1、L-L-丙氨酸異丙酯磷酸化合物的丙氨酸異丙酯磷酸化合物的合成與拆分合成與拆分 樊一君這個磷酸化合物是一種丙肝藥物的中間產(chǎn)物，因為工業(yè)化生產(chǎn)與實驗室中的反應(yīng)不同，實驗室主要考慮的是結(jié)果，而工業(yè)化生產(chǎn)需要的是利潤，更多的時候考慮的是成本。所以本次課題從磷酸酯類中間體的合成方法入手，對它的反應(yīng)溫度、物料比以及后處理方法等方面進行一些優(yōu)化處理，使之既能在實驗室中很好的進行，又不會在工業(yè)化生產(chǎn)中出現(xiàn)類似于成本過高的問題。注意事項：無論反應(yīng)物還是產(chǎn)物，遇少量水則迅速水解，所以在整個反應(yīng)過程中，應(yīng)盡量避免反應(yīng)體系與水分的接觸，所以反應(yīng)過程中應(yīng)全程保持干燥惰性氣體保護，加料或者進行一系列其他操作時一定要快，減

2、少反應(yīng)體系與空氣中水氣的接觸機會，以免因為接觸到了過多的水分而影響反應(yīng)進行，導(dǎo)致實驗無法得到預(yù)期的結(jié)果。此外，所有參與反應(yīng)的容器，一定要進行干燥處理，避免器壁上的少量水分對反應(yīng)造成不必要的影響。實驗?zāi)康募皢栴}:從下列溶劑找找出最佳拆分組合：正己烷，無水乙醚，甲基丙基醚，甲基叔丁基醚，石油醚：2.通過實驗找出最適物料比及反應(yīng)溫度。反應(yīng)步驟 第一步：L-丙氨酸異丙酯與二氯化磷酸苯脂反應(yīng)。氨基是親核基團，在磷原子位置發(fā)生親和取代反應(yīng)，氨基和磷成鍵。（L-丙氨酸異丙酯與二氯化磷酸苯脂溶于無水二氯甲烷，零下三十攝氏度滴加三乙胺進行反應(yīng)（中和反應(yīng)中中和反應(yīng)中生成的酸，避免消耗氨基化合物生成的酸，避免消耗氨

3、基化合物）（滴加純?nèi)野窚囟壬仙欤杂肈CM稀釋一下）反應(yīng)機理同酰氯的胺解反應(yīng)機理同酰氯的胺解第二步：產(chǎn)物1與對硝基苯酚反應(yīng)。同樣是親核取代反應(yīng)，羥基脫去一個活潑氫，和磷成鍵，發(fā)生親核取代反應(yīng)。（向體系中加入對硝基苯酚，然后滴加三乙胺（三乙胺和體系反應(yīng)仍會放出熱量，但對硝基苯酚的活性不如之前反應(yīng)物的活性，所以只需少量DCM稀釋即刻較好的控制溫度），并控制體系溫度不高于零下三十攝氏度，攪拌過夜。）第三步：旋干產(chǎn)物加入甲基叔丁基醚除去反應(yīng)中生成的三乙胺鹽酸鹽，剩余產(chǎn)物旋干。第四步:向產(chǎn)物中加入一定量的無水乙醚使之溶解，再加入正己烷至白色固體析出為止，攪拌拆分。拆分原理：消旋體中的R構(gòu)型和S構(gòu)

4、型化合物的在溶劑中的溶解度不同，加入不同極性的溶劑使需要的S構(gòu)型的化合物析晶出來。 序號項目L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的量（eq）二氯化磷酸苯 脂 的 量（eq）對 硝 基 苯 酚（eq）溫度/三 乙 胺 的 量（eq）1（原反應(yīng)中物料比）1.001.051.05-303.0021.001.001.00-303.0041.001.000.95-303.0051.001.000.95-203.0061.001.000.95-103.0071.001.000.9503.00分析：根據(jù)第一條設(shè)計進行反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.05個當量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入1.

5、05個當量的對硝基苯酚，反應(yīng)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)二氯化磷酸苯脂和對硝基苯酚都有較多剩余。根據(jù)第二條設(shè)計進行反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.00個當量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入1.00個當量的對硝基苯酚，反應(yīng)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)二氯化磷酸苯脂和對硝基苯酚都有少量剩余。根據(jù)第三條設(shè)計進行反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.00個當量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95個當量的對硝基苯酚，反應(yīng)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)所有反應(yīng)物的剩余量均可忽略不計并且雜質(zhì)含量較少，為目前最有反應(yīng)物料比。根據(jù)第四條設(shè)計進行反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.05個當

6、量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入1.05個當量的對硝基苯酚，將反應(yīng)溫度由零下二十攝氏度升高至零下十攝氏度，反應(yīng)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)二氯化磷酸苯脂和對硝基苯酚都有較多剩余。根據(jù)第五條設(shè)計進行反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.00個當量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95個當量的對硝基苯酚，反應(yīng)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)結(jié)果和第四條設(shè)計路線的結(jié)果基本相似，為目前最優(yōu)路線。根據(jù)第六條設(shè)計進行反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.00個當量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95個當量的對硝基苯酚，將反應(yīng)溫度由零下十攝氏度升高至零攝氏度反應(yīng)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)生成的產(chǎn)物雜質(zhì)增多，可

7、能原因是溫度升高導(dǎo)致反應(yīng)物的選擇性變差，生成較多副產(chǎn)物。根據(jù)第五條設(shè)計進行放大反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中投入1個當量的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，1.00個當量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95個當量的對硝基苯酚，沒有放大效應(yīng)出現(xiàn)。 序號項目消旋體（g）溶劑A（vol/ml）溶劑B（vol/ml）結(jié)果1（原方法中所用溶劑及用量）1.0無水乙醚（10）沸點34.6正己烷(30)沸點69溶劑用量過多，收率偏低。21.0無水乙醚（8）正己烷(24)減小溶劑用量，收率有所增加。31.0無水乙醚（4）正己烷(12)繼續(xù)減小溶劑用量，晶體析出量增大。51.0無水乙醚（4）正己烷(14)加大正己烷用量，收率無明顯

8、變化。61.0甲基丙基醚（4）沸點38.8正己烷(12)無水乙醚的沸點34.6，沸點較低工業(yè)化生產(chǎn)易出現(xiàn)不必要的危險，改用甲丙醚，析晶較少的問題出現(xiàn)。71.0甲基丙基醚（4）正己烷(14)增大正己烷的用量，析晶量有所提高。81.0甲基丙基醚（4）正己烷(16)繼續(xù)增大正己烷用量，大量晶體析出，拆分出效果良好。91.0甲基叔丁基醚（4）沸點55.2正己烷(12)考慮到甲丙醚沸點依然較低，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)依然有可能發(fā)生危險，所以改用甲基叔丁基醚。拆分過程中出現(xiàn)類似甲丙醚的情況，析晶量不夠多。101.0甲基叔丁基醚（4）正己烷(14)加大正己烷用量，析晶量有較多增加。111.0甲基叔丁基醚（4）正己

9、烷(16)繼續(xù)加大正己烷的用量，析晶量最大化。121.0甲基叔丁基醚（4）石油醚（12）考慮到正己烷的價錢較高，應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)中會使生產(chǎn)成本變高，所以改用石油醚進行嘗試，結(jié)果依然石油醚用量較少，析晶量不夠。131.0甲基叔丁基醚（4）石油醚（14）加大石油醚用量，析晶量增加。141.0甲基叔丁基醚（4）石油醚（16）繼續(xù)加大石油醚用量，析晶量最大化，拆分效果良好。通過一系列拆分實驗驗證得出結(jié)論，甲基丙基醚正己烷組合、甲基叔丁基醚正己烷組合還有甲基叔丁基醚石油醚組合均能在適當?shù)挠昧繒r得到較好的析晶效果，而且拆分效果也很好，但是甲丙醚的沸點較低，如果在工業(yè)化生產(chǎn)中使用，溶劑易揮發(fā)，有可能會發(fā)生不必要的危險，正己烷價格較高，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)會使生產(chǎn)成本增加，減少利潤，甲基叔丁基醚和石油醚的價格較之