1、精品文檔妊娠合并血栓形成性血小板減少性紫癜概述：血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一罕見的微血管血栓-出血綜合征， 其主要特征為發(fā)熱、血小板減少性紫癜、 微血管性溶血性貧血、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累等，稱為五聯(lián)征，有前3 者稱為三聯(lián)征本病病情多數(shù)兇險(xiǎn)，死亡率高達(dá)54%，年輕婦女稍多，且好發(fā)于育齡期，故可在妊娠期并發(fā)。治療性流產(chǎn)后幾天亦可發(fā)病，分娩后尤其易發(fā)生，亦有因口服避孕藥子宮切除后而發(fā)病者。有人報(bào)告同一家庭幾個(gè)成員中發(fā)生TTP，有一組病例姐妹2 人相隔幾年發(fā)病，均發(fā)生于妊娠期。1955 年 Miner 首次報(bào)道妊娠合并本病，迄今僅報(bào)道數(shù)十例伴發(fā)妊娠病例。流行病學(xué)：女性多于男性， 60%的病

2、例為女性任何年齡均可發(fā)病，大多數(shù)在1530 歲，以年輕成人多見。病因：TTP 的病因不明， 無(wú)病因可查者稱為原發(fā)性。 部分病人可能與藥物過敏、 免疫風(fēng)濕性疾病、妊娠、各種感染和遺傳有關(guān)。近年報(bào)道 HIV( 人類免疫缺陷病毒 )感染相關(guān)的 TTP，伴有嚴(yán)重貧血和血小板減少及輕度腎功能不全。 其病人血漿中存在 1 種或多種血小板聚集因子 (PAF)，或缺乏正常血漿中存在的 PAF 抑制因子，使血小板聚集。有人在 TTP 病人血漿中分離出 vWF 巨多聚體，在體外能聚集血小板 認(rèn)為 vWF 的代謝異常也可能與 TTP 的發(fā)病有關(guān)發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制尚未闡明 ,目前認(rèn)為有以下幾種可能(圖 1)：1.小血

3、管病變 在有明顯病變的毛細(xì)血管中， 電鏡下可見內(nèi)皮有血栓形成前病理變化，由于微循環(huán)中發(fā)生病變， 故可引起微血管性紅細(xì)胞溶解， 后者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導(dǎo)致血小板減少。文獻(xiàn)報(bào)道TTP 可伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎舍格倫綜合征等，這些疾病的特點(diǎn)都有一定程度的血管炎病變。有人發(fā)現(xiàn) TTP 患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞中缺乏一種纖溶酶原激活劑，使局部纖維蛋白溶解功能發(fā)生障礙， 導(dǎo)致小血管中血栓形成。 研究證實(shí)， 局部血小板激活可能在 TTP 發(fā)病機(jī)制中起一定作用。部分 TTP 患者老化期的血漿可使其血小板聚集.精品文檔活性逐漸降低，因此認(rèn)為患者血漿中可能存在某種血

4、小板激活因子(PAF)，也可能同時(shí)缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人報(bào)告血小板的明顯聚集需高分子 VWF 多聚物結(jié)合到血小板表面結(jié)構(gòu)中的GPIb，隨后血漿蛋白 可能是凍干人纖維蛋白原、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin ， TM) 和纖連蛋白 結(jié)合到GPb/ a 復(fù)合物上去。目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是TTP 的致病因素之一。 TM 是在血管內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤合胞體滋養(yǎng)層和血小板的一高親和力凝血酶受體1991 年 Takahashi等測(cè)定了 13 例急性 TTP 患者的 TM 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 8 例患者 TM 濃度升高；合并 SLE 者 TM 濃度高于無(wú) SLE 者。TM 濃度

5、與組織型纖溶酶原激活劑 (t-PA)和 vWF：Ag 明顯相關(guān)，但與血小板數(shù)無(wú)關(guān)。急性 TTP 患者無(wú)論病情是否緩解，而 TM 濃度無(wú)明顯差異 作者認(rèn)為， TTP 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞均有損傷，惟程度各異， TM 濃度與病變嚴(yán)重程度有一定關(guān)系。2.彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC) 本病的主要病理變化為微循環(huán)中有散在的血栓。有人認(rèn)為本病的本質(zhì)是 DIC 。Takahashi等檢測(cè)了 10 例急性 TTP 患者的血漿凝血酶抗凝血酶復(fù)合物 (TAT)和纖溶酶 -2-抗纖溶酶復(fù)合物 (PAP)。患者的 TAT、PAP值均高于正常對(duì)照。 但兩者之間未見相關(guān)性。 5 例患者緩解后 其 PAP 和 TAT 值均明顯

6、下降，但其他止 凝血指標(biāo)未見異常 作者認(rèn)為， TTP 患者確實(shí)存在有凝血酶和纖溶酶生成增多，但多數(shù)患者無(wú)消耗性凝血現(xiàn)象存在。3.前列腺素 (PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGl2 降解的因子約 60%的.精品文檔TTP 患者用全血或血漿可獲得緩解，若用5%人血白蛋白治療則惡化。研究發(fā)現(xiàn)患者 PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止 PGI2 迅速降解的因子， 它不存在于清蛋白中。 此因子的半衰期為 2 周，它能延長(zhǎng) PGI2的生物活性其缺乏可致 PGI2 減少，伴發(fā)微血管血栓形成Hensby 等 (1979)報(bào)告TTP 患者血漿中 6 酮-PGFI減少進(jìn)一步證明這

7、一學(xué)說(shuō)有人認(rèn)為本病為血管內(nèi)皮缺乏促進(jìn) PGl2 形成的物質(zhì)而致病，使用雙嘧達(dá)莫可促進(jìn)其形成而起治療作用。亦有人報(bào)告以凝集的血小板中釋放出來(lái)的-TG 能進(jìn)一步阻止PGI2 合成。4.免疫學(xué)說(shuō)有人認(rèn)為， TTP 患者的血管病變系免疫損傷所致資料表明TTP血清中的 IgG 可使內(nèi)皮細(xì)胞殺死率達(dá) 70%，而對(duì)照組僅 16.8%。Bums 將 3 例 TTP 患者血清提純的 IgG 與培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞一起孵育， 免疫熒光法證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞表面有 IgG 抗體結(jié)合。這種特異性抗體能引起內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行性溶解， 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可致 PGI2 形成低下，纖溶酶原激活劑降低，最后導(dǎo)致微血栓形成。有的報(bào)道指出，

8、TTP 的血小板表面相關(guān)免疫球蛋白 (PAIgG)增高，治療好轉(zhuǎn)時(shí)降低。血小板表面附有 IgG 時(shí)易被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞， 致使血循環(huán)中血小板數(shù)減少。臨床表現(xiàn)：起病往往急驟 典型病例有發(fā)熱、乏力 虛弱，少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關(guān)節(jié)痛前驅(qū)癥狀，以后迅速出現(xiàn)其他癥狀。亦有以胸膜炎、雷諾現(xiàn)象、婦女陰道流血為最初主訴 HIV 感染者 1/2 病人無(wú)癥狀 患者發(fā)熱占 75% 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占40%，頭痛占 61%。典型的臨床表現(xiàn)主要有下列特點(diǎn)。1.血小板減少引起出血以皮膚黏膜為主，表現(xiàn)為瘀點(diǎn)瘀斑或紫癜、鼻出血、視網(wǎng)膜出血、 生殖泌尿道和胃腸出血， 嚴(yán)重者顱內(nèi)出血。 主要是因?yàn)槲⒀軆?nèi)血栓形成過程中消耗了

9、大量的血小板所致。2.微血管病性溶血性貧血主要是因血流經(jīng)過病變血管時(shí)(特別是小動(dòng)脈 )，紅細(xì)胞受到機(jī)械性損傷及破壞而引起不同程度的貧血。正常紅細(xì)胞用51Cr 標(biāo)記后在TTP 患者循環(huán)內(nèi)半壽期僅3 天 (正常 25 26 天)。約 1/2 的病例出現(xiàn)黃疸，間接膽紅素升高， 20% 有肝脾大少數(shù)情況下有雷諾現(xiàn)象.精品文檔3.神經(jīng)精神癥狀其嚴(yán)重程度決定本病的預(yù)后有人報(bào)告 168 例中有 151 例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀， 占 90%，其癥狀特點(diǎn)為變化不定， 初期為一過性， 50%可改善，可反復(fù)發(fā)作?；颊呖捎胁煌潭鹊囊庾R(shí)紊亂30%有頭痛和 (或)失語(yǔ)說(shuō)話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙

10、、定向障礙、精神錯(cuò)亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹45%有輕癱有時(shí)有偏癱，可于數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)4.腎臟癥狀表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿和管型尿， 但肉眼血尿不常見。 40%80%有輕度氮質(zhì)血癥， 肌酐清除率下降， 這與腎臟血管廣泛受累有關(guān)。重者可發(fā)生急性腎衰。5.發(fā)熱不同病期均可發(fā)熱，常達(dá)38 40.5。其原因不明，可能與下列因素有關(guān)：(1)繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結(jié)果陰性(2)下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能紊亂(3)組織壞死(4)溶血產(chǎn)物的釋放。(5)抗原抗體反應(yīng)使巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞受損，并釋放出內(nèi)源性致熱源。6.其他心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，并可發(fā)生心衰或猝死。心電圖示復(fù)極異?；蚋鞣N心律失常。亦有報(bào)告出現(xiàn)

11、肺功能不全，有的出現(xiàn)腹痛 肝脾大，少數(shù)有淋巴結(jié)輕度腫大 各種類型的皮疹、惡性高血壓、皮膚和皮下組織有廣泛性壞死、動(dòng)脈周圍炎以及無(wú)丙種球蛋白血癥等。并發(fā)癥：目前暫無(wú)相關(guān)資料診斷：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為根據(jù)三聯(lián)征 (微血管病性貧血、血小板減少和精神神經(jīng)癥狀 )即可診斷 TTP。但也有認(rèn)為必需具備五聯(lián)征 (加發(fā)熱及腎臟損害 )才能診斷。 Cutterman 等的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1.主要表現(xiàn)(1)溶血性貧血，末梢血片可見紅細(xì)胞碎片和異形紅細(xì)胞。(2)血小板計(jì)數(shù) 100×109/L 。2.次要表現(xiàn).精品文檔(1)發(fā)熱，體溫超過38.3。(2)特征性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(3)腎臟損害包括血肌酐 177 mol/L

12、 和 (或)尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿。若有 2 個(gè)主要表現(xiàn)加上任何一個(gè)次要表現(xiàn)診斷即可成立鑒別診斷：1.彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)該病患者沒有嚴(yán)重的溶血性貧血和一過性多變性的神經(jīng)精神癥狀，卻有嚴(yán)重出血、血小板減少、凝血因子減少繼發(fā)性纖維蛋白溶解的證據(jù)蛋白 C 測(cè)定明顯降低組織因子抗原明顯增高TTP 血小板減少外，有破碎紅細(xì)胞，凝血因子一般并不減少，蛋白 C 測(cè)定正常， FDP 不增高或輕度增高 3P陰性，組織因子抗原輕度下降， 治療后 1 個(gè)月不明顯升高 而其抑制物 (TFPI) 明顯升高 但有時(shí) TTP 和 DIC 的鑒別較困難 (表 1)。2.Evans 綜合征自身免疫性溶血性

13、貧血伴免疫性血小板減少性紫癜，可有腎功能損害的表現(xiàn)， Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，無(wú)畸形和破碎紅細(xì)胞，無(wú)神經(jīng)癥狀。3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)有關(guān)節(jié)癥狀、腎損害、神經(jīng)癥狀，并有溶血性貧血、皮膚損害， LE 細(xì)胞陽(yáng)性，外周血中無(wú)畸形和碎裂紅細(xì)胞。4.溶血尿毒癥綜合征 (HUS)目前傾向于 TTP 和 HUS 是同一疾病的2 種不同臨床表現(xiàn)，是一種多基因性疾病，并屬于血栓性微血管病(TMA) 。HUS 的病變以.精品文檔腎臟損害為主，大多數(shù)為 4 歲以下幼兒，成人偶見 發(fā)病時(shí)常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀， 以急性腎功能衰竭的表現(xiàn)最為突出， 除微血管病性溶血及血小板減少外，一般無(wú)精神癥狀 (表 2)

14、。治療：以往認(rèn)為 TTP 是一種嚴(yán)重的疾病， 病死率較高。 近年來(lái)由于治療方法的進(jìn)步其存活率可達(dá) 60%75% 由于 TTP 可能是多種病因引起， 故應(yīng)針對(duì)不同病情進(jìn)行治療 如抗感染 抗休克治療等。1.糖皮質(zhì)激素單獨(dú)使用者不多 一般開始用潑尼松 60 80mg/d，必要時(shí)增至100 200mg/d。不能口服者亦可用相應(yīng)劑量的氫化可的松或甲基強(qiáng)的松龍對(duì)急性原發(fā)性 TTP 的治療意見不統(tǒng)一 激素可能加重血小板血栓的形成。 亦有人認(rèn)為單用激素者只有11%有效 應(yīng)與其他方法合用才能有較高的療效.精品文檔2.免疫抑制劑 特別對(duì) PAIgG 增高者，常用長(zhǎng)春新堿。 近年有人報(bào)告長(zhǎng)春新堿應(yīng)考慮為本病的最初治

15、療 有效率占 2/3。 Pallavicini 等(1994)提出 TTP 患者血漿置換和藥物常規(guī)治療無(wú)效時(shí)， 長(zhǎng)春新堿是一種有前途的藥物， 靜注每周 2mg，開始治療后的第 24 50 天 長(zhǎng)春新堿總量達(dá) 614mg 可完全緩解。暴發(fā)性或進(jìn)展性可用絲裂霉素、環(huán)孢素和順鉑等藥物進(jìn)行治療孕婦不宜用。3.肝素TTP 很少有 DIC 變化，故用肝素?zé)o益， 且用肝素后可并發(fā)血小板減少性紫癜4.抗血小板聚集劑可用吲哚美辛阿司匹林 (6002400mg/d)、雙嘧達(dá)莫 (潘生丁 )(200 600mg/d) 右旋糖酐 -40(500ml， 2 次/d，共 14 天)。有人認(rèn)為至少部分患者抗血小板藥物對(duì) T

16、TP 初次緩解和維持緩解起重要作用。因此，抗血小板藥在綜合治療中起輔助作用， 取得緩解后可作為維持治療， 療程需長(zhǎng)達(dá) 618 個(gè)月停藥過早易復(fù)發(fā)。單用時(shí)療效較差常與糖皮質(zhì)激素合用。近年來(lái)介紹應(yīng)用 PGI2 治療本病，但此激素半衰期很短，故必須維持靜滴，且僅適用急性病例，劑量為400mg ，5 次/d ，或 800mg每 8 小時(shí) 1 次 孕婦不宜用。5.脾切除目前意見仍不統(tǒng)一。多數(shù)人認(rèn)為不宜單獨(dú)行脾切除治療本病，若病程7 天內(nèi)不能改善臨床和生化表現(xiàn)，應(yīng)及早應(yīng)用。孕婦慎用。6.輸注血漿療法有人報(bào)道單純輸血漿29 例 TTP 中 17 例完全緩解，適用于慢性型或復(fù)發(fā)型，但須注意心血管負(fù)荷過重；當(dāng)嚴(yán)

17、重腎功能衰竭時(shí)可與血液透析聯(lián)合應(yīng)用。上海瑞金醫(yī)院曾見一例男性43 歲 TTP 患者輸血漿為主要療法共輸2200ml 昏迷 20 天后搶救成功，恢復(fù)健康。7.血漿置換療法自 1976 年開始采用本法治療TTP 后療效迅速提高達(dá) 67%84%，使 TTP 預(yù)后大為改觀。當(dāng)PAIgG 不增高或經(jīng)用大劑量激素?zé)o效的重癥患者可考慮本法，特別適用于有心功能不全者。 注意不宜用冷沉淀物作為血漿交換，以免大量 vWF 因子促發(fā)血管內(nèi)血小板聚集。輸注血小板應(yīng)列為禁忌。8.靜注免疫球蛋白反復(fù)發(fā)作者5g/d，共 3 天，對(duì)中危組 TTP 有效緩解后穩(wěn)定，但低危組不能證實(shí)有效，不作為一線治療方法。9.產(chǎn)科管理如孕前或早孕期發(fā)生TTP，不僅