1,第四篇內(nèi)臟系統(tǒng)藥理,2,第十九章抗心律失常藥,心律失常：心跳異常緩慢型:阿托品,腎上腺素類快速型:奎尼丁，普萘洛爾等,3,五個時相（期）,0,1,2,3,4,心室肌,0,-90,動作電位及其形成機制,1相：快速復(fù)極化期K+外流和Cl-內(nèi)流形成,3相：快速復(fù)極化末期K+外流,4相：靜息期恢復(fù)離子平衡自律性細胞:緩慢去極化,0相：除極或去極過程細胞興奮大量Na+內(nèi)流,2相：平臺期Ca2+內(nèi)流、K+外流、Na+Cl-內(nèi)流,4,二、心肌自律性：細胞自動除極而發(fā)生節(jié)律性興奮的特性。三、膜反應(yīng)性心肌細胞受刺激后產(chǎn)生反應(yīng)的能力，即0相上升最大速率與膜電位水平之間的關(guān)系。四、有效不應(yīng)期自除極開始到發(fā)生可擴布的興奮（03相）相對不應(yīng)期，超長期,幾個概念,5,第二節(jié)抗心律失常藥的作用機制和分類1、心律失常的形成：沖動型形成障礙，沖動傳導(dǎo)障礙,4相自動除極速率加快閾電位下移最大舒張電位上升,6,2、心律失常的形成:折返,7,抗心律失常藥物作用機制：1、降低自律性,抑制4相除極抑制4相Na+內(nèi)流抑制4相Ca2+內(nèi)流增大舒張期電位促進4相K+外流,8,作用機制：,2）減少后去極：鈣離子和鈉離子有關(guān)3）改變傳導(dǎo)性：消除單向阻滯，消除折返4）延長有效不應(yīng)期：抑制鈉離子通道，延長ERP,9,復(fù)習(xí),心律失常成因：自律性升高（4相）折返（0、3相）抗心律失常：自律性、傳導(dǎo)性、不應(yīng)期,Na,K,Ca,K,Na,Ca,胞外,胞內(nèi),10,三、藥物分類分為四類類鈉通道阻滯藥：A奎尼丁、普魯卡因胺B利多卡因、苯妥英鈉C普羅帕酮類受體阻斷藥普萘洛爾類延長動作電位時程藥胺碘酮鈣通道阻滯藥維拉帕米,11,第三節(jié)常用抗心律失常藥物一、類藥-鈉通道阻滯藥A類中度阻斷鈉內(nèi)流，輕度抑制鉀外流奎尼丁(Quinidine)（重點）是金雞納樹皮所含的一種生物堿，是奎寧的右旋體，對心臟的作用比奎寧強510倍。,12,【藥動學(xué)】吸收口服吸收較好，生物利用度較高結(jié)合7080%分布心肌中濃度是血漿的10倍代謝肝內(nèi)羥化（羥化產(chǎn)物有一定活性）排泄腎，羥化產(chǎn)物及10-20%左右的原形。,13,【作用】1降低自律性抑制4相鈉內(nèi)流，使4相自動除極斜率降低。2減慢傳導(dǎo)速度抑制0相鈉內(nèi)流3延長有效不應(yīng)期抑制3相鉀外流4對植物神經(jīng)的影響受體阻斷可阻斷腎上腺素受體的作用，使血管擴張，血壓下降，從而反射性興奮交感神經(jīng)，抗膽堿阻斷迷走神經(jīng)的效應(yīng)。,14,【用途】廣譜，房顫、房撲的復(fù)律治療及室上性及室性心動過速治療。復(fù)律后維持竇性心律。對于伴心衰者應(yīng)先用強心甙治療。由于其不良反應(yīng)較大，故不首選。,15,【不良反應(yīng)】1、消化道反應(yīng)惡心，嘔吐，腹瀉2、心血管反應(yīng)低血壓心動過緩或停搏3、栓塞和金雞納反應(yīng)4、少數(shù)有過敏反應(yīng)血小板減少，粒細胞減少等，應(yīng)及時停藥。,16,B類（P191）,輕度抑制鈉內(nèi)流：降低0相上升最大速率，減慢傳導(dǎo)速度，抑制4相鈉內(nèi)流，降低自律性促鉀外流：縮短復(fù)極過程，縮短APD,17,利多卡因(lidocaine)（P191）【藥動學(xué)】吸收口服有首過效應(yīng)，故口服無效，常肌肉注射，或靜脈點滴維持療效。結(jié)合：70%分布：廣泛，心肌中的濃度為血藥濃度的3倍。代謝肝，脫乙?；?。排泄腎，10%左右原形排泄。,18,【作用】主要對心室肌有作用1、降低自律性作用于浦氏纖維，減少4相Na內(nèi)流，使自律性降低。減少心肌復(fù)極的不均一性，可提高心肌的致顫閾。2、縮短APD和相對延長ERP阻止2相鈉內(nèi)流，使浦氏纖維APD和ERP縮短，但ERP/APD之比值增大。,19,3改變病區(qū)傳導(dǎo)：,對傳導(dǎo)的影響比較復(fù)雜治療量下：對傳導(dǎo)沒有明顯影響。低血鉀時，鉀外流，使浦氏纖維超極化而加快傳導(dǎo)。高血鉀時，可使傳導(dǎo)減慢，酸性環(huán)境可增強其減慢傳導(dǎo)的作用。心肌缺血部位血鉀較高，且偏酸性，故能明顯減慢傳導(dǎo)，大劑量時，減慢傳導(dǎo)：抑制0相上升速率。,20,【用途】,窄譜抗心律失常藥室性心律失常室早、室速、室顫急性心梗致室性心律失常的首選藥物強心甙中毒所致的心律失常,21,【不良反應(yīng)】,CNS嗜睡，眩暈，定向障礙，驚厥，呼吸抑制心血管方面劑量較大時，可有房室傳導(dǎo)阻滯、停博等（原有傳導(dǎo)障礙或心動過緩者）血壓下降,22,IC類（P192）,普羅帕酮特點：1.降低自律性，減慢傳導(dǎo)，輕度延長APD和ERP2.有受體阻斷作用3.對室性及室上性心律失常均有較好的療效，僅用于危及生命的心律失常。,23,二、類藥受體阻斷藥（P192）普萘洛爾（propranolol）為代表，這類特點：【作用】1.降低竇房結(jié)自律性，減慢心率對抗交感神經(jīng)興奮造成的自律性增高。對竇房結(jié)疾病造成的快速型心律失常也有作用。2.抑制房室結(jié)，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期阻斷受體的劑量下對傳導(dǎo)速度無影響，但有些病例治療劑量比較高（血藥濃度100ng/kg）膜穩(wěn)定作用可參與治療。較高劑量下可延長房室結(jié)ERP。,24,【用途】,室上性心律失常：房顫、房撲及陣發(fā)性室上性心動過速：常于強心甙合用室性心動過速：室早、室速：運動情緒波動缺血性心臟病,25,三、類藥延長APD藥物胺碘酮（amiodarone）（P193）【作用】1.降低自律性：竇房結(jié)、浦氏纖維等的自律性。與阻滯鈉、鈣通道及阻斷受體有關(guān)。2.減慢傳導(dǎo)：減慢浦氏纖維和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。與阻滯鈉、鈣通道有關(guān)。3.延長不應(yīng)期：長期用藥后，可明顯延長心房肌、心室肌和浦氏纖維的APD和ERP，比其他抗心律失常藥物都要明顯?？赡芘c阻滯鉀通道有關(guān)。,26,【用途】廣譜抗心律失常藥，可用于各種室性及室上性心律失常。由于其不良反應(yīng)，僅用于頑固性心律失?！静涣挤磻?yīng)】較多1.胃腸道反應(yīng)：惡、嘔，食欲減退2.角膜沉積：角膜見黃色微型沉積3.甲狀腺功能紊亂：4.肺纖維化：可致間質(zhì)性肺炎，形成肺纖維化，是最嚴重的不良反應(yīng)，是致死原因。,27,四、類藥鈣拮抗劑維拉帕米（Verapamil）（P193）【作用】1.降低自律性：竇房結(jié)，抑制4相鈣的內(nèi)流。2.減慢傳導(dǎo)：竇房結(jié)和房室結(jié)。抑制0相除極速率。3.延長不應(yīng)期：延長慢反應(yīng)細胞的ERP：因阻斷鈣通道，延長了鈣通道恢復(fù)開放的時間。較高濃度下也可延長浦氏纖維的ERP?！居猛尽坑糜谑疑闲孕穆墒С?，特別是房室交界性，對房顫、房撲也有效。,28,此類藥物的合理使用,1）先單獨后聯(lián)合2)小劑量3）先降低危險再考慮復(fù)律4）藥物副作用,29,第二十章抗慢性心功能不全藥（P196）,充血性心力衰竭（慢性心功能不全，CHF）是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一種超負荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。,30,1.定義：是具有強心作用，選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力的苷類化合物。,第一節(jié)強心苷類（CG）,2.來源：從植物中提取，如洋地黃毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；動物,P199,31,化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖與甙元兩部分組成,3.結(jié)構(gòu),32,1.對心臟作用（1）加強心肌收縮力（正性肌力作用）,特點：加強心肌收縮力；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；增加衰竭心臟的心輸出量。,藥理作用,33,（2）減慢竇性心率（負性頻率作用）間接心輸出量敏化竇弓壓力感受器反射性興奮迷走神經(jīng)心率；,（3）對心肌電生理的影響：直接作用和間接通過迷走神經(jīng)的反射作用。興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期（ERP）；減慢房室傳導(dǎo)，用阿托品可對抗。大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品不能對抗。,34,提高浦肯野纖維的自律性，有效不應(yīng)期（ERP）縮短，易誘發(fā)心律失常。,（4）.對心電圖的影響：治療劑量強心苷使S-T段下降呈釣魚鉤狀，T波低平，P-R間期延長，Q-T間期縮短，P-P延長。,35,2.對腎的作用通過正性肌力作用，心排出量，腎血流量利尿。抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對Na+的重吸收，排Na+利尿。,36,3.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。,4.RAAS：降低血漿腎素活性，抑制RAAS形成而保護心臟。,37,強心苷強心作用與抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)。,抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)Na+，促進Na+-Ca2+交換機制，使Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+增多而產(chǎn)生強心作用。,強心作用機制,強心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?,38,中毒量則增強交感神經(jīng)活性，同時重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，K+減少而致各種心律失常。,禁鈣補鉀！,39,1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,臨床應(yīng)用,2.某些心律失常：（1）心房顫動：350-600次/分，不規(guī)則。,（2）心房撲動：250-300次/分，規(guī)則,CG通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。,（3）陣發(fā)性室上性心動過速,CG可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動，使撲動變成顫動，進而通過治療房顫的機制產(chǎn)生療效。,(1)對心房顫動、高血壓、心瓣膜病、先天性心臟病等所引起CHF療效較好。(2)對繼發(fā)于嚴重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF療效較差。治療宜根除病因為主。易出現(xiàn)中毒。(3)對機械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄等，無效。,40,不良反應(yīng)及防治安全范圍小。,1.中毒癥狀（1）心臟毒性（各型心律失常）：是CG中毒最嚴重的反應(yīng)?？焖傩托穆墒СＨ缡倚栽绮环渴覀鲗?dǎo)阻滯；竇性心動過緩等。,（2）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉是CG早期中毒表現(xiàn)。（3）CNS反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、眩暈。視覺障礙：黃色、綠色視、視物模糊是CG中毒的重要標志。,41,2.預(yù)防：（1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應(yīng)禁鈣補鉀；（2）觀察中毒先兆和心電圖變化；（3）監(jiān)測血藥濃度，劑量個體化。,42,3.治療：（1）一旦中毒立即停用強心苷及排鉀利尿藥；（2）快速型心律失常，除補鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；,(3)緩慢型心律失常，可選用阿托品或異丙腎上腺素治療。,43,用法,1.全效量法（洋地黃化量）：指在短時間內(nèi)給病人足夠的藥量，以達到有效血藥濃度。然后逐日補充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。,（1）速給法：24h內(nèi)達到全效量，適用于病情危急，2W內(nèi)沒用過CG者。（2）緩給法：3-4d達到全效量，適用于輕癥，2W內(nèi)用過CG者。,2每日維持量法：地高辛逐日恒量給藥法:根據(jù)t1/2(36h)給藥，經(jīng)67天可獲治療效果。,44,心功能障礙,收縮功能,舒張功能,輸出量,神經(jīng)激素,心肌1受體,RAAS,CA,心肌肥大重構(gòu),鈉水潴留,血容量,靜脈淤血,血管收縮,后負荷,血管肥厚重構(gòu),前負荷,抗RAAS系統(tǒng)藥,改善舒張功能藥,正性肌力藥,受體阻斷藥,利尿藥,減前負荷藥,減后負荷藥,恢復(fù)心血管器官病理形態(tài)的藥,CHF的病理生理過程及可能治療的環(huán)節(jié),45,第二十一章（P208）抗心絞痛藥,一、概述1.定義:心絞痛是冠狀動脈供血不足，引起血氧供需失衡心肌暫時缺血缺氧代謝產(chǎn)物蓄積發(fā)作性胸痛。,46,2.典型心絞痛特點：,（1）突然發(fā)作的胸痛，可放射至左肩；（2）疼痛性質(zhì)為縮窄性，窒息性或嚴重的壓迫感。重者出汗、面色蒼白，常迫使患者停止活動。（3）常有一定的誘因；（4）歷時1-5min；（5）休息或含用硝酸甘油片后，1-3min緩解。,47,3.分型：可分為3種。(1)穩(wěn)定型心絞痛：多在體力活動時發(fā)病，有明顯誘因（過勞、激烈運動、情緒激動）。,（2）不穩(wěn)定型心絞痛：包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛。可導(dǎo)致心肌梗死或猝死。發(fā)病與冠A粥樣硬化斑塊改變，冠A張力增加和血栓形成有關(guān)。可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型。,(3)自發(fā)性心絞痛：由冠狀動脈痙攣所致，與血流貯備量減少有關(guān)。常在夜間或休息時發(fā)作。,48,4.藥物分類：（1）硝酸酯類：硝酸甘油（2）受體阻斷藥：普萘洛爾（3）鈣拮抗藥：硝苯地平,49,第三節(jié)、常見抗心絞痛的藥物（P212）,（一）硝酸酯類藥物：硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯（消心痛）、硝酸戊四醇酯。作用快慢和維持時間不同，其中以硝酸甘油（Nitroglycerin）最為常用。,50,硝酸甘油（重點）體內(nèi)過程口服首關(guān)消除大。舌下含服易經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，維持20-30min。也可經(jīng)皮膚吸收。肝內(nèi)代謝，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。,51,1.降低心肌耗氧量擴張靜脈回心血量心室容積縮小心室容積心室壁張力；擴張動脈射血阻力心臟后負荷左室內(nèi)壓下降心室壁張力。,【藥理作用】,硝酸酯類抗心絞痛機制主要與其舒張血管作用有關(guān)。,52,增加心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。通過降低左心室舒張末期壓力。選擇性擴張心外膜較大的輸送血管，促使心外膜向心內(nèi)膜下缺血區(qū)供血供氧。擴張冠脈及開放側(cè)支循環(huán)，增加心肌缺血區(qū)的血液供應(yīng)。,2.改善缺血心肌的供血,53,3保護缺血的心肌細胞:硝酸酯類釋放NO，促進內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等物質(zhì)釋放，這些物質(zhì)對心肌細胞具有保護作用。,4.抗血栓形成:NO還能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用,54,作用機制硝酸甘油是NO的供體，在平滑肌細胞可降解產(chǎn)生NO，后者與Fe2+結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的含量，進而激活cGMP依賴性蛋白激酶，減少細胞內(nèi)Ca釋放和細胞外內(nèi)流，松弛血管平滑肌。舒張血管作用與血管內(nèi)皮舒張因子相似。,優(yōu)點：縮小心室容積心室壁肌張力缺點：反射性心率，合用普萘洛爾可避免。,55,1.防治各型心絞痛預(yù)防發(fā)作：控制急性發(fā)作：舌下含服重癥心絞痛：首選硝酸甘油靜滴，癥狀減輕后改為口服給藥。2.急性心肌梗死：早期應(yīng)用可縮小心室容積，縮小梗塞面積。3.心功能不全：,【臨床應(yīng)用】,56,不良反應(yīng)1.血管擴張效應(yīng)：搏動性頭痛、皮膚潮紅、心悸、升高顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓、直立性低血壓。2.加重心絞痛發(fā)作（劑量大反射性心率）,3.高鐵血紅蛋白血癥（超劑量）：紫紺4.連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性，與生成NO過程中巰基耗竭有關(guān)。（與-SH結(jié)合生成亞硝基硫醇后生成NO）。,57,藥物：普萘洛爾（心得安）、美托洛爾、阿替洛爾等,【藥理作用】心絞痛時，交感神經(jīng)活性增強，心力，心率，耗氧量，心肌缺血缺氧。,普萘洛爾（重點）,（二）腎上腺素受體阻斷藥,58,1.降低心肌耗氧量：阻斷心肌1R心肌收縮力心率心肌耗氧量；,2.改善心肌代謝：減少心肌對游離脂肪酸（FFA）攝取，使心肌耗氧量降低。,3.改善心肌缺血區(qū)供血：因用藥后使心肌耗氧量減少，非缺血區(qū)血管阻力相對增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動。,59,優(yōu)點：減慢心率缺點：心室容積增大硝酸甘油與普萘洛爾合用可增效，原因兩藥均可降低心肌耗氧量；普萘洛爾可糾正硝酸甘油反射性引起的心率加快；硝酸甘油可糾正普萘洛爾引起的心室容積增大；,60,臨床應(yīng)用1.穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，對伴高血壓及心律失常者更適用。對心梗能縮小梗死范圍。,2.不適用于變異型心絞痛，因冠A-R阻斷，能使R占優(yōu)勢，易致冠A痙攣。心肌梗死應(yīng)用時能縮小梗死范圍,但抑制心力應(yīng)慎用。,61,本藥個體差異大，宜從小劑量開始，不宜突然停藥。心動過緩、嚴重心功能不全、低血壓、血脂異常、房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘者禁用。,不良反應(yīng)及注意事項,62,（三）鈣拮抗藥藥物：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓、普尼拉明、哌克昔林等。,【總藥理作用】1.降低心肌耗氧量：機理：抑制Ca2+內(nèi)流心肌Ca2+心收縮力；血管平滑肌Ca2+血管擴張心負荷。,63,2.增加心肌的血液供應(yīng)冠脈Ca2+冠脈擴張冠脈流量缺血區(qū)供血、供氧。3.保護缺血的心肌細胞：阻滯Ca2+內(nèi)流而減輕“鈣超載”.4.抑制血小板聚集,臨床用途變異型心絞痛、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定的心絞痛。,64,四、心絞痛的聯(lián)合用藥,原因：單一用藥療效不佳，不良反應(yīng)多1）b受體阻斷藥和硝酸酯類合用2）硝酸酯類和鈣拮抗藥合用,65,第二十二章抗動脈粥樣硬化藥,脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，其所致的冠心病是發(fā)達國家的首要死亡原因。動粥的發(fā)病與遺傳、飲食等因素有密切關(guān)系。,66,第二節(jié)、調(diào)血脂藥,一.HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）藥理作用抑制HMG-CoA還原酶，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少，繼之使LDL受體合成增加，使血漿中LDL、IDL攝入肝臟從而降低血漿LDL、IDL，VLDL也可降低。臨床應(yīng)用對原發(fā)性高膽固醇血癥，III型高脂蛋白血癥及糖尿病性、腎性高脂血癥均有效。,67,不良反應(yīng)輕，可使肝功能異常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉觸痛。,68,拜斯亭事件：,2001年8月8日，德國拜爾公司停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），主要原因是美國FDA報道了31例被認為與該藥有關(guān)的橫紋肌溶解癥導(dǎo)致用藥死亡的事件。橫紋肌溶解癥是指肌細胞產(chǎn)生有害物質(zhì)而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，臨床表現(xiàn)為尿色異常（黑色、紅色），病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和疲勞等癥狀，個別人出現(xiàn)癲癇發(fā)作。,69,二膽汁酸結(jié)合樹脂,主要有：考來烯胺（消膽胺）、考來替泊（降膽寧）考來烯胺藥理作用口服不吸收，在腸道中與膽汁酸絡(luò)合，阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，使肝細胞LDL數(shù)量增加，促使LDL向肝轉(zhuǎn)移而降低血漿LDL和TC。本類藥物也抑制膽固醇吸收。,70,臨床應(yīng)用臨床用于IIa型高脂血癥，對純合子家族性高脂血癥無效。不良反應(yīng)惡心、腹脹、便秘,71,三貝特類,氯苯丁酯（安妥明）因不良反應(yīng)多已不用，現(xiàn)用吉非貝齊（諾衡）、苯扎貝特（必降脂）、非諾貝特（力平脂）及環(huán)丙貝特等。藥理作用1、口服后明顯降低血漿TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。2刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。臨床應(yīng)用IIb、III、IV型高脂血癥，尤其是家族性III型高脂血癥。,72,四、煙酸類廣譜調(diào)血脂藥,藥理作用1.使VLDL，LDL，TG下降。可能與抑制脂肪組織中脂肪分解有關(guān)。2.可抑制血小板聚集，擴張血管，升高HDL。臨床應(yīng)用對II、III、IV、V型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。不良反應(yīng)潮紅、瘙癢為突出不良反應(yīng)。,73,1.定義：能降低外周血管阻力，使動脈血壓下降，治療高血壓的藥物。2.高血壓：以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合癥。1999年WHO將高血壓定義為：在未服抗高血壓藥時，收縮壓140mmHg或舒張壓90mmHg。,第二十三章抗高血壓藥,74,高血壓分型舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）正常608590收縮壓。降壓作用快而較強，口服后2030min顯效。1次給藥維持6h。,108,【不良反應(yīng)】頭痛、面紅、粘膜充血、心動過速，并可誘發(fā)心絞痛和心力衰竭；大劑量長期應(yīng)用可產(chǎn)生紅斑狼瘡樣綜合征，一旦發(fā)生,應(yīng)停藥并用皮質(zhì)激素治療。,109,1.降壓作用：快、強、短。擴張小A、小V血管平滑肌，減少心臟前后負荷，利于改善心功能。,硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉）,2.作用機制：在血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與血管舒張因子（EDRF）相似，NO激動鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而舒張血管。3.口服不吸收，需靜脈注射。,4.用于高血壓危象，亦用于高血壓合并難治性心衰、嗜鉻細胞瘤引起的高血壓等。5.不良反應(yīng):過度降壓引起嘔吐、出汗、頭痛、心悸。,110,1.確切平穩(wěn)持續(xù)降壓：以藥物治療為主，力求將血壓控制在138/83mmhg以下，降低并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率。從小劑量開始，避免降壓過快、過劇，而損害靶器官。2.長期用藥,第五節(jié)抗高血壓藥的合理選用（補充）,3.根據(jù)高血壓程度選用藥輕度選用氫氯噻嗪利尿藥。中度加用或單用其它藥如受體阻斷藥，ACE，鈣拮抗藥等。重度靜脈注射，如硝普鈉。長期使用，聯(lián)合用藥以增強療效，減少不良反應(yīng)。,111,4.根據(jù)合并癥選藥合并室性心性過速，宜用受體阻斷藥。合并消化道潰瘍，宜用可樂定，禁用利舍平。合并精神抑郁，不宜用利舍平或甲基多巴。合并心衰，心臟擴大者，宜用氫氯噻嗪，硝苯地平、ACE等，不宜用受體阻斷藥。,合并腎功能不良，宜用卡托普利，硝苯地平、甲基多巴。合并哮喘，慢性阻塞性肺疾病，不宜用受體阻斷藥。合并糖尿病或痛風(fēng)，不宜用噻嗪類,5劑量個體化:根據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情、并發(fā)癥等情況，采用個體化治療方案。,112,定義：作用于腎臟，增加電解質(zhì)及水排泄，使尿量增加的藥物。一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)尿的生成包括腎小球的濾過、腎小管和集合管的重吸收及分泌。（一）腎小球的濾過（形成原尿，99%）,第一節(jié)利尿藥,第二十五章利尿藥及脫水藥（P279）,113,（二）腎小管和集合管的重吸收1.近曲小管：6070%Na+被重吸收.2.髓袢升支粗段：3035%Na+被重吸收,水的再吸收，NaCl的再吸收依賴管腔膜K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。,114,3.遠曲小管和集合管:510%Na+被重吸收。遠曲小管近端在管腔膜K+-Na+2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)介導(dǎo)下重吸收原尿中10%Na+。因此抑制該段Na+吸收的藥可產(chǎn)生中效利尿作用。同時該段存在Na+-Ca2+交換。,115,二、常用利尿藥的分類、作用部位及機制,弱效利尿藥,留K+利尿藥,排K+利尿藥,116,(一)高效利尿藥(袢利尿藥)藥物：呋噻米、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼,呋噻米（Furosemide，速尿）,【藥理作用】1.利尿作用:快、強、短。作用部位：髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部,117,2.擴張血管：（1）擴張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量。（2）擴張小靜脈，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫。,118,【臨床用途】,1.嚴重水腫2.急性肺水腫和腦水腫：,治療腦水腫機理：由于利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，而利于腦水腫的消除.,3.急慢性腎功能衰竭4.加速毒物排出5.高血鉀癥和高血鈣癥：增加鉀排出,抑制Ca2+的重吸收,降低血鉀和血鈣。,119,【不良反應(yīng)】,1.水與電解質(zhì)紊亂：表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥、低血鎂等。2.耳毒性：大劑量時可引起聽力下降，或暫時性耳聾甚至永久性耳聾。應(yīng)避免與對聽N有損害的氨基糖甙類抗生素合用。,3.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現(xiàn)胃腸道出血。4.高尿酸血癥：與體內(nèi)尿酸競爭排泄系統(tǒng)。5.過敏反應(yīng)：皮疹、嗜酸性細胞增多，偶有間質(zhì)性腎炎。偶致骨髓抑制。,120,【藥理作用】1.利尿作用：溫和、持久。作用部位：遠曲小管近段,2.抗尿崩癥作用：,3.降壓作用（基礎(chǔ)降壓藥之一）,用藥早期因利尿降低血容量而降壓，后期因排鈉降低血管平滑肌對CA等加壓物質(zhì)的敏感性而降壓。,（二）中效能利尿藥,藥物：氫氯噻嗪、氯噻嗪、氫氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪等，代表藥物是氫氯噻嗪。,121,【臨床用途】,1.各種輕、中度水腫：首選。是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對肝性水腫與螺內(nèi)酯合用療效增加2.高血壓?。号c其他降壓藥合用。3.尿崩癥：輕癥效果好，重癥療效差。,122,【不良反應(yīng)】,1.電解質(zhì)紊亂：低血鉀癥較多見。2.代謝異常：血糖升高。抑制胰島素的分泌，以及組織利用G.S減少血糖，糖尿病患者應(yīng)慎用。高脂血癥。TG、LDL，HDL，高脂血癥患者不宜使用。高尿酸血癥。競爭性抑制尿酸排出，痛風(fēng)患者慎用。,3.偶見過敏反應(yīng)：皮疹、皮炎、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。,123,（三）弱效能利尿藥,螺內(nèi)酯氨苯喋啶部位：遠曲小管和集合管遠曲小管和集合管機制：競爭對抗醛固酮直接抑制Na+-K+交換特點：作用弱，起效慢，維持時間長用途：醛固酮增多的頑固性水腫如肝硬化和腎病綜合癥水腫各種輕度水腫,124,脫水藥指能提高血漿滲透壓而使組織脫水的藥物。特點：i.V后迅速提高血漿滲透壓。經(jīng)腎小球濾過，但不易被腎小管重吸收，可在腎小管形成高滲透壓而具有滲透利尿作用。在體內(nèi)不易被代謝。,第二節(jié)脫水藥,藥物包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。,125,甘露醇(20%的高滲水溶液),【藥理作用】,1.脫水作用：作用強，靜注能迅速提高血液滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生脫水作用。靜滴后20min，顱內(nèi)壓顯著下降，持續(xù)68h?？诜晃?，只發(fā)揮瀉下作用。,126,2.滲透利尿作用機理：脫水作用，可使循環(huán)血量和腎小濾過率增加；尿液高滲,腎小管對水的重吸收減少。間接抑制Na+-2Cl-K+同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng),使Na+、Cl-等重吸收減少而增加尿量。,【臨床應(yīng)用】1.腦水腫及青光眼：甘露醇是降低顱內(nèi)壓首選藥2.預(yù)防急性腎功能衰竭,127,【不良反應(yīng)】注射過快可出現(xiàn)一過性頭痛、眩暈、視力模糊。,【禁忌癥】慢性心功能不全者(因增加循環(huán)血容量而加重心負);活動性顱內(nèi)出血者。,128,第二十六章作用于血液系統(tǒng)的藥物,第六節(jié)抗貧血藥（P299）定義：貧血是指循環(huán)血液中紅細胞數(shù)或血紅蛋白低于正常值的一種病理現(xiàn)象。RBC（萬/mm3）HB（g%）男450-55012.5-16女380-46011.5-15,129,（1）缺鐵性貧血補鐵劑（2）巨幼紅細胞性貧血:由于缺乏維生素B12或葉酸所致（3）再生障礙性貧血:是由于骨髓造血功能障礙所致。治療困難,2.貧血的類型：,130,一、鐵劑常用藥物：硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、右旋糖酐鐵,鐵是合成HB的重要原料，體內(nèi)的鐵約95%用于合成HB。也是肌紅蛋白、細胞色素系統(tǒng)、過氧化物酶等不可缺少的成分。鐵缺乏，引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血。,131,1.吸收形式與部位：口服鐵劑以無機Fe2+形式在十二指腸及空腸上段吸收。（食物中的鐵均為Fe3+）2.轉(zhuǎn)運：吸收直接進入骨髓供造血使用，或與腸粘膜轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合以鐵蛋白形式儲存其中。3.消除：從腸粘膜細胞脫落，經(jīng)膽汁、尿液、汗液排出。,體內(nèi)過程,132,造成缺鐵的原因：1.營養(yǎng)不良、需要量攝入量（生理需要量：1-1.5mg/d）2.鐵吸收障礙(如胃腸疾病胃Ca,胃酸缺乏,慢性腹瀉等)；3.長期病理性失血如寄生蟲、痔瘡、月經(jīng)過多等。,133,臨床應(yīng)用,1.治療缺鐵性貧血，療效較佳。P.O鐵劑一周，血液中的紅細胞即可上升，10-14天達高峰，2-3W后HB明顯上升。但達正常值需1-3個月。為使體內(nèi)鐵貯恢復(fù)正常，待HB正常后尚需減半量繼續(xù)服用2-3m。,2.對慢性病理性失血，必須病因同治。,134,不良反應(yīng),小兒服用1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎，嘔吐、腹痛、血性腹瀉、休克、呼吸困難、死亡。急救措施為以磷酸鹽或碳酸鹽洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺注入胃內(nèi)以結(jié)合殘存的鐵。,l.胃腸道反應(yīng)多見，飯后服可減輕；2.引起便秘，鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，硫化氫對腸壁的刺激減少而致便秘；3.肌注可致局部刺激疼痛；4.過量可致鐵中毒。,135,二、葉酸類-巨幼紅細胞性貧血。,1.葉酸：由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸組成，屬于水溶性B族維生素，廣泛存在于動植物食品中，少量可由結(jié)腸細菌合成，故人體必須從食物中獲得葉酸。,臨床應(yīng)用治療各種原因引起的巨幼紅細胞性貧血，尤其對營養(yǎng)性巨幼紅細胞性貧血、妊娠期和嬰兒期巨幼紅細胞性貧血療效好。,136,三、維生素B12,1.維生素B12：為含鈷復(fù)合物，富含于動物的肝、腎、心臟以及蛋、乳類食品。藥用的維生素B12為氰鈷胺和羥鈷胺。人體維生素B12必須從外界攝取。為細胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需。,臨床用途主要治療惡性貧血及巨幼紅細胞性貧血。也可作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病的輔助治療。,137,第二十七章作用于消化系統(tǒng)藥物,P305分類抗消化性潰瘍藥、助消化藥、止吐藥、瀉藥、止瀉藥、利膽藥、膽石溶解藥、治療肝昏迷藥。,138,第一節(jié)助消化藥,多為消化液的成分或促進消化液分泌的藥物，能促進食物的消化，用于消化道分泌功能減弱及消化不良。,胃蛋白酶為消化液的成分。用于胃蛋白酶缺乏癥、蛋白性食物過多所致消化不良、病后恢復(fù)期消化功能減退。,乳酶生干燥活乳酸桿菌。作用分解糖類產(chǎn)生乳酸，使腸內(nèi)酸性增高，抑制腸內(nèi)腐敗菌的繁殖，減少發(fā)酵和產(chǎn)氣。用于消化不良、腸發(fā)酵、腹脹及小兒消化不良性腹瀉等。不宜與抗菌藥或吸附劑同時服用,139,第二節(jié)抗消化性潰瘍藥消化性潰瘍主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，發(fā)病率約10%，具有自然緩解和反復(fù)發(fā)作的特點。臨床主要癥狀：反酸、噯氣、周期性上腹部疼痛。發(fā)病機制：損傷胃腸粘膜的攻擊因子增強或防御因子減弱所致。,常用抗消化性潰瘍藥有：抗酸藥、抑制胃酸分泌藥、黏膜保護藥和抗Hp藥。,140,理想抗酸藥應(yīng)該是作用強、迅速、持久、不吸收、不產(chǎn)氣、不引起腹瀉或便秘，對粘膜及潰瘍面有保護收斂作用。,一般不單用，常用復(fù)方制劑如胃舒平、胃得樂等。可增效，克服不良反應(yīng)。組成：氫氧化鋁、三硅酸鎂、顛茄,一、抗酸藥,141,五種抗酸藥的比較,142,胃酸分泌受組胺、促胃液素和ACh的控制，興奮壁細胞（泌酸細胞）膜上H2-R、促胃液素-R和M-R，通過第二信使激活質(zhì)子泵，將H+從壁細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到胃腔，K+從胃腔轉(zhuǎn)運到壁細胞內(nèi)，通過H+-K+交換分泌胃酸。,H2受體阻滯藥、促胃液素受體阻滯藥和M受體阻滯藥和質(zhì)子泵抑制藥及前列腺素類均能抑制胃酸分泌。,二、抑制胃酸分泌藥,143,（一）H2受體阻滯藥常用藥：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁。,其作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)見第二十九章。,144,（二）質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑（洛賽克，losec）,【藥理作用】作用于胃黏膜細胞，可逆性地抑制胃壁細胞H+，K+-ATP酶，對組胺、五肽促胃泌素、刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌有強大的抑制作用。連續(xù)用7日，可使每日胃酸分泌降低95%以上。經(jīng)4-6周，胃鏡觀察潰瘍愈合率可達97%。,【臨床應(yīng)用】用于胃、十二指腸潰瘍，返流性食管炎、卓-艾綜合征（ZES）等；對幽門螺桿菌陽性者，合用抗菌藥物，轉(zhuǎn)陰達90%以上。,145,（三）M受體阻滯藥（了解）哌侖西平（pirenzepine）,哌侖西平對M1-R受體親和力較高，治療劑量抑制胃酸分泌，而對心臟、唾液腺、瞳孔等副作用少。不易透過血腦屏障，無中樞作用。主要治療消化性潰瘍，愈合率為70%-94%。,146,胃粘膜屏障包括細胞屏障和粘液HCO3-鹽屏障。胃黏膜保護藥能抑制胃酸分泌、增強胃粘膜的保護屏障、防止有害因子損傷胃粘膜。主要用于消化性潰瘍的治療。,三、粘膜保護藥（了解）,PGE在體內(nèi)代謝快，作用廣泛，不良反應(yīng)多。其衍生物（米索前列醇）性質(zhì)穩(wěn)定，保護粘膜作用強，常用。,147,（一）前列腺素衍生物-米索前列醇【體內(nèi)過程】又名喜克潰，口服吸收良好，吸收率約70%80%，t1/2為1.61.8h。,【藥理作用】抑制各種刺激因素所致的胃酸分泌，可使基礎(chǔ)分泌和夜間分泌均減少；刺激胃黏液的分泌，使黏液層增厚和十二指腸堿性腸液的分泌增加。,應(yīng)用胃、十二指腸潰瘍及急性胃炎出血。不良反應(yīng)稀便或腹瀉，能引起子宮收縮，孕婦禁用。,148,（二）其他粘膜保護藥如硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍、膠體果膠鉍等。在粘膜表面，尤其是潰瘍表面形成保護層，從而阻止胃酸、胃酶對潰瘍面的刺激和腐蝕，利于潰瘍愈合。,149,臨床上常用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四環(huán)素、呋喃唑酮、慶大霉素等2-3種藥聯(lián)用與1種質(zhì)子泵抑制藥或鉍劑同時應(yīng)用，組成三聯(lián)或四聯(lián)療法。,四、抗幽門螺桿菌（Hp）藥（了解）,150