1、現(xiàn)代藥物分析手冊（第二版）Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis(2nd Edition) 作者：作者： Satinder Ahuja ：藥物分析化學(xué)博士，美國化學(xué)會會：藥物分析化學(xué)博士，美國化學(xué)會會員；在諾華公司擔(dān)任領(lǐng)導(dǎo)員；在諾華公司擔(dān)任領(lǐng)導(dǎo)25年，又是年，又是Ahuja咨詢公司總咨詢公司總裁。裁。 Stephen Scypinski：分析化學(xué)博士，施貴寶分析研：分析化學(xué)博士，施貴寶分析研究與發(fā)展公司任副總裁，國際著名的藥物分析化學(xué)專家。究與發(fā)展公司任副總裁，國際著名的藥物分析化學(xué)專家?，F(xiàn)代藥物分析手冊（第二版）1. 現(xiàn)代藥物分析概述2. 固體藥

2、物表征固體藥物表征3. 候選藥物的降解產(chǎn)物和雜質(zhì)分析4. 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮5. 質(zhì)量設(shè)計(jì)（QbD）以及過程分析技術(shù)（PAT）在QbD中的重要性6. 藥物新劑型的分析7. 手性色譜分析的方法建立8. 藥用蛋白的表征和分析9. 處方前和早期階段的方法建立10. 生產(chǎn)過程控制試驗(yàn)11.分析方法確證12. 穩(wěn)定性試驗(yàn)13. 分析方法學(xué)轉(zhuǎn)換14. 藥物分析相關(guān)文件一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)2.固體藥物的表征一一分子水平下的藥物性

3、質(zhì)分子水平下的藥物性質(zhì)A. 紫外紫外-可見漫反射光譜可見漫反射光譜B. 振動光譜振動光譜C. 固體核磁共振光譜固體核磁共振光譜2.固體藥物的表征2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)A. 紫外紫外-可見漫反射光譜可見漫反射光譜漫反射原理漫反射原理固體、粉末、乳濁液和混懸液固體、粉末、乳濁液和混懸液應(yīng)用：原輔料相容性（顏色改變）、固體表面吸附應(yīng)用：原輔料相容性（顏色改變）、固體表面吸附（物理吸附（物理吸附-譜帶位移；化學(xué)吸附譜帶位移；化學(xué)吸附-新的譜帶）新的譜帶）一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)B. 振動光譜振動光譜1. 紅外光譜紅外光譜2. 拉曼光譜

4、拉曼光譜3. 近紅外光譜近紅外光譜2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)B. 振動光譜振動光譜1. 紅外光譜紅外光譜：晶型評價(jià)晶型評價(jià)一水乳糖無水乳糖一水乳糖:無水乳糖=1:12.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)B. 振動光譜振動光譜2. 拉曼光譜：散射光譜拉曼光譜：散射光譜2.固體藥物的表征法莫替丁晶型法莫替丁晶型A和和B的拉曼光譜指紋區(qū)的拉曼光譜指紋區(qū)2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)B. 振動光譜振動光譜3. 近紅外光譜：近紅外光譜：13,350cm-14000cm-1適合在線的過程分析，快速、準(zhǔn)確

5、、無損樣品。適合在線的過程分析，快速、準(zhǔn)確、無損樣品。在線測定水分在線測定水分2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)C. 固體核磁共振光譜固體核磁共振光譜(SS-NMR)能夠反映化合物功能基團(tuán)的化學(xué)環(huán)境，可用于評價(jià)原能夠反映化合物功能基團(tuán)的化學(xué)環(huán)境，可用于評價(jià)原輔料相容性。輔料相容性。舉例：舉例：布洛芬以酸自由基形式和其成鹽形式的原料藥分別與尤特奇RL-100混合，通過SS-NMR分析，發(fā)現(xiàn)布洛芬酸與聚合物的作用要比其成鹽形式強(qiáng)很多。這個(gè)結(jié)論在體外溶出試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，布洛芬酸和尤特奇混合后，溶出變慢。2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)一、分子水平下的藥物性質(zhì)

6、C. 固體核磁共振光譜固體核磁共振光譜實(shí)線：無水安比西林；實(shí)線：無水安比西林；虛線：三個(gè)結(jié)晶水的安比西林虛線：三個(gè)結(jié)晶水的安比西林2.固體藥物的表征一一分子水平下的藥物性質(zhì)分子水平下的藥物性質(zhì)二二顆粒水平下的藥物性質(zhì)顆粒水平下的藥物性質(zhì)三三批量水平下的藥物性質(zhì)批量水平下的藥物性質(zhì)2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)A.顯微鏡顯微鏡B.X-ray衍射衍射C.熱分析熱分析2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)A . 顯微鏡：顯微鏡：研究藥物的粒度分布、觀察藥物的結(jié)晶度。研究藥物的粒度分布、觀察藥物的結(jié)晶度。光學(xué)顯微鏡光學(xué)顯微鏡掃描電子顯微鏡

7、掃描電子顯微鏡(SEM): 是一種利用電子束掃描樣品表面從而獲得樣品信息是一種利用電子束掃描樣品表面從而獲得樣品信息的電子顯微鏡。它能產(chǎn)生樣品表面的高分辨率圖像，且的電子顯微鏡。它能產(chǎn)生樣品表面的高分辨率圖像，且圖像呈三維，能被用來鑒定樣品的表面結(jié)構(gòu)。圖像呈三維，能被用來鑒定樣品的表面結(jié)構(gòu)。2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)B . X-ray衍射衍射典型應(yīng)用：典型應(yīng)用： 確定晶型結(jié)構(gòu)，多晶型和溶劑化物評價(jià)，結(jié)晶度評價(jià)和相轉(zhuǎn)化研究。分類：分類： 單晶單晶X-射線衍射：射線衍射：能提供晶體內(nèi)部晶體內(nèi)部三維空間的電子云密度分布，晶體中分子的立體構(gòu)型、構(gòu)像、鍵長、鍵角。

8、功能強(qiáng)大，但獲取良好的晶型過程處理很復(fù)雜，不適合多晶型的常規(guī)評價(jià)。 粉末粉末X-射線衍射：射線衍射：測定立方晶系的晶體結(jié)構(gòu)，常用于多晶型的研究。2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)B . X-ray粉末衍射粉末衍射實(shí)線：法莫替丁晶型實(shí)線：法莫替丁晶型A虛線：法莫替丁虛線：法莫替丁晶晶型型B2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C . 熱分析熱分析用途：用途： 監(jiān)控吸熱過程監(jiān)控吸熱過程（熔點(diǎn)，升華，汽化，去溶劑化，固相-固相轉(zhuǎn)化和化學(xué)降解）和放熱過程和放熱過程（結(jié)晶化和氧化分解）。熱重分析熱重分析（Thermogravimetry，TG）

9、差熱分析差熱分析（Differential Thermal Analysis，DTA）差示掃描量熱分析差示掃描量熱分析（Differential Scanning Calorimetry，DSC） 2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C . 熱分析熱分析熱重法熱重法( (Thermogravimetry, TGThermogravimetry, TG) )：是在程序控溫下，測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度或時(shí)間的關(guān)系的方法。差示掃描量熱法差示掃描量熱法( (DSCDSC) )：是在程序控溫下，測量物質(zhì)和參比物之間的能量差隨溫度變化關(guān)系的一種技術(shù)。2.固體藥物的表征二、顆粒水平

10、下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C . 熱分析熱分析 亞穩(wěn)定新化合物的亞穩(wěn)定新化合物的DSC曲線曲線131亞穩(wěn)態(tài)化合物熔解亞穩(wěn)態(tài)化合物熔解133 轉(zhuǎn)晶成穩(wěn)定形態(tài)轉(zhuǎn)晶成穩(wěn)定形態(tài)146 穩(wěn)定形態(tài)熔解穩(wěn)定形態(tài)熔解2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C . 熱分析熱分析 二水硬脂酸鎂的二水硬脂酸鎂的DSC和和TGA曲線曲線TGADSC2.固體藥物的表征一一分子水平下的藥物性質(zhì)分子水平下的藥物性質(zhì)二二顆粒水平下的藥物性質(zhì)顆粒水平下的藥物性質(zhì)三三批量水平下的藥物性質(zhì)批量水平下的藥物性質(zhì)2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)A.粒度分布粒度分布

11、在固體制劑進(jìn)行到大生產(chǎn)階段，研究批量水平下粉末的物理性質(zhì)會變得尤為重要。顆粒的形態(tài)：顆粒的形態(tài)：USP中顆粒形狀描述：針狀、圓柱狀、片狀、板狀，或是等分形狀等；對聚集狀態(tài)的描述：層狀、結(jié)塊、團(tuán)狀、聚集體、顆粒狀和晶簇狀等。粒度分布粒度分布: 用特定的儀器和方法反映出粉體樣品中不同粒徑顆粒占顆?？偭康陌俜?jǐn)?shù)。有區(qū)間分布區(qū)間分布和累積分布累積分布兩種形式。2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)A.粒度分布的測定方法粒度分布的測定方法顯微鏡顯微鏡法和圖像分析：法和圖像分析：可以直接觀測到單個(gè)顆粒的形狀和粒度，但是會受到載玻片制備過程的影響。篩分篩分法：法：操作簡單，但是篩

12、孔尺寸難保一致（受生產(chǎn)批次和使用過程的影響），藥物黏在篩子上也會影響測定。激光散射法：激光散射法：應(yīng)用廣泛，但受處理方法的影響，需要驗(yàn)證。2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)A.粒度分布的測定粒度分布的測定方法方法激光散射法激光散射法羧甲基淀粉鈉（分散在水中）的區(qū)間分布和累計(jì)分布圖累積分布累積分布區(qū)間分布區(qū)間分布d50：78.72.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)B、粉體學(xué)主要參數(shù)：比表面積，孔隙度和密度比表面積測定方法比表面積測定方法：一般以BET等溫吸附理論為基礎(chǔ)來測定比表面積，分為靜態(tài)吸附法和動態(tài)吸附法。比表面積測定儀4 基因毒

13、性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮1. 與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考的法規(guī)方面的思考2. 奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)4.分析方法的挑戰(zhàn)分析方法的挑戰(zhàn)5.總結(jié)和結(jié)論總結(jié)和結(jié)論4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮1. 與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考面的思考PDE：Permitted Daily Exposur

14、e, 允許日接觸量TTC ： Threshold of Toxicological Concern 毒理學(xué)關(guān)注域值GTIs： genotoxic impurities基因毒性雜質(zhì)PGIs：potentially genotoxic impurities有潛在基因毒性的雜質(zhì)CHMP：Committee for Medical Products for Human Use人用藥品委員會SWP：Safety Working Party安全工作小組QbD：quality by design,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)ADI: Acceptable Daily Intake 每日允許攝入量4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分

15、析過程中的考慮1. 與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考面的思考EMEAGUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES Questions and answers on the Guideline on the limits of genotoxic impurities該指南為限制新活性物質(zhì)中的基因毒性雜質(zhì)提供了解該指南為限制新活性物質(zhì)中的基因毒性雜質(zhì)提供了解決問題的框架和具體做法。決問題的框架和具體做法。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮1. 與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜

16、質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考面的思考FDAGuidance for IndustryGenotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches指南發(fā)布的指南發(fā)布的背景背景原料藥和制劑中的基因毒性雜質(zhì)生成的預(yù)防辦法原料藥和制劑中的基因毒性雜質(zhì)生成的預(yù)防辦法基因毒性雜質(zhì)的分析方法、處理方法和減少方法基因毒性雜質(zhì)的分析方法、處理方法和減少方法上市申請和臨床研究申請的可接受限度上市申請和臨床研究申請的可接受限度草藥原料藥和制劑中

17、基因毒性雜質(zhì)評估指南草藥原料藥和制劑中基因毒性雜質(zhì)評估指南1. 與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考面的思考2. 奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)4.分析方法的挑戰(zhàn)分析方法的挑戰(zhàn)5.總結(jié)和結(jié)論總結(jié)和結(jié)論4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)GTI風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)4 基因毒性物質(zhì)和其

18、他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段一：毒理學(xué)評估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)階段一：毒理學(xué)評估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)多元評估小組：工藝化學(xué)家，分析化學(xué)家，毒理學(xué)家多元評估小組：工藝化學(xué)家，分析化學(xué)家，毒理學(xué)家結(jié)構(gòu)評估：起始物料，試劑，中間體，副產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)評估：起始物料，試劑，中間體，副產(chǎn)物和雜質(zhì)綜合電腦模擬工具，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，專家意見進(jìn)行評估綜合電腦模擬工具，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，專家意見進(jìn)行評估4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段一：毒理學(xué)評估：分析

19、合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)階段一：毒理學(xué)評估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)The Carcinogenic Potency Database (CPDB)/cpdb/cpdb.html里面有1574種致癌物質(zhì)的列表，結(jié)構(gòu)式，CAS號，作用部位，TTC值等等一系列信息。乙酰胺乙酰胺CPDP4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段一：毒理學(xué)評估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)階段一：毒理學(xué)評估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu) OncologicOncologic： 計(jì)算機(jī)輔助評估化合物的致癌性 ht

20、tp://oppt/sf/pubs/oncologic.htm LeadScope; LeadScope; FDA databasesFDA databasesOncologicOncologic4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略母核結(jié)構(gòu)母核結(jié)構(gòu): 對風(fēng)險(xiǎn)評估有直接的影響

21、，具有非常高基因毒性的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，它們即使被攝入低于TTC值的量也會面臨非常高的基因毒性風(fēng)險(xiǎn)(1類：黃曲霉素類、N-亞硝基物和偶氮類化合物 ）。 通常需要達(dá)到更為嚴(yán)格的控制水平（有些情況低于1.5ug/天）。需要根據(jù)治療的疾病進(jìn)展，評估藥物收益和潛在GTI所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略疾病情況和特殊人群疾病情況和特殊人群癌癥化療，在這些情況下用“合理可行的最低限量”原則（ALARP原則）的控制策略可能會產(chǎn)生更合理的控制限度，該限度要比TTC高。

22、在后續(xù)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的化學(xué)耐受能力在后續(xù)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的化學(xué)耐受能力化學(xué)活性高，在后續(xù)幾步中不穩(wěn)定的GTI要比化學(xué)惰性的雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)低。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制階段二：風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略策略臨床劑量和接觸時(shí)間臨床劑量和接觸時(shí)間直接影響GTI的接受限度?；赥TC的控制限度，高劑量和較長的服藥時(shí)間的TTC值要低。合成步驟中出現(xiàn)的階段和與合成步驟中出現(xiàn)的階段和與API結(jié)構(gòu)的相似度結(jié)構(gòu)的相似度在合成API前，進(jìn)入合成路線超過4步的GTI，比在最后步驟中出現(xiàn)的中間體和API合成步驟中引入的雜質(zhì)，風(fēng)險(xiǎn)

23、要低。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證工藝化學(xué)元素和分析測試良好配合。毒性很大或是含分類1結(jié)構(gòu)的GTI，要考慮改變合成路線，避免使用或形成。1、治療威脅生命疾病的藥品中、治療威脅生命疾病的藥品中GTI的控制的控制采用ALARP原則。分析方法適合限度測試和半定量測定。與監(jiān)管部門對話：采用的策略，擬定的限度等。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：階段三：控制策略：實(shí)行和

24、驗(yàn)證控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證2.在最后一步或倒數(shù)第二步存在的在最后一步或倒數(shù)第二步存在的GTI分析方法靈敏度低于TTC限度（ppm水平）采用經(jīng)過驗(yàn)證的方法，進(jìn)行過程控制，而非終產(chǎn)品原料藥檢測。如果不能控制在TTC限度以下，需要在API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢測GTI。以小試規(guī)模產(chǎn)品的GTI致死和耐受數(shù)據(jù)（fate and tolerance data）作為控制策略的科學(xué)基礎(chǔ)。如果要做臨床研究，需要有大生產(chǎn)規(guī)模試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證3.在在A

25、PI合成合成3-4步前引入的步前引入的GTI在上游進(jìn)行控制。GTITTC,需要有充足的研究來證明上游控制策略的合理性。包括致死和耐受性數(shù)據(jù)（fate and tolerance data）,GTI在后幾步的化學(xué)活性。分析方法靈敏度：ppm水平、ICH檢測限。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證4. 在在API合成合成4步前引入的步前引入的GTI除了1類GTI，控制策略應(yīng)關(guān)注化學(xué)機(jī)理，而不是痕量水平的GTI測試，通過充足的致死和耐受性數(shù)據(jù)，分析GTI在后續(xù)幾步

26、的化學(xué)活性，來支持上游控制的合理性。1類GTI，需要驗(yàn)證測試。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)階段四：階段四：GTI風(fēng)險(xiǎn)和控制策略的再評估風(fēng)險(xiǎn)和控制策略的再評估新的中間體和使用新的試劑，需要做毒理學(xué)評估。改變劑量和臨床接觸時(shí)間，會影響GTI限度，分析控制手段要滿足修改后的限度要求。提供GTI雜質(zhì)的綜合致死和耐受數(shù)據(jù)，以支持注冊資料上的控制策略。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮1. 與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考的法規(guī)方面的思考2. 奈

27、非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制策略設(shè)計(jì)4.分析方法的挑戰(zhàn)分析方法的挑戰(zhàn)5.總結(jié)和結(jié)論總結(jié)和結(jié)論4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)分析挑戰(zhàn)分析方法開發(fā)，驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移至QC或生產(chǎn)基地的過稱中保證方法的靈敏度、選擇性，耐用性和重現(xiàn)性。靈敏度：靈敏度：ng/ml專屬性：專屬性：在GTI測試水平下，有很多降解產(chǎn)物和雜質(zhì)，潛在的假陽性增加。濃度范圍濃度范圍：幾mg/ml-ppm，貫穿藥物開發(fā)的早期、后期和上市階段，GTI濃度可能發(fā)生變化。多個(gè)方法：多個(gè)方法：需要開發(fā)別的方法來確定在合成過程不同步驟

28、的GTI水平，以支持GTI的控制策略。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)分析挑戰(zhàn)4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)分析挑戰(zhàn)GTI測試的分析策略測試的分析策略在合成過程中建立分析方法監(jiān)控在合成過程中建立分析方法監(jiān)控GTI水平：水平：可以對工藝性能（尤其是耐受性）有更好的了解，可以提供數(shù)據(jù)支持在工藝上游階段測試的GTI水平或高于TTC的水平。使用反應(yīng)動力學(xué)數(shù)據(jù)：使用反應(yīng)動力學(xué)數(shù)據(jù)：可以顯示GTI在工藝過程中的降解情況，如果能減少至安全關(guān)注水平以下，在建立控制策略和致癌性試驗(yàn)中也是很有價(jià)值的。4 基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)分析挑戰(zhàn)GTI測試的