)，一般不必設(shè)立相應(yīng)的對照組在大多數(shù)情況下，臨床療效評價(jià)應(yīng)設(shè)立明確的對照組,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,15,臨床療效評價(jià)的目的,識別所考核治療措施本身的特異性治療作用最好的方法就是在治療組以外，另行設(shè)立一個(gè)同樣受到關(guān)注的對照組，并給予安慰劑，最后將兩者的結(jié)果進(jìn)行比較，得出結(jié)論。確定新的治療方法的不良反應(yīng)或安全性,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,16,理想的對照組,除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對照組應(yīng)均衡可比,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,17,對照組的設(shè)立方法(1),根據(jù)對照組患者所接受治療內(nèi)容根據(jù)對照組和治療組的時(shí)間關(guān)系根據(jù)對照組來源的不同,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,18,對照組所接受的治療,空白對照：對照組不給任何處理安慰劑對照標(biāo)準(zhǔn)對照（“陽性對照”）,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,19,安慰劑對照,安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥常規(guī)治療）與（安慰劑常規(guī)治療）,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,20,標(biāo)準(zhǔn)對照,“陽性對照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,21,對照組和治療組的時(shí)間關(guān)系,平行對照研究前后對照研究交叉對照研究自身前后對照研究,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,22,平行對照試驗(yàn),各組同時(shí)分別接受不同的治療同時(shí)進(jìn)行隨訪觀察，比較結(jié)果避免了與時(shí)間變化有關(guān)的許多偏倚強(qiáng)調(diào)與自身前后對照或歷史對照的區(qū)別,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,23,非隨機(jī)分組隨機(jī)分組的平行對照試驗(yàn)。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,24,研究對象,療效評定,無效,隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)（RCT),有效,對照組,試驗(yàn)組,無效,有效,隨機(jī)分組,試驗(yàn)組治療方案,對照組治療方案,治療結(jié)果,治療結(jié)果,結(jié)果變量測定,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,25,非隨機(jī)分組的平行對照試驗(yàn),分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點(diǎn)：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,26,隨機(jī)分組的平行對照試驗(yàn)(1),隨機(jī)化分組：使治療組和對照組均衡可比所有的研究對象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到治療組或?qū)φ战M中去各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會(huì)均等地分配到治療組和對照組中。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,27,隨機(jī)分組的平行對照試驗(yàn)(2),最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效缺點(diǎn)：在具體實(shí)施時(shí)有一定難度，對倫理學(xué)的要求更高,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,28,前后對照研究驗(yàn)和交叉對照試驗(yàn)(Crossoverdesign),同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,29,洗脫期（Washoutperiod）,在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時(shí)間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,30,同組病人的前后對照研究驗(yàn),6W,2W,6W,A藥,沖洗期,B藥,V0,V6,V8,V14,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,31,交叉對照試驗(yàn)(Crossoverdesign),A藥,A藥,B藥,B藥,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,32,交叉對照試驗(yàn),兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對照試驗(yàn):隨機(jī)方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,33,優(yōu)點(diǎn),可比性較好每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)體間的差異適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等研究對象的人數(shù)可減少一半,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,34,缺點(diǎn),應(yīng)用病種范圍受限需要有一個(gè)洗脫期每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結(jié)果不能分析,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,35,交叉試驗(yàn)例子,目的：評價(jià)中藥生脈口服液對心肌病患者左心室功能和運(yùn)動(dòng)耐量的影響方法：隨機(jī)、雙盲、交叉對照試驗(yàn)研究對象：52例患者：隨機(jī)分為甲、乙兩組各26例,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,36,自身前后對照研究：,比較同一組病人用藥前后指標(biāo)的變化，根據(jù)變化程度評價(jià)藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變實(shí)際上缺乏真正的對照，不能如實(shí)評價(jià)所研究藥物的效果。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,37,根據(jù)對照組來源的不同,以文獻(xiàn)資料為對照的療效評價(jià)以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價(jià)歷史性對照研究:以既往曾治療的病例為對照,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,38,以文獻(xiàn)資料對照的療效評價(jià),對照：已發(fā)表文獻(xiàn)中相同疾病的患者缺點(diǎn)：兩組病例的許多特點(diǎn)可比性較差年齡、性別地區(qū)、就診醫(yī)院、治療水平病期、輔助治療具體干預(yù)方法、療效評價(jià)方法,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,39,以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價(jià),治療組和對照組可比性較差不同的醫(yī)院有不同的病人收治標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院的條件和醫(yī)護(hù)人員的水平不相同,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,40,不同病例組的前后對照(歷史對照),現(xiàn)時(shí)所研究的治療方法的病人與既往治療的患同種疾病但未給予該治療比較醫(yī)師收治病人的標(biāo)準(zhǔn)治療常規(guī)和水平隨時(shí)間而變化目前所治療病例結(jié)果的改善可能是由于其它因素隨時(shí)間而變化的結(jié)果,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,41,通過校正可減少偏倚但在歷史性對照中，有關(guān)病情程度的臨床資料往往不全，很難以進(jìn)行可靠的校正對照組和治療組的時(shí)間間隔越短，則研究的結(jié)果越可靠。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,42,序貫試驗(yàn)（Sequentialtrial),事先不固定樣本數(shù)，每試驗(yàn)一對研究對象后，馬上分析，然后再?zèng)Q定下一步試驗(yàn)，直到可以判斷出結(jié)果，可以下結(jié)論時(shí)立即停止試驗(yàn),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,43,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：可以避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，又不至于樣本過小而而得不到應(yīng)有的結(jié)論。比較適合臨床工作的特點(diǎn)同時(shí)計(jì)算也比較簡便缺點(diǎn)：僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn)，如觀察療效系多指標(biāo)者，應(yīng)將其綜合成單指標(biāo)。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,44,單病例隨機(jī)對照試驗(yàn),應(yīng)用范圍：慢性疾病需要長期治療者,例如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠心病心絞痛。患者服用多種藥物，其療效和不良反應(yīng)不能識別目的：篩選出確實(shí)對該病例有效的藥物,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,45,方法：,將需驗(yàn)證的藥物各自與相應(yīng)的安慰劑配對，組成N對制劑以每對藥物為一個(gè)單位，作隨機(jī)分配，決定它的應(yīng)用時(shí)間順序每對藥物用隨機(jī)方法,決定一對制劑內(nèi)的試驗(yàn)藥物和安慰劑給藥的順序,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,46,方法：,依藥物效應(yīng)發(fā)生和達(dá)到療效穩(wěn)定所需的時(shí)間，決定試驗(yàn)藥物的觀察期雙盲受試者必須合作衡量效應(yīng)的指標(biāo)，可用癥狀緩解、體征改善或有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并依治療前后的動(dòng)態(tài)變化值，作為衡量效果的依據(jù)。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,47,局限性：不能作為治療該病的可靠證據(jù)，僅提供有效治療該病例的依據(jù),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,48,隨機(jī)化分組,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,49,隨機(jī)化分組,使每一對象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到各組使各種預(yù)后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達(dá)到各組均衡可比的目的。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,50,隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：,醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測出下一個(gè)病人將分配到哪一組根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,51,方法：,簡單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,52,簡單隨機(jī)化,研究對象直接進(jìn)行隨機(jī)化分組實(shí)施過程中不作任何限制或調(diào)整隨機(jī)數(shù)字表、擲硬幣等,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,53,例,將24名病人隨機(jī)分配至兩組隨機(jī)數(shù)表中左起第一列上頭五行的隨機(jī)數(shù)字并任意規(guī)定：雙數(shù)A組單數(shù)B組,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,54,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,55,缺點(diǎn)：,如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會(huì)出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,56,病人分配累計(jì),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,57,區(qū)組隨機(jī)化,優(yōu)點(diǎn)：各組研究對象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過程中任一時(shí)刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會(huì)超過每一區(qū)組人數(shù)的一半方法：,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,58,區(qū)組隨機(jī)化:例,24例患者隨機(jī)分配至A、B兩組區(qū)組含量為4進(jìn)入每一區(qū)組的研究對象2名至A組，2名至B組,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,59,可有以下六種方案(1-6):,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,60,隨機(jī)排列這六個(gè)方案號，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下區(qū)組隨機(jī)化分配結(jié)果,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,61,分層隨機(jī)化,根據(jù)已知對研究結(jié)果有影響的因素，事先設(shè)立若干個(gè)層次，然后在各層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化分組。目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡,從而識別出治療的真實(shí)作用。如：肝癌大小、有無門靜脈癌栓,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,62,盲法原則,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,63,臨床試驗(yàn)可以在四個(gè)水平上設(shè)盲,研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評定的研究人員,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,64,非盲(開放的)臨床試驗(yàn),患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對照組的患者依從性不佳,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,65,單盲臨床試驗(yàn)(1),研究對象（病人）被盲優(yōu)點(diǎn)避免來自研究對象的偏倚有利于試驗(yàn)的安全性,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,66,單盲臨床試驗(yàn)(2),缺點(diǎn)不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。療效考核盡可能采用盲法或客觀指標(biāo),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,67,雙盲臨床試驗(yàn),研究者、臨床醫(yī)師、考核療效的醫(yī)師受試的病人目的：減少觀察性偏倚,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,68,方法：,對照藥必須和被試新藥相似外編盲allocationconcealment應(yīng)急信封等保證安全的措施,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,69,多中心臨床試驗(yàn)：,多個(gè)研究單位合作、按同一研究方案進(jìn)行優(yōu)點(diǎn)：規(guī)模大、收集病例多且快、時(shí)間短結(jié)論的適用面廣質(zhì)量較高，設(shè)計(jì)較完善，水平較高,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,70,多中心試驗(yàn)的要求,充分協(xié)作、嚴(yán)密組織、分工明確費(fèi)用較高按統(tǒng)一的方案進(jìn)行，步調(diào)一致質(zhì)量控制：檢測、病例報(bào)告表、觀察記錄。配備監(jiān)查員CRF統(tǒng)一，統(tǒng)一的剔除標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)分析,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,71,尋求需要解決的臨床問題科研設(shè)計(jì)如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計(jì)處理論文的寫作,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,72,療效考核指標(biāo)（結(jié)果變量、終點(diǎn)）的確定,首先要考慮臨床重要性具有明確的標(biāo)準(zhǔn)，能夠準(zhǔn)確易行地進(jìn)行判斷。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,73,常用的療效指標(biāo)(1),死亡和生存療效的硬指標(biāo)，其臨床意義很大往往不夠敏感，同時(shí)受到其它死亡原因的影響,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,74,常用的療效指標(biāo)(2),實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)易于標(biāo)準(zhǔn)化，有良好的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善是否真正代表了研究對象的得益,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,75,常用的療效指標(biāo)(3),”間接指標(biāo)”例：腫瘤手術(shù)切除率、腫瘤縮小率。臨床試驗(yàn)樣本量大、時(shí)間長，耗費(fèi)資金大，常用間接指標(biāo)來代替。,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,76,常用的療效指標(biāo)(3),臨床癥狀和體征癥狀和體征的改善也十分重要，如生活質(zhì)量適用與慢性病的研究腫瘤康復(fù),26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,77,研究對象的來源和入選,根據(jù)研究的目的來確定病例的來源,包括來自哪一地區(qū)，哪一級醫(yī)院，門診還是住院病人。疾病的診斷依據(jù)(或標(biāo)準(zhǔn))，病情程度或病期都要有明確的規(guī)定入選標(biāo)準(zhǔn)和除外標(biāo)準(zhǔn)征得其本人的同意：知情同意,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,78,結(jié)果評定方法,理想的結(jié)果評定應(yīng)采用盲法即由不知道研究對象具體治療內(nèi)容的研究人員，采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。非盲法評定者偏倚：人為增大所考核的療效,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,79,數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)管理,ACCESSEPIDATAFOXProetc,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,80,尋求需要解決的臨床問題科研設(shè)計(jì)如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計(jì)處理論文的寫作,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,81,多個(gè)變量(指標(biāo))間的統(tǒng)計(jì)分析方法指南,26.05.2020,臨床醫(yī)生與科研論文,82,對有失訪及