1、化學(xué)藥品6 類第三部分藥理毒理研究資料阿托伐他汀鈣藥理毒理研究資料綜述16.1 前言16.1.1 活性成分 中文通用名：阿托伐他汀鈣 英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum漢語拼音：AtuofatatinggaiCAS 號：134523-03-8化學(xué)名稱：7-2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲?；?5-（2-丙基）吡咯-1-基 -3,5-二羥基庚酸鈣；R,（R * ,R * ）-2-（4-氟苯基）-B ,-匯羥基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-（苯胺 基）-羥基卜1H-叱咯-1-庚酸鈣三水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式：HOOOCaHOO3HO分子式：C66

2、H68CaF2N4010 3H2O分子量：1209.42外觀：白色或類白色粉末，無色、無味，稍有吸濕性。溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，極微溶于水。16.1.2 適用癥本品可治療其總膽固醇升高，低密度脂蛋白膽固醇升高載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型） 或混合性高脂血癥（相當(dāng)于 Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食 治療和其它非藥物治療療效不滿意， 可應(yīng)用本品。在純合子家族性高膽固醇血癥 患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法（如 LDL血漿透析法）合用或單獨使用 （當(dāng)無其它治療手段時），以降低總膽固醇和低密度脂蛋

3、白膽固醇。本品適用于 冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固 醇血癥或混合型血脂異常的患者。16.1.3 作用機制阿托伐他汀鈣是 HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，通過抑制肝臟 HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增 加肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代。阿托伐 他汀鈣也能減少LDL的生成和其顆粒數(shù)。阿托伐他汀鈣還能降低某些純合子型家 族性高膽固醇血癥（FH）的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而一些類型的人群 對其他類型的降脂藥物治療很少有應(yīng)答。阿托伐他汀鈣片能降低純合子和雜合

4、子家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥以及混合性脂類代障礙患者的血漿總膽固醇 （TC）、LDL-C和載脂蛋白 B（ApoB）,還能降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 和載 脂蛋白 A1(ApoA1) 的水平。16.1.4 制劑的劑型及規(guī)格本品的制劑為注射用無菌粉末，規(guī)格：0.5g、 1.0g。16.1.5 立題依據(jù)阿托伐他汀鈣最早是由美納-蘭伯特公司研制成功，1997 年首先在英國上市，同年在美國上市，由輝瑞代理銷售。2004 年，阿托伐他汀鈣成為全球第一只銷售額突破百億美元的藥物，2007 年美國 FD

5、A 批準阿托伐他汀鈣新增了用于非致命性心梗、中風(fēng)、心臟手術(shù)、心衰和心臟病的胸部疼痛等5 個適應(yīng)癥，從而鞏固了其在高脂血癥治療藥市場中的地位。原料藥方面，由東港率先突破，從2005 年前已經(jīng)有一定規(guī)模出口。2009 年開始， 該產(chǎn)品專利陸續(xù)到期，出口規(guī)模也已經(jīng)成倍增長。但從國際醫(yī)藥但從全球和國阿托伐他汀鈣的銷售情況來看，阿托伐他汀鈣的需求目前還處于上升階段，國銷售額和在抗血脂類藥物中的市場份額都逐年增加，市場前景較好，預(yù)計未來銷售額還會不斷增加。因此，我公司決定研發(fā)本產(chǎn)品，降低藥品價格，造?；颊撸瑫r為企業(yè)帶來效益。16.2 藥理毒理研究總結(jié)16.2.1 藥效學(xué)試驗及文獻資料何文凱 5等研究了阿

6、托伐他汀鈣對自發(fā)性大鼠血壓及左室功能的影響，從斯萊克實驗動物中心購入30只大鼠，其中雄性21只為高血壓實驗組(SHR),雄性9只為正常血壓對照組(WKY) ，均為 10 周齡。 WKY 組 9 只，予以普通顆粒飼料喂養(yǎng)； SHR-A 組 (阿托伐他汀鈣治療組)大鼠11 只，予以阿托伐他汀鈣50 mg/(kg.d)混入普通飼料粉中，制成餅狀喂養(yǎng)；SHR 組 (高血壓對照組)大鼠10 只。予以普通顆粒飼料喂養(yǎng)。實驗共16周。本研究中SHR-A組SBP較SHR組低17.11 mmHg,組自身比較實驗前后未見有統(tǒng)計學(xué)意義增高，提示阿托伐他汀鈣的干預(yù)有延緩血壓升高的趨勢，對 SHR 血壓控制有良性的影響

7、，。 實驗結(jié)束時SHR-A 與 SHR 體質(zhì)量比較未見明顯差異，提示藥物對 SHR的生長發(fā)育無顯著影響。辛平5等利用醫(yī)學(xué)院實驗動物科學(xué)部提供的24 只清潔劑雄性SD 大鼠， 體重 250g 左右，進行試驗來探討阿托伐他汀鈣是否通過改善AMI 合并血脂異常大鼠交Word 文檔感神經(jīng)重構(gòu)，發(fā)揮抗心律失常作用及其相應(yīng)的機制。將大鼠隨機分為3 組： 假手術(shù)組 (A 組 )； AMI 合并血脂異常組(B 組 )；藥物干預(yù)組(C 組 )，每組均為8 只。首先制作血脂異常模型5：除 A 組外， B 組和 C 組每日予以10 mg/kg 脂肪乳劑灌胃，共4周。末次灌胃后禁食12 h,眼眶靜脈取血，分離血清，測

8、定血清血脂水平。按照血脂水平納入實驗對象，繼續(xù)予以脂肪乳劑灌胃至實驗結(jié)束。A 組予以相應(yīng)量的0.9%氯化鈉溶液灌胃。B 組和 C 組大鼠在血脂異常造模成功的基礎(chǔ)上制作 AMI 模型：腹腔麻醉后，暴露心臟，用6-0 絲線結(jié)扎左冠狀動脈前降支，結(jié)扎完后逐層關(guān)胸。C組術(shù)后第1天即給予阿托伐他汀鈣10 mg/(kg.d),灌胃4周， B 組予以相應(yīng)量0.9%氯化鈉溶液灌胃。A 組開胸后相應(yīng)部位冠狀動脈只穿線不結(jié)扎。研究結(jié)果表明阿托伐他汀鈣干預(yù)后顯著改善了AMI 合并血脂異常大鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善AMI 合并血脂異常大鼠梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)重構(gòu)。16.2.2 藥代動力學(xué)試驗及文獻資料阿托伐他汀口服后吸收

9、迅速；12 h 血漿濃度達峰。阿托伐他汀片的生物利用度為 95%99%，血漿蛋白結(jié)合率為98%，血漿半衰期為14 h。 98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合，由細胞色素P450 3A4 代成鄰位和對位羥基衍生物及多種氧化產(chǎn)物5。竇宇紅5等人由生物制品研究所購入18 只雄性健康新西蘭兔，平均體重2.32 kg，將兔隨機分組：正常對照組、10 mg/(kg.d)阿托伐他汀鈣組、15 mg/(kg.d)阿托伐 他汀鈣組，每組6只。給藥前兔禁食12 h、經(jīng)耳靜脈取血3-5 mL,給藥后按照 服藥后的時間取血，血液樣品的處理與保存參照文獻5進行。18只新西蘭兔分別單劑量投服10 mg/(kg.d)、 1

10、5 mg/(kg.d) 阿托伐他汀鈣的平均藥物濃度-時間曲線如圖1 所示，主要藥代學(xué)參數(shù)見表1。圖1兔投服阿托伐他汀鈣后血漿中平均藥物濃度-時間曲線。C1: 10 mg/(kg.d)組的濃度-時間曲線，C2： 15 mg/(kg.d)組的濃度-時間曲線表1兔投服阿托伐他汀鈣后的主要藥動學(xué)參數(shù)參數(shù)10 口里Kg - d 組(字口叩i 5 mg ky*d 組：妙口叩|g 七1 大 AUCiH產(chǎn)力Ce P £*7"MRIf ； hTnwx，卜6115注 215.45655,6X1 242.83455.RI1 16R.523.6S± 0.753.X3士 (HI工51 士 (1K24.22± (1.55I13XJ4± 422J21216.571 3516489G+53± 168.585/3± 0.565.25+ D.4K3.6S+ ()339.511 0何16.2.3 毒理學(xué)試驗及文獻資料416.2.3.1 一般藥理學(xué)在2010年全球最暢銷的20種藥品中，美國輝瑞公司用于降低膽固醇的阿托伐他汀鈣居于首位， 達到118億美元。其通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝 臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面低密度 脂蛋白受體數(shù)目而