1、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥Antiatherosclerotic Drugs 第第 24 章章藥理學(xué)系藥理學(xué)系 章國(guó)良章國(guó)良 Tel: 82802725, 82802433 一、概述（一）血脂代謝（一）血脂代謝膽固醇膽固醇(Cholesterol） 甘油三酯（甘油三酯（Triglyceride, TG）游離脂肪酸游離脂肪酸乳糜微粒（乳糜微粒（Chylomicron,CM）極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白(VLDL,前前 -脂蛋白脂蛋白)中間密度脂蛋白中間密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL, -脂蛋白脂蛋白)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL, -脂蛋白脂蛋白)Classif

2、ication of hyperlipoproteinemia and drug treatmentType lipoprotein Ch TG AS risk drug treatment elevatedI CM + + NE none IIa LDL + NE high HMG-CoA reductase inhibitors IIb LDL+VLDL + + high fibrates, HMG-CoARI III + + moderate fibrates, IV VLDL + + moderate fibrates, V VLDL + + NE none CM+ VLDL （二）抗

3、動(dòng)脈粥樣硬化藥物分類(lèi)（二）抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物分類(lèi) 1. 降血脂藥（降血脂藥（Lipid-lowering drugs ）（1 1）影響膽固醇合成影響膽固醇合成: HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 洛伐他?。宸ニ。╨ovastatin）、辛伐他汀辛伐他汀(sinvatatin) （2）影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化:膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂 考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺(colestyramine)（3）影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解： 苯氧酸類(lèi)苯氧酸類(lèi):氯貝特氯貝特(clofibrate),吉非貝齊吉非貝齊(gemfibrozil) 煙酸類(lèi)：煙酸類(lèi)：煙酸煙酸(

4、nicotinic acid) 3. 3.多不飽和脂肪酸類(lèi)：多不飽和脂肪酸類(lèi)：亞油酸等亞油酸等 4.4.保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥：保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥：硫酸軟骨素硫酸軟骨素A A 2. 2.抗氧化藥抗氧化藥：普羅布考（普羅布考（probucolprobucol）洛伐他汀洛伐他?。╨ovastatin） 影響膽固醇合成影響膽固醇合成【應(yīng)用應(yīng)用】各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥。各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥。肝臟肝臟LDL受體受體 , LDL轉(zhuǎn)運(yùn)至肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝內(nèi)血漿中血漿中LDL-C 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）甲羥戊酸甲羥戊酸 內(nèi)源性膽固內(nèi)源性膽固醇合成醇合成 還原酶還原酶肝臟肝臟【藥理作用

5、藥理作用】一一. . 甲基戊二酸單酰輔酶甲基戊二酸單酰輔酶A A還原酶抑制劑還原酶抑制劑 (HMG-CoA reductase inhibitor, 他汀類(lèi)他汀類(lèi), statins) 降血脂藥（降血脂藥（Lipid-lowering drugs ）洛伐他汀洛伐他?。╨ovastatin）【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】1. 胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。2. 轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高用藥后用藥后1 6個(gè)月檢測(cè)肝功能。個(gè)月檢測(cè)肝功能。3. 骨骼肌溶解癥骨骼肌溶解癥: 肌痛、肌球蛋白尿、腎功能肌痛、肌球蛋白尿、腎功能衰竭，在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥衰竭，在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥煙酸

6、、吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生。煙酸、吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生。4. 孕婦及哺乳婦女禁用。孕婦及哺乳婦女禁用。 二.膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂(bile acid bindidng resin) 強(qiáng)堿性陰離強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂子交換樹(shù)脂與膽汁酸形成絡(luò)合物與膽汁酸形成絡(luò)合物排出排出腸道腸道膽汁酸重吸收入肝膽汁酸重吸收入肝 肝內(nèi)源性膽固醇肝內(nèi)源性膽固醇 腸道吸收外源性膽固醇腸道吸收外源性膽固醇 肝肝LDL受體受體 ，血漿，血漿LDL向肝中轉(zhuǎn)移向肝中轉(zhuǎn)移血漿血漿TC 、LDL-C ，HDL-C 考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺(cholestyramine,消膽胺消膽胺) )【藥理作用藥理作用】影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化影響膽固醇吸收

7、和轉(zhuǎn)化 考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺（cholestyramine）【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 用于用于IIa型高脂蛋白血癥。型高脂蛋白血癥。 可與煙酸或可與煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用。還原酶抑制劑合用。 用藥后用藥后47天起效，天起效，2周接近最大效應(yīng)。周接近最大效應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】 惡心惡心, 腹脹腹脹, 便秘。便秘。 干擾脂溶性維生素的吸收干擾脂溶性維生素的吸收, 高劑量時(shí)可發(fā)生脂肪痢。高劑量時(shí)可發(fā)生脂肪痢?！舅幬锵嗷プ饔谩俊舅幬锵嗷プ饔谩?妨礙噻嗪類(lèi)、巴比妥類(lèi)、香豆素類(lèi)及洋地黃類(lèi)藥物在腸內(nèi)的妨礙噻嗪類(lèi)、巴比妥類(lèi)、香豆素類(lèi)及洋地黃類(lèi)藥物在腸內(nèi)的吸收。合用時(shí)需在本類(lèi)藥用前吸收。合用時(shí)

8、需在本類(lèi)藥用前1小時(shí)或用后小時(shí)或用后4小時(shí)服用。小時(shí)服用。影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解【藥理作用】水溶性維生素藥理作用】水溶性維生素1.甘油三酯脂肪酶甘油三酯脂肪酶 游離脂肪酸游離脂肪酸 TG,VLDL,LDL 2. HMG-CoA還原酶還原酶 血漿總膽固醇血漿總膽固醇 煙酸煙酸 樹(shù)脂樹(shù)脂 HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 LDL-膽固醇膽固醇 ：69%。3. HDL-膽固醇膽固醇 4. 抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管三三.煙酸類(lèi)（煙酸類(lèi)（nicotinic acid, niacin）煙酸類(lèi)煙酸類(lèi)（nicotinic acid）【臨床應(yīng)用】【臨床

9、應(yīng)用】 II、III、IV、V型高脂血癥，型高脂血癥， 預(yù)防心肌梗塞及胰腺炎預(yù)防心肌梗塞及胰腺炎?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】1. 消化道刺激癥狀、顏面潮紅、皮膚瘙癢，預(yù)先服用阿司匹林消化道刺激癥狀、顏面潮紅、皮膚瘙癢，預(yù)先服用阿司匹林可減輕?？蓽p輕。2. 大劑量有肝毒性：黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高。大劑量有肝毒性：黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高。3. 高血糖及高尿酸血癥。高血糖及高尿酸血癥。4. 煙酸肌醇酯：煙酸肌醇酯：體內(nèi)水解為煙酸和肌體內(nèi)水解為煙酸和肌醇而發(fā)揮作用。醇而發(fā)揮作用。吉非貝齊吉非貝齊(gemfibrozil)，氯貝特（氯貝特（clofibrate, 安妥明）安妥明），非諾貝，非諾貝特特(fenofibr

10、ate),環(huán)丙貝特環(huán)丙貝特(ciprofibrate),苯扎貝特（苯扎貝特（benzafibrate） 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解【藥理作用及機(jī)制藥理作用及機(jī)制】1、增加脂蛋白脂酶活性、增加脂蛋白脂酶活性, 抑制脂肪組織中抑制脂肪組織中TG水解水解,2、降低肝臟對(duì)游離脂肪酸的攝取、降低肝臟對(duì)游離脂肪酸的攝取, 甘油三酯和甘油三酯和VLDL合成合成 3、促進(jìn)腸道、促進(jìn)腸道TG排泄，輕度升高排泄，輕度升高HDL。 -血漿中血漿中VLDL及甘油三酯水平及甘油三酯水平 四四.苯氧酸類(lèi)苯氧酸類(lèi) (fibric acid)：吉非貝齊吉非貝齊(gemfibrozil) 【臨床應(yīng)用臨

11、床應(yīng)用】主要用于主要用于IIa、IIb和和IV型高脂血癥患者。型高脂血癥患者。吉非貝齊及新一代貝特類(lèi)吉非貝齊及新一代貝特類(lèi):對(duì)高對(duì)高VLDL、高高IDL及高及高TG效佳。效佳。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 氯貝特氯貝特:皮疹、脫發(fā)、性功能減退，可致肝臟腫瘤等。皮疹、脫發(fā)、性功能減退，可致肝臟腫瘤等。 新一代苯氧酸類(lèi)：不良反應(yīng)較氯貝特輕，偶見(jiàn)胃腸道反應(yīng)。新一代苯氧酸類(lèi)：不良反應(yīng)較氯貝特輕，偶見(jiàn)胃腸道反應(yīng)?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】【藥理作用及應(yīng)用】 人工合成的親脂性抗氧化劑人工合成的親脂性抗氧化劑1、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取OX-LDL能力能力,抑制抑制OX-LDL的形成。的形成。2、親脂性

12、強(qiáng)，一次用藥后可在脂肪組織保留數(shù)月。、親脂性強(qiáng)，一次用藥后可在脂肪組織保留數(shù)月。 可與樹(shù)脂類(lèi)合用于各種高膽固醇血癥病人。可與樹(shù)脂類(lèi)合用于各種高膽固醇血癥病人。五、五、抗氧化藥抗氧化藥: :普羅布考普羅布考( (probucolprobucol, ,丙丁酚丙丁酚）【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 1、胃腸道刺激癥狀，胃腸道刺激癥狀， 2、偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，、偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，血管神經(jīng)性水腫。血管神經(jīng)性水腫。 3、可發(fā)生心電圖異常，故心、可發(fā)生心電圖異常，故心律失常病人不用。律失常病人不用。 -3類(lèi)類(lèi)： -亞麻油酸、長(zhǎng)鏈亞麻油酸、長(zhǎng)鏈PUFA：二十碳五烯酸二十碳五烯酸(EPA) 和和 二十二碳六烯

13、酸二十二碳六烯酸(DHA)等，降血脂作用較顯著。等，降血脂作用較顯著。 海藻、海魚(yú)脂肪中（多烯康膠丸等魚(yú)油類(lèi)制劑）海藻、海魚(yú)脂肪中（多烯康膠丸等魚(yú)油類(lèi)制劑） -6類(lèi)：類(lèi)：亞油酸和亞油酸和 -亞麻油酸，降血脂作用弱。亞麻油酸，降血脂作用弱。 玉米油、葵花子油、紅花油、亞麻油等植物油中，玉米油、葵花子油、紅花油、亞麻油等植物油中， 六、六、多不飽和脂肪酸類(lèi)多不飽和脂肪酸類(lèi)(多烯脂肪酸類(lèi)多烯脂肪酸類(lèi),polyunsaturated fatty acid,PUFA)【藥理作用】【藥理作用】又稱(chēng)不飽和脂肪酸。又稱(chēng)不飽和脂肪酸。 根據(jù)不飽和雙鍵開(kāi)始出現(xiàn)的位置分為：根據(jù)不飽和雙鍵開(kāi)始出現(xiàn)的位置分為：多烯脂肪酸類(lèi)(PUFA)1、與膽固醇結(jié)合成酯、與