1、驗證報告驗證報告名稱 口服固體制劑車間生產(chǎn)公用設(shè)備清潔驗證風(fēng)險評估報告起草部門質(zhì)保部起草人劉秋香起草日期2013年3月3日 驗證報告審批表驗證小組審核情況部門名稱審核結(jié)果簽 名日 期質(zhì)保部生產(chǎn)部質(zhì)控部工程部質(zhì)量受權(quán)人批準日期驗證報告目錄1. 概述3.驗證組織及職責(zé)4.內(nèi)容4.1風(fēng)險管理使用評估工具4.2風(fēng)險指數(shù)（RPN）的定級標準影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA分析評估風(fēng)險評估后對高風(fēng)險項目建議采取的措施附件1產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況1. 概述 口服固體制劑車間生產(chǎn)時有很多共用設(shè)備，位于口服固體制劑車間篩粉室、制粒室、壓片室、鋁塑包裝室，主要用于阿司匹林緩釋片、布洛偽麻緩釋片、復(fù)方氨酚烷胺

2、片、小兒氨酚黃那敏片、諾氟沙星膠囊的生產(chǎn)（附件1產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況）。 由于各設(shè)備涉及多品種的生產(chǎn)，因而應(yīng)對該設(shè)備的清潔進行風(fēng)險評估，確定設(shè)備在清潔過程中可能存在的風(fēng)險點，并針對風(fēng)險點采取相應(yīng)的控制措施，然后通過清潔驗證的方式確定清潔效果是否符合生產(chǎn)實際需求，以防止藥品交叉污染，保障產(chǎn)品質(zhì)量，確保驗證結(jié)果的可靠性。本方案適用于口服固體制劑車間GF-300A高效萬能粉碎機、YFS-400拋射式分篩機、SHK-220A濕法混合顆粒機、YK-160B搖擺式顆粒機、CH-200槽型混合機、GF-60沸騰干燥機、HDJ-400多向運動混合機、ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機、DPP-250D型自動泡罩包

3、裝機（4）的清潔驗證；2.2各設(shè)備清潔驗證計劃于2013年3月1日至2013年12月30日完成。3.驗證組織及職責(zé) 3.1驗證組織：3.1.1參與部門：質(zhì)保部、人力資源部；3.2職責(zé)：負責(zé)起草驗證報告；3.2.2人力資源部：負責(zé)對相關(guān)人員進行培訓(xùn)并考核；驗證領(lǐng)導(dǎo)小組：負責(zé)對驗證報告審核匯簽，由質(zhì)量受權(quán)人批準。4. 內(nèi)容4.1風(fēng)險管理使用評估工具：失效模式與影響分析（FMEA）；4.2風(fēng)險指數(shù)（RPN）的定級標準：風(fēng)險主要由三個因素組成：傷害的嚴重性、發(fā)生頻率、發(fā)現(xiàn)的可能性： 風(fēng)險指數(shù)(RPN)=嚴重性（S）×發(fā)生頻率（O）×發(fā)現(xiàn)的可能性(D)，風(fēng)險指數(shù)數(shù)值越高說明該風(fēng)險越高

4、。 1）RPN<16為低風(fēng)險水平（C級），存在一般性安全隱患，預(yù)計不會造成不良后果的風(fēng)險等級； 2）16RPN<25為中等風(fēng)險水平（B級），存在比較嚴重安全隱患，可能造成不良后果的風(fēng)險等級； 3）RPN25為高風(fēng)險水平（A級），屬紅色預(yù)警范圍；即存在重大隱患，可能違反有關(guān)法律法規(guī)，可能造成嚴重后果的風(fēng)險等級；4.3風(fēng)險各因素評分標準：4.3.1嚴重性系數(shù)（S）結(jié)果標準評分嚴重危害由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康有很大損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。5高由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者處于一定危害之中。4中等由于清潔不徹底導(dǎo)

5、致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而感到不滿意。3低由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能導(dǎo)致成品的一般缺陷，對產(chǎn)品質(zhì)量影響不太明顯。2微小由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽略。14.3.2發(fā)生頻率系數(shù)(O)發(fā)生頻率標準評分非常高肯定會發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的未經(jīng)培訓(xùn)人員的人為失誤。5高極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。4中等偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。3低很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗。2微小發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自

6、動化操作失敗。14.3.3發(fā)現(xiàn)的可能性系數(shù)(D)發(fā)現(xiàn)的可能性標準評分絕對不可能或極小目前的控制方法無法檢測不出潛在的缺陷5可能性較低潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小4中等可能性潛在缺陷在抵達下一個過程前不大可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止3可能性較大潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止2可能性非常大或幾乎肯定能潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止14.4設(shè)備最難清潔部位：序號設(shè)備名稱最難清潔部位（設(shè)備最差區(qū)域）1GF-300A高效萬能粉碎機料斗邊角、料斗蓋蓋邊角、滾筒2YFS-400拋射式分篩機篩網(wǎng)、蓋內(nèi)壁、密封圈3SHK-220A濕法混合顆粒機切碎刀、鍋蓋的

7、密封圈、鍋蓋側(cè)內(nèi)壁、鍋底面4YK160B搖擺式顆粒機篩網(wǎng)、滾筒、蓋邊角、出料擋板5CH-200槽型混合機攪拌槳、混合罐內(nèi)壁、蓋的邊角6GF-60沸騰干燥機捕集袋、攪拌槳、料倉、氣體分布板及密封圈7HDJ-400多向運動混合機混合罐內(nèi)壁、罐蓋的密封圈8ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機加料桶、刮粉器、中盤、出料口9DPP-250D型自動泡罩包裝機（4）上料器、加料器及毛刷、滾刷、操作臺4.5影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA分析評估： 公用設(shè)備清潔和清潔驗證的風(fēng)險評估表序號風(fēng)險源 風(fēng)險發(fā)生模式 風(fēng)險可能導(dǎo)致的后果SODRPN 現(xiàn)在的控制措施1設(shè)備按清潔SOP操作,難清潔部位清潔不徹底清潔效果達不到要求，微

8、生物與殘留限度超限43336設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2清洗員工未按清潔SOP操作清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染52220加強操作人員的培訓(xùn)，現(xiàn)場監(jiān)督檢查設(shè)備使用較長時間后，清潔不等效清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染52220周期性驗證清潔劑選擇不合適1. 不能有效清潔，導(dǎo)致殘留物超標2. 清潔劑殘留超標3. 清潔殘留量無法檢測53345選擇安全度高的清潔劑清潔工具選擇不合適1. 不能有效清潔2.不符合GMP要求，造成二次污染521101. 根據(jù)設(shè)備結(jié)構(gòu)特點，選擇使用適宜的清潔工具2.使用材質(zhì)符合GMP要求、清潔干凈的清潔工具清潔部位拆卸不規(guī)范不能確保清潔效果321

9、61. 清潔SOP中規(guī)定設(shè)備的拆卸要求2. 對操作人員進行設(shè)備的拆卸培訓(xùn)和實際操作的監(jiān)督清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適殘留物和微生物超標，污染下批產(chǎn)品533451. 清潔SOP中規(guī)定相關(guān)參數(shù)，并對此參數(shù)進行驗證2. 對清潔SOP進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作沒有相應(yīng)的干燥設(shè)施或干燥設(shè)施不能有效的干燥清潔后的設(shè)備（部件）微生物容易滋生繁殖42216采用干燥潔凈的抹布擦干清潔后的設(shè)備消毒劑的選擇不合適1. 不能有效消毒，導(dǎo)致微生物超標2. 消毒劑殘留超標3. 消毒劑殘留量無法檢測522201. 使用易揮發(fā)無殘留的75%的乙醇、5%石碳酸、3%過氧化氫溶液、3%來蘇

10、爾溶液作為消毒劑2. 對微生物限度進行檢測消毒操作方式不合適微生物超標533451. 清潔SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對清潔SOP進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程3取樣未選擇到最難清潔的部位取樣驗證結(jié)果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果52110取樣盡量選取最難清潔部位即設(shè)備最差區(qū)域取樣人員未按SOP操作驗證結(jié)果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果52220加強取樣人員的培訓(xùn)和考核供試品未能代表取樣部位所有殘留物驗證結(jié)果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果53345無4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理檢驗結(jié)果合格，但實際設(shè)備上仍有超過限度的

11、殘留；或者非人為因素造成檢驗結(jié)果不合格，實際合格53345無檢驗人員未按檢驗方法操作檢驗結(jié)果合格，但是實際設(shè)備上仍有超過限度的殘留51210加強檢驗人員的培訓(xùn)考核4.6風(fēng)險評估后對高風(fēng)險項目建議采取的措施： 公用設(shè)備清潔和清潔驗證高風(fēng)險項目建議采取措施序號風(fēng)險源 風(fēng)險發(fā)生模式RPN 建議采取的措施1設(shè)備按清潔SOP操作,難清潔部位清潔不徹底361. 設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2. 通過清潔驗證確認清潔SOP的有效性2清洗清潔劑選擇不合適45不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進行清潔，對清潔結(jié)果進行驗證清洗劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適451.清潔S

12、OP中規(guī)定各項參數(shù)，并對活性物質(zhì)和微生物的殘留進行驗證2.對清潔SOP進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作消毒操作方式不合適452.消毒后自然干燥（晾干）3.對清潔SOP進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物45取樣回收率進行驗證4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理45對殘留物檢驗、分析方法、微生物檢驗、分析方法進行驗證 4.7 高風(fēng)險項目采取措施后的重新定級： 公用設(shè)備清潔和清潔驗證高風(fēng)險項目采取措施后風(fēng)險降低序號風(fēng)險源 風(fēng)險發(fā)生模式SOD整改前RPN 改進措施SOD整改后RPN是否產(chǎn)生新的風(fēng)險1設(shè)備按清潔SOP操作,難清潔部位清潔不徹底433361. 設(shè)備

13、清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2. 通過清潔驗證確認清潔SOP的有效性4218否2清洗清潔劑選擇不合適53345不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進行清潔，對清潔結(jié)果進行驗證32212否清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適533451.清潔SOP中規(guī)定各項參數(shù)，并對活性物質(zhì)和微生物的殘留進行驗證2.對清潔SOP進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作3126否消毒操作方式不合適533452.消毒后自然干燥（晾干）3.對清潔SOP進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程4128否3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物53345取樣回收率驗證4218否4檢測殘留物檢驗方法、微生

14、物檢驗方法不合理53345對殘留物檢驗、分析方法、微生物檢驗、分析方法進行驗證4218否5.本次風(fēng)險評估結(jié)論： 影響清潔驗證效果的主要高風(fēng)險點存在于人員操作、檢驗、分析方法的確定等。在清潔驗證中應(yīng)作為檢查監(jiān)控的重點，將其作為質(zhì)量控制點，在驗證方案及報告中檢查記錄。對所有已知的風(fēng)險均應(yīng)采取針對性的CAPA措施：硬件方面，通過設(shè)備調(diào)試優(yōu)化、加強維護保養(yǎng)來杜絕風(fēng)險的發(fā)生；軟件方面，通過參照相關(guān)指南、標準等來科學(xué)制定檢驗標準，系統(tǒng)制訂相關(guān)SMP和SOP、加強人員培訓(xùn)和檢查監(jiān)控，以降低清潔驗證中的風(fēng)險。 附件1產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況：產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況產(chǎn)品設(shè)備GF-300A高效萬能粉碎機YF

15、S-400拋射式分篩機SHK-220A濕法混合顆粒機YK160B搖擺式顆粒機CH-200槽型混合機GF-60沸騰干燥機HDJ-400多向運動混合機ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機DPP-250D型自動泡罩包裝機（4）阿司匹林緩釋片×××布洛偽麻緩釋片×××復(fù)方氨酚烷胺片×小兒氨酚黃那敏片××諾氟沙星膠囊×××××××注：“”表示使用該設(shè)備，“×”表示不使用該設(shè)備書是我們時代的生命別林斯基書籍是巨大的力量列寧書是人類進步的階梯高爾基書籍是人類知識