1、1動脈粥樣硬化的診斷與治療23456動脈粥樣硬化（動脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis）定義：定義：動脈粥樣硬化（動脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis）是指動脈某些部位的內膜下有脂質沉積，同是指動脈某些部位的內膜下有脂質沉積，同時有平滑肌細胞和纖維基質成分的增殖，逐時有平滑肌細胞和纖維基質成分的增殖，逐步發(fā)展形成動脈硬化性斑塊，斑塊部位的動步發(fā)展形成動脈硬化性斑塊，斑塊部位的動脈壁增厚、變硬，斑塊內部組織壞死后與沉脈壁增厚、變硬，斑塊內部組織壞死后與沉積的脂質結合，形成粥樣物質，故稱粥樣硬積的脂質結合，形成粥樣物質，故

2、稱粥樣硬化?；?。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是動脈粥樣冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型硬化導致器官病變的最常見類型7動脈硬化的共同特點動脈硬化的共同特點 動脈發(fā)生非炎癥性、退行性和增生性的病變，導致動脈發(fā)生非炎癥性、退行性和增生性的病變，導致管壁增厚變硬管壁增厚變硬，失去彈性失去彈性和和管腔縮小管腔縮小。8病因病因 病因尚未完全明了病因尚未完全明了 多個遺傳和環(huán)境因素相互作用多個遺傳和環(huán)境因素相互作用 有相關性但未必一定具有直接的因果關系有相關性但未必一定具有直接的因果關系9病因病因v多因素共同作用：遺傳為基礎多因素共同作用：遺傳為基礎v危險因素（危險因素（risk

3、factorrisk factor）：年齡（男）：年齡（男性性4545歲女性歲女性5050歲）、性別、血脂異常、歲）、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病和糖耐量異常、吸煙高血壓、糖尿病和糖耐量異常、吸煙v次要危險因素：肥胖、活動少、高熱量次要危險因素：肥胖、活動少、高熱量和高脂飲食、和高脂飲食、CHDCHD家族史、性格急躁；同家族史、性格急躁；同型半胱胺酸增高、血中纖維蛋白原及一型半胱胺酸增高、血中纖維蛋白原及一些凝血因子增高；病毒、衣原體感染等。些凝血因子增高；病毒、衣原體感染等。10 動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經發(fā)現粥樣硬化性疾病。而人類認識動脈粥樣硬化是一

4、種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導致的死亡迅速的增多，目前已經成為全球人口死亡的首位原因。11動脈粥樣硬化是進展性病變，伴隨人的一生動脈粥樣硬化是進展性病變，伴隨人的一生年齡頸動脈斑塊面積（cm2）Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.動脈粥樣硬化病變隨年齡增加進展迅速動脈粥樣硬化病變隨年齡增加進展迅速12 定義：定義：動脈粥樣硬化（動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種與脂質代謝障礙有關是一種與脂質代謝障礙有關的全

5、身性疾病，其病變特點是血液中的脂質進入動脈管壁并沉積于內膜的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質進入動脈管壁并沉積于內膜形成形成粥樣斑塊粥樣斑塊，導致動脈增厚、變硬。，導致動脈增厚、變硬。 動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。13 AS是心血管系統(tǒng)疾病中是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病最常見的疾病。 AS主要累及大中動脈，基本病主要累及大中動脈，基本病變是動脈內膜的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形

6、成，致管壁變變是動脈內膜的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別特別是發(fā)生在心、腦、腎等是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。器官，引起缺血性改變。 我國我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢：發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢： 1、年齡差異、年齡差異 多見于多見于40歲以上的中、老年人，歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。歲以后進展較快。 2、性別差異、性別差異 女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。 年齡和性別屬于不可變的危險因素。年齡和性別屬于不可變的危險因素。14：1

7、1血脂異常血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎代謝必需物質。類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎代謝必需物質。（1 1）膽固醇（簡寫為）膽固醇（簡寫為ChCh），約占），約占血漿總脂的血漿總脂的1/31/3，有游離膽固醇和，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/31/3，其余的，其余的2/32/3與長鏈脂與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成

8、細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。 （2 2）甘油三酯，又稱）甘油三酯，又稱中性脂肪（中性脂肪（簡寫為簡寫為TGTG），約占血漿總脂的），約占血漿總脂的1/41/4，參與人體的能量代謝，參與人體的能量代謝。 （3 3）磷脂（簡寫為）磷脂（簡寫為PLPL），約占血漿總脂的），約占血漿總脂的1/31/3，主要有卵磷脂、腦，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經磷脂等，其中磷脂、絲氨酸磷脂、神經磷脂等，其中70%70%80%80%是卵磷脂。是卵磷脂。 （4 4）游離脂肪酸（簡寫）游離脂肪酸（簡寫FFAFFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的的5%5%10%10%，它是

9、機體能量的主要來源。，它是機體能量的主要來源。 15：1血脂異常血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。全身各處。在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密）、低密度脂蛋白（度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（）及高密度脂蛋白（HDL）4種。種。 CM、VLDL、LDL 促進動脈粥樣硬化的發(fā)生促進動脈粥樣硬化的發(fā)生 H

10、DL具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用：具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用： (1) HDL 能逆向轉運膽固醇至肝而被清除能逆向轉運膽固醇至肝而被清除 (2)防止防止 LDL氧化修飾形成氧化修飾形成ox-LDL (3) HDL 可以使可以使VLDL以殘體的形式被清除以殘體的形式被清除高脂血癥高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。16： 2 2高血壓高血壓 高血壓病人易發(fā)生，高血壓病人易發(fā)生，60%-70%60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-43-4倍，且早而嚴

11、重，好發(fā)于血倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。管分叉，彎曲的地方。 3 3吸煙吸煙 吸吸煙可破壞血管壁，誘導平滑肌細胞增生。煙可破壞血管壁，誘導平滑肌細胞增生。吸煙者與吸煙者與不吸煙不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-62-6倍，被動吸煙也是危險因素。倍，被動吸煙也是危險因素。4 4某些疾病某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使等使LDLLDL升高有升高有關。關。5 5遺傳因素遺傳因素 冠心病冠心病具有家庭聚集現象。約具有家庭聚集現象。約200200種基因可能對脂質的攝種基因可能對脂質的攝取、代謝、

12、排泄產生影響。取、代謝、排泄產生影響。 HDLHDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。等。 17v脂質浸潤學說脂質浸潤學說v血小板聚集和血栓形成學說血小板聚集和血栓形成學說v平滑肌細胞克隆學說平滑肌細胞克隆學說v內皮損傷反應學說內皮損傷反應學說 近年來，許多學者支持近年來，許多學者支持“內皮損傷反應學說內皮損傷反應學說”，認為本病是各種主要危險因素（高血壓、，認為本病是各種主要危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內皮、內高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內皮、內膜損傷做出的

13、炎癥膜損傷做出的炎癥- -纖維增生性反應的結果。纖維增生性反應的結果。University of University of California, California, USAUSA脂質浸潤學說脂質浸潤學說LIPID HYPOTHESISLIPID HYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA損傷反應學說損傷反應學說RESPONSE-TO-INJURY RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Medical Harvard Medical Schoo

14、l, USASchool, USA炎癥學說炎癥學說INFLAMMATION HYPOTHESISINFLAMMATION HYPOTHESIS19動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS）20大型彈力型動脈大型彈力型動脈 中型肌彈力動脈中型肌彈力動脈平滑肌細胞單核細胞血液內皮細胞內膜中膜動脈外膜內彈力膜21Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.在長期的高血脂等危險因素作用下，在長期的高血脂等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內皮進入內膜。通過受損的內皮進入內膜。22幾個關鍵點幾個關鍵點 內皮細胞通透性內

15、皮細胞通透性 顆粒直徑顆粒直徑 50- 80mg/dLLDL顆粒沉積速度的影響因素：顆粒沉積速度的影響因素：（1）內皮損傷，加快內皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度顆粒的沉積速度（2）血漿中）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快的濃度，濃度越高沉積速度越快動脈內皮下動脈內皮下LDL等脂質顆粒的蓄積是動脈等脂質顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件粥樣硬化發(fā)生的必備條件 23LDL的修飾Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924. 過多沉積的的過多沉積的的LDL脂質顆粒脂質顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除。內皮下

16、的清除。內皮下的LDL首先需首先需要進行化學修飾以區(qū)別于血要進行化學修飾以區(qū)別于血液中正常運行的液中正常運行的LDL，方便，方便巨噬細胞的識別。巨噬細胞的識別。24LDLLDL氧化氧化n巨噬細胞巨噬細胞n內皮細胞內皮細胞n 平滑肌細胞平滑肌細胞n髓過氧化酶髓過氧化酶n脂氧化酶脂氧化酶n還原型輔酶還原型輔酶 II II氧化酶氧化酶（NADPH NADPH ）25Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.黏附分子黏附分子正常的內皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是正常的內皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是LDLLDL顆粒蓄積的部位的內皮細胞卻需要吸引血液中的

17、單核細胞遷移至病灶部位清除沉積顆粒蓄積的部位的內皮細胞卻需要吸引血液中的單核細胞遷移至病灶部位清除沉積的的LDLLDL。病變部位的內皮細胞等表達。病變部位的內皮細胞等表達P-P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子的血管細胞粘附分子-1-1（VCAM- 1 VCAM- 1 ）和細胞間粘附分子）和細胞間粘附分子-1-1（ICAM-1ICAM-1）等固定在病變部位的內皮細胞上）等固定在病變部位的內皮細胞上2627Charo IF. Curr Opin L

18、ipidol. 1992;3:335-343.單核細胞粘附-遷移至血管內膜下趨化因子趨化因子固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部 位。研究顯示，內皮細胞在氧化位。研究顯示，內皮細胞在氧化LDLLDL等刺等刺激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白-1-1（MCP-1MCP-1），而），而MCP-1MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙 進入內皮下并游至病灶部位進入內皮下并游至病灶部位2829單核細胞轉化為巨噬細胞單核細胞轉化為巨噬細

19、胞Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.OX-LDL30巨噬細胞Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-731巨噬細胞吞噬修飾的LDL顆粒OX-LDL巨噬細胞表面的清道夫受體介導脂質的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調節(jié)，可持續(xù)至大量脂質蓄積而形成泡沫細胞32HDL有抑制泡沫細胞形成的作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多，超過HDL轉運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質不斷增多最終

20、必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內皮下臨床上可 表現為動脈粥樣硬化的脂紋期。LDL等脂質顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。3334Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.中膜中膜一旦巨噬細胞吞噬脂質變成泡沫細胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細胞、泡沫細胞以及血管內皮損傷部位，會產生細胞因子,以及各種生長因子，導致平滑肌細胞從中膜遷移到內膜并增殖。PDGF-血小板衍生生長因子是引導平滑肌細胞遷移的主要趨化分子。血小板衍生生長因子是引導平滑肌細胞遷移的主要趨化分子。35細胞外基質細胞外

21、基質膠原膠原纖維纖維蛋白多糖蛋白多糖彈力蛋白彈力蛋白 巨噬細胞、泡沫細胞不僅產生細胞因子, 生長因子，導致平滑肌細胞從中膜遷移到內膜，同時導致平滑肌細胞增殖及死亡，并產生構成動脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細胞外基質（膠原纖維、彈力纖維）。36纖維帽基質的合成與降解纖維帽基質的合成與降解Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.+合成合成降解降解脂核脂核TNF- MCP-1M-CSF纖維帽纖維帽CD-40L 基質降解酶 膠原酶膠原酶 金屬蛋白酶金屬蛋白酶 彈性蛋白酶巨噬細胞巨噬細胞T-淋巴細胞淋巴細胞氨基酸氨基酸膠原膠原彈力纖維彈力纖維膠原纖維和彈力纖維膠原纖維和

22、彈力纖維如果平滑肌細胞死亡大于增殖，基質的分解大于合成，纖維帽的脆性變大，易于破裂，如果平滑肌細胞死亡大于增殖，基質的分解大于合成，纖維帽的脆性變大，易于破裂，導致不穩(wěn)定導致不穩(wěn)定的的血栓事件血栓事件37血管內皮單核細胞清道夫受體泡沫細胞平滑肌細胞有絲分裂細胞粘附分子巨噬細胞平滑肌細胞遷移平滑肌細胞增殖細胞凋亡內彈力膜1 1期期 初始病變初始病變 2 2期期 脂質條紋期脂質條紋期 3 3期期 粥樣斑塊前期粥樣斑塊前期 4 4期期 粥樣斑塊期粥樣斑塊期 5 5期期 纖維斑塊期纖維斑塊期 6 6期期 復雜病變期復雜病變期 38冠脈造影 患者，男，50歲39目標要求目標要求掌握：掌握：動脈粥樣硬化的

23、病因、分型及防治措施。冠心病的分型、發(fā)病機制。穩(wěn)定型心絞痛的臨床表現、心電圖變化、診斷依據、鑒別診斷和治療。急性冠脈綜合征分型、臨床表現、心電圖變化、診斷依據、鑒別診斷和治療。急性ST段抬高型心肌梗死的臨床表現、并發(fā)癥、心電圖、心肌壞死標記物變化、診斷、鑒別診斷和治療措施。了解：了解：動脈粥樣硬化發(fā)病機制。急性冠脈綜合征的預后及預防。1. 急性ST段抬高型心肌梗死的病因、發(fā)病機制、介入治療、預后及預防。40發(fā)病機制發(fā)病機制v脂肪浸潤學說：脂肪浸潤學說：LDLLDL和和VLDLVLDL特別是氧化特別是氧化修飾的修飾的LDLLDL，經損傷的內皮細胞或內皮細，經損傷的內皮細胞或內皮細胞裂隙胞裂隙中膜

24、，平滑肌細胞增殖、吞噬中膜，平滑肌細胞增殖、吞噬脂質脂質泡沫細胞，脂蛋白又降解而釋出泡沫細胞，脂蛋白又降解而釋出各種脂質，刺激纖維組織增生，共同構各種脂質，刺激纖維組織增生，共同構成粥樣斑塊成粥樣斑塊v血小板聚集和血栓形成學說：粥樣斑塊血小板聚集和血栓形成學說：粥樣斑塊實際上是機化了的血栓，并非真正的粥實際上是機化了的血栓，并非真正的粥樣斑塊樣斑塊v內皮損傷反應學說：各種危險因素損傷內皮損傷反應學說：各種危險因素損傷內膜內膜炎癥反應炎癥反應動脈粥樣硬化斑塊形動脈粥樣硬化斑塊形成成41動脈粥樣硬化的病變特點動脈粥樣硬化的病變特點粥樣硬化斑塊的分布多在近側段，且在分支口處較重；早期，斑塊分散，呈節(jié)

25、段性分布，隨著疾病的進展，相鄰的斑塊可互相融合。在橫切面上斑塊多呈新月形，管腔呈不同程度的狹窄。有時可并發(fā)血栓形成，使管腔完全阻塞42動脈粥樣硬化的病變特點動脈粥樣硬化的病變特點動脈粥樣硬化時先后出現脂質條紋、纖動脈粥樣硬化時先后出現脂質條紋、纖維斑塊和復合病變維斑塊和復合病變3 3種類型的變化。種類型的變化。v脂質條紋病變?yōu)樵缙诘牟∽冎|條紋病變?yōu)樵缙诘牟∽僾纖維斑塊病變?yōu)檫M行性動脈粥樣硬化最纖維斑塊病變?yōu)檫M行性動脈粥樣硬化最具特征性的病變具特征性的病變v復合病變是由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死復合病變是由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成43脂質條紋病

26、變脂質條紋病變早期病變、局限于內膜早期病變、局限于內膜44纖維斑塊病變：纖維斑塊病變：AS AS 最具特征性病變最具特征性病變纖維帽（外），脂質池（內）45復合病變復合病變纖維斑塊出血、壞死、潰瘍、鈣化、附壁血栓46動脈硬化動脈硬化47正常動脈正常動脈鈣化鈣化纖維化纖維化粥樣硬化粥樣硬化48完全堵塞病變完全堵塞病變病人有不穩(wěn)定心絞痛病人有不穩(wěn)定心絞痛/心梗癥狀心梗癥狀嚴重狹窄病變嚴重狹窄病變病人有心絞痛癥狀病人有心絞痛癥狀內膜內膜中膜中膜外膜外膜血血栓栓 50%的狹窄病變的狹窄病變病人一般無臨床癥狀病人一般無臨床癥狀早期脂肪沉積早期脂肪沉積于血管內膜于血管內膜正常血管橫截面正常血管橫截面49泡

27、沫泡沫細胞細胞脂質脂質條紋條紋中間階中間階段損傷段損傷 從十幾歲開始從十幾歲開始從從30歲開始歲開始從從40歲開始歲開始 內皮功能不全內皮功能不全50中層平滑肌細胞中層平滑肌細胞( (收縮型收縮型) )纖維帽纖維帽( (平滑肌細胞和基質平滑肌細胞和基質) )脂核外膜內皮細胞內皮細胞內膜平滑肌細胞內膜平滑肌細胞( (修復型修復型) )外膜51斑塊破裂、血栓形成斑塊破裂、血栓形成并擴展進入管腔并擴展進入管腔外膜lipid core 脂核血栓外膜52正常正常脂肪條紋脂肪條紋纖維斑塊纖維斑塊 粥樣硬化斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰斑塊破潰/ /裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中缺血性中風風/ /TIATIA 嚴重的嚴重的下肢缺血下肢缺血臨床無癥狀臨床無癥狀心血管死亡心血管死亡年齡增長年齡增長穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行間歇性跛行不穩(wěn)定性不穩(wěn)