1、心型脂肪酸結(jié)合蛋白與急性心肌損傷的早期監(jiān)測         08-08-31 16:15:00     作者：姜友定,徐建軍    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  脂肪酸結(jié)合蛋白；心肌損傷；早期診斷脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid binding protein,FABP)是一組在長鏈脂肪酸的攝入和代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著重要作用的蛋白家族,其心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding p

2、rotein,H-FABP)作為急性心肌損傷早期監(jiān)測的生化標(biāo)志物在近年倍受關(guān)注。本文就H-FABP及其在早期監(jiān)測急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）和體外循環(huán)（extracorporeal circulation,ECC）心內(nèi)直視術(shù)后心肌損傷的價值及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1  FABP概述1.1    FABP的一般特性  FABP是一族多源性、小分子（分子量約1216KD）1、酸性（等電點4.95.1）、對熱和酸都穩(wěn)定、位于細(xì)胞內(nèi)的可溶性蛋白，主要分布于哺乳動物脂肪酸代謝活躍的組織如心臟、肝臟、小腸等。根

3、據(jù)FABP對組織器官的特異性，已發(fā)現(xiàn)的FABP分為心型(H-FABP)、肝型(liver-type fatty acid binding protein,L-FABP)、小腸型(intestinal-type fatty acid binding protein,I-FABP)、回腸型(ileal-type fatty acid binding protein,Il-FABP)、脂肪細(xì)胞型(adipocyte-type fatty acid binding protein,A-FABP)、腎臟型(kidney-type fatty acid binding protein,K-FABP)、骨骼

4、肌型(muscle and heart-type fatty acid binding protein, S-FABP)、腦細(xì)胞型(brain-type fatty acid binding protein,B-FABP)、表皮型(epidermal-type fatty acid binding protein,E-FABP)、髓磷脂型(myelin-type fatty acid binding protein,M-FABP)等，其中一些類型如A、M、B只存在于一種組織，一些組織器官如腎、胃、卵巢則含多種類型1。H-FABP主要表達(dá)在對脂肪酸有高度需求的組織如心肌、骨骼肌,但以心肌細(xì)胞占優(yōu)

5、勢，在心肌約占全部可溶性蛋白的4%8%。正常人心肌中含H-FABP約(0.52±0.06)mg/g濕重，主要存在于心室中，心房含量較少2。                          1.2    FABP的結(jié)構(gòu)特征  各FABP基因都由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。氨基酸序列有30%70%的同

6、源性：132個氨基酸殘基組成,并有多個蘇氨酸和賴氨酸,缺少半胱氨酸3。三級結(jié)構(gòu)如圖13：10個反平行的鏈和1個折疊桶（由與鏈頂端緊密相鄰的兩個短-螺旋形成），兩個螺旋N-端由7個氨基酸組成,鏈由92個氨基酸形成，分為AJ八個片層，這些鏈構(gòu)成兩個幾乎正交的片層：第1片層含有A、B、C、D、E和由5個氨基酸組成的F；第2片層是FJ，F(xiàn)是連接2個片層的橋梁。整個空間結(jié)構(gòu)由氫鍵維持，D和E不直接通過氫鍵相連,而是由1條511埃的“缺口”把兩者分開,缺口內(nèi)含有側(cè)鏈基團(tuán)。整個分子表面有一個由螺旋、C、D、E和F組成的“開口”結(jié)構(gòu)結(jié)合脂肪酸的羧基端，結(jié)合后，通過靜電網(wǎng)及范德華力的作用使得脂肪酸分子彎曲、構(gòu)象

7、改變而被相對固定或包埋在FABP分子內(nèi)，從而限制脂肪酸分子移動。此外，該“開口”結(jié)構(gòu)還與一個由Asn11、Arg26、Lys27、Asp34、Asp74等組成的離子通道相耦連,特定條件時通過該通道的調(diào)節(jié)而結(jié)合或釋放脂肪酸分子4。1.3    FABP的主要生物學(xué)功能  每一類型FABP在不同細(xì)胞內(nèi)有不同的功能,不同的FABP有相同的、又有不同的功能。其主要功能是轉(zhuǎn)運脂肪酸至特定的酶和細(xì)胞組織，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝；調(diào)控特定基因的表達(dá)，而其主要方式是通過與未酯?；拈L鏈脂肪酸相結(jié)合,把脂肪酸從細(xì)胞膜通過胞漿轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)氧化和酯?；暮铣晌稽c,從而調(diào)節(jié)脂肪酸的

8、代謝。H-FABP與進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)的難溶性長鏈脂肪酸和有機(jī)化合物輔酶A酯(acyl-CoA)誘導(dǎo)體的疏水部分相結(jié)合,將它們運輸?shù)骄€粒體脂化和氧化的部位,經(jīng)線粒體外膜上的酯酰CoA合成酶的作用,生成酯酰CoA，酯酰CoA進(jìn)入線粒體參加氧化生成ATP,為心肌收縮提供能量。此外，H-FABP還是心肌細(xì)胞肥厚的調(diào)控因子,參與心肌細(xì)胞的生長和分化。圖1  FABP的三級結(jié)構(gòu)圖（略）2  H-FABP與心肌損傷2.1   H-FABP與AMI心肌損傷的早期監(jiān)測  與傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶同工酶( MB isoenzyme of creatine ki

9、nase，CKMB)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌紅蛋白(myoglobin，MYO)等相比，心肌損傷后心肌細(xì)胞動員脂肪酸供能,致H-FABP大量增加，而H-FABP分子量又小，可迅速漏出到血液而被檢測出5，且主要通過腎小球濾過，并常在1224 h血H-FABP回到正常范圍，故具有“速升”和“速降”和診斷時間窗相對較短（125 h）的特點。心肌細(xì)胞H-FABP含量較骨骼肌高, 同MYO相比，心肌中H-FABP含量約是MYO的1/5，但血中H-FABP的正常參考值卻是MYO正常參考值的1/16。據(jù)此，許多研究證實：早期診斷急性心肌梗死（AMI）時，H-FA

10、BP比CKMB、MYO具有優(yōu)越的時效性和敏感性6；比MYO更有特異性，診斷早期AMI的總敏感性，H-FABP為78%，CKMB為57%，MYO為53%7；診斷AMI超急性期，H-FABP的敏感性為93.1%，特異性為64.3%8；H-FABP診斷AMI的總敏感性，3 h內(nèi)為64.29%，6 h內(nèi)為84.38%9；診斷不穩(wěn)定型心絞痛時，H-FABP的陽性診斷率為56.7%，能檢測出CKMB毫無改變時的微小心肌損害10。還發(fā)現(xiàn)H-FABP可早期監(jiān)測第二次AMI7，可鑒別各種類型的心絞痛11，而血液或尿液中H-FABP與梗死面積還有良好的相關(guān)性12。AMI再灌注時，用溶栓前后H-FABP的濃度比可判

11、斷是否再通或再狹窄13。Komamura等14還表明H-FABP可直接反映擴(kuò)張型心肌病的心肌損傷。Nanaka等15還提出H-FABP是監(jiān)測急性冠脈綜合征最可靠的指標(biāo)。Komamura等16也提出H-FABP是緊急心臟事件中獨立的預(yù)測指標(biāo)， H-FABP>5.4ng/ml的患者比低于這種水平的患者的生存率明顯降低。2.2   H-FABP與ECC心內(nèi)直視術(shù)后心肌損傷的早期監(jiān)測  ECC時機(jī)體處于非生理狀態(tài)，心肌缺血缺氧，主動脈開放后又有急性心肌缺血再灌注損傷，導(dǎo)致白細(xì)胞大量激活，各種酶、炎性介質(zhì)、自由基大量釋放，使得心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆損害，胞膜破裂，胞漿中H

12、-FABP漏出，快速入血并從尿中排出。H-FABP是心肌細(xì)胞胞漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)之一，正常人血漿和尿液中不含或少量含有H-FABP，故ECC心內(nèi)直視術(shù)后在外周血和尿液中可檢測出H-FABP的濃度變化。ECC下行冠狀動脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass grafting,CABG），F(xiàn)ransen等17發(fā)現(xiàn)再灌注后H-FABP升高比CKMB、MYO早4 h，其峰值與主動脈阻斷時間(aortic crossclamp time,ACCT)、術(shù)畢兒茶酚胺使用量正相關(guān)；Petzold等18發(fā)現(xiàn)H-FABP在再灌注后1 h達(dá)高峰，而CKMB、cTnI在進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室（intensi

13、ve care unit,ICU）后1 h才達(dá)高峰，圍術(shù)期有心梗的患者H-FABP峰值出現(xiàn)時間較晚。Hasegawa等19發(fā)現(xiàn)ECC下行小兒心臟手術(shù),血H-FABP在主動脈開放后1 h達(dá)高峰，其峰值與CKMB、cTnI正相關(guān)，年齡、ACCT、紅細(xì)胞壓積影響H-FABP水平，年齡與H-FABP呈線形對數(shù)關(guān)系，對數(shù)的指數(shù)和幅度是ACCT，術(shù)后強(qiáng)心藥、氣管插管時間、ICU監(jiān)護(hù)時間也與H-FABP峰值正相關(guān)。Liu等20還證實雙瓣置換比單瓣置換患者的H-FABP峰值更高，術(shù)后有并發(fā)癥的患者比沒有并發(fā)癥的患者H-FABP峰值更高，且H-FABP與ACCT正相關(guān)。3  有待進(jìn)一步探討的問題    目前對哺乳動物FABP的生理功能尚缺乏足夠深入的認(rèn)識。在評價H-FABP的價值時,不僅要考慮它的來源和釋放到血漿中的速率,還要考慮它自血漿中的代謝清除問題,H-FABP主要在腎臟中清除。Nayashida等21表明腎臟對血清H-FABP的清除起著很重要的作用，肌酐清除率與血H-FABP水平負(fù)相關(guān)，與尿H-FABP水平正相關(guān)。Hayashida等22發(fā)現(xiàn)主動脈開放后，血H-FABP峰值比尿H-FABP峰值出現(xiàn)早，術(shù)后尿H-FABP水平與左室射血指數(shù)負(fù)相