1、肺動脈高壓的分類和診斷肺動脈高壓的分類和診斷Vallerie V. McLaughlin, MD, FACC, FAHA, FCCPAssociate Professor of MedicineDirector, Pulmonary Hypertension ProgramUniversity of Michigan Health SystemDr. McLaughlin接受來自 Glaxo Wellcome, United Therapeutics, Actelion, Myogen, Pfizer, Accredo Therapeutics, CoTherix, and Encysive的

2、研究支持 另外，她還是Actelion, Encysive, CoTherix, Myogen, Pfizer, Priority Health Care, Caremark, and United Therapeutics.的顧問和指導委員會成員，辦公室發(fā)言人。肺動脈高壓的分類肺動脈高壓的分類1. 肺動脈高壓肺動脈高壓2. 肺靜脈高壓肺靜脈高壓3. 與呼吸系統(tǒng)疾病和與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥并發(fā)的肺動脈高或低氧血癥并發(fā)的肺動脈高壓壓4. 慢性血栓形成和慢性血栓形成和/或栓塞性疾病導致的肺動脈高或栓塞性疾病導致的肺動脈高壓壓5. 直接影響肺血管的疾病導致的肺動脈高壓直接影響肺血管的疾病導致的

3、肺動脈高壓世界衛(wèi)生組織19982003年年Venice 肺動脈高壓（肺動脈高壓（PAH）分類分類 散發(fā)的肺動脈高壓（散發(fā)的肺動脈高壓（IPAH） 家族性的肺動脈高壓（家族性的肺動脈高壓（FPAH） 與以下情況有關：與以下情況有關： 結締組織疾病結締組織疾病 先天性心臟病先天性心臟病 HIV感染感染 藥物和毒物藥物和毒物 其他其他 肺動脈高壓合并顯著的靜脈和肺動脈高壓合并顯著的靜脈和/或毛細血管異?；蛎氀墚惓?肺靜脈阻塞性疾病肺靜脈阻塞性疾病 肺毛細血管的多發(fā)性血管瘤肺毛細血管的多發(fā)性血管瘤 永久性的胎兒循環(huán)永久性的胎兒循環(huán)肺動脈高壓的發(fā)病機理肺動脈高壓的發(fā)病機理Gaine, JAMA 20

4、00;284:3164正常正?？赡嫘圆∽兛赡嫘圆∽儾豢赡嫘圆∽儾豢赡嫘圆∽冇心男┮罁梢钥紤]PAH？臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖有哪些依據可以考慮PAH？臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖 呼吸困難呼吸困難 心絞痛心絞痛 暈厥暈厥 浮腫浮腫 雷諾氏現(xiàn)象雷諾氏現(xiàn)象有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖 家族史家族史 結締組織疾病結締組織疾病 先天性心臟病先天性心臟病 門脈高壓門脈高壓 OLT的候選者的候選者 深靜脈血栓形成深靜脈血栓形成/肺栓塞病史肺栓塞病史 食欲抑制劑食欲抑制劑/藥物的使用藥物的使用 HIV有哪些依據可

5、以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖 肺動脈高壓的特征肺動脈高壓的特征 P2亢進亢進 右心室擴張右心室擴張 三尖瓣返流的收縮期雜三尖瓣返流的收縮期雜音音 肺動脈瓣返流的舒張期肺動脈瓣返流的舒張期雜音雜音 右心室右心室 S4 右心衰竭的特征右心衰竭的特征 頸靜脈擴張頸靜脈擴張V波波 右心室右心室S3 肝腫大肝腫大 浮腫浮腫 腹水腹水肺門擴大外周血管稀疏（剪枝狀）右心室擴大到胸骨后的空間有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖RVHRV strainRADRAE有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電

6、圖有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖不再評價懷疑PAH?超聲心動圖YesNoTR 血流速度測量RVSP;RVE; RAE; RV功能失常Rationale胸骨旁長軸切面胸骨旁長軸切面胸骨旁短軸切面胸骨旁短軸切面心尖四腔切面心尖四腔切面三尖瓣返流三尖瓣返流有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖不再評價懷疑PH?超聲心動圖YesNoTR 血流速度測量RVSP;RVE; RAE; RV 功能失常RationalePH 是由LH疾病引起的嗎?超聲心動圖Yes有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸

7、片，心電圖不再評價懷疑PH?超聲心動圖YesNoTR 血流速度測量RVSP;RVE; RAE; RV 功能失常Rationale LV收縮、舒張功能失常; 瓣膜疾病: 適當?shù)闹委熯m當?shù)闹委焂esPH 是由LH疾病引起的嗎?超聲心動圖Yes PH 是由CHD引起的嗎?超聲心動圖及多普勒研究No異常的形態(tài)學、分流: 外科、藥物治療外科、藥物治療 PAH 或進一步評價其他的病因或進一步評價其他的病因Yes PH 是由CTD, HIV引起的嗎?血清學檢查硬皮病、, SLE, HIV 感染: 藥物治療藥物治療 PAH并且進一步評價其他的原因并且進一步評價其他的原因NoYes有哪些依據可以考慮PAH?臨床

8、病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖不再評價懷疑PH?超聲心動圖YesNoTR 血流速度測量RVSP;RVE; RAE; RV 功能失常RationaleLV收縮、舒張功能失常; 瓣膜疾病: 適當?shù)闹委熯m當?shù)闹委焂esPH 是由LH疾病引起的嗎?超聲心動圖YesPH 是由CHD引起的嗎?超聲心動圖及多普勒研究No異常的形態(tài)學、分流: 外科、藥物治療外科、藥物治療 PAH 或進一步評價其他的病因或進一步評價其他的病因YesPH 是由CTD, HIV引起的嗎?血清學檢查硬皮病、, SLE, HIV 感染: 藥物治療藥物治療 PAH并且進一步評價其他的原因并且進一步評價其他的原因NoYes

9、是慢性PE嗎?VQ 掃描No肺通氣肺通氣/灌注掃描灌注掃描慢性肺栓塞原發(fā)肺動脈高壓有哪些依據可以考慮PAH?臨床病史（癥狀，危險因素），體檢，X線胸片，心電圖不再評價懷疑PH?超聲心動圖TR 血流速度測量RVSP;RVE; RAE; RV 功能失常PH 是由LH疾病引起的嗎?超聲心動圖LV收縮、舒張功能失常; 瓣膜疾病: 適當?shù)闹委熯m當?shù)闹委烶H 是由CHD引起的嗎?超聲心動圖及多普勒研究異常的形態(tài)學、分流: 外科、藥物治療外科、藥物治療 PAH 或進一步評價其他的病因或進一步評價其他的病因PH 是由CTD, HIV引起的嗎?血清學檢查硬皮病、, SLE, HIV 感染: 藥物治療藥物治療 P

10、AH并且進一步評價其他的原因并且進一步評價其他的原因是慢性PE嗎?VQ 掃描 PH是肺疾病引起的嗎?PFTs, 動脈血氧飽和度解剖學檢查 (CT, MRI 能提供有用的、但不確定的診斷信息):可行血栓動脈內膜剝脫術和藥物治療可行血栓動脈內膜剝脫術和藥物治療慢性 PE能 確定可以作手術嗎?肺動脈造影YesNoRationaleYesNoNoYesYesNoYesNoNo VQ normalYesPH是肺疾病引起的嗎?PFTs, 動脈血氧飽和度YesNoPH導致哪些的限制?功能分級; 6分鐘步行試驗332: 92% 3年存活率Miyamoto et al. Am J Respir Crit Car

11、e Med. 2000;161:487-492實質性肺疾病、低氧血癥、睡眠紊亂: 藥物治療、吸氧, 適當?shù)恼龎和膺m當?shù)恼龎和? 并進一步評價其他的并進一步評價其他的致病因素致病因素不論PH的病因是什么，記錄運動能力: 記錄最初的情況、預后及疾病進展以及對治療的反應Yes肺動脈的血液動力學情況?RHC記錄PA 壓力, PCWP (LV o或 LA壓，如果 PCWP 不能取得或不確定), transpulmonary gradient, CO, PVR, MVO2, 對血管擴張劑的反應: 診斷 PAH, 或者如果沒有其他明確的病因可診斷或者如果沒有其他明確的病因可診斷 IPAHNo實質性肺疾病

12、、低氧血癥、睡眠紊亂: 藥物治療、吸氧, 適當?shù)恼龎和膺m當?shù)恼龎和? 并進一步評價其他的并進一步評價其他的致病因素致病因素PH是肺疾病引起的嗎?PFTs, 動脈血氧飽和度不論PH的病因是什么，記錄運動能力: 記錄最初的情況、預后及疾病進展以及對治療的反應PH導致哪些的限制?功能分級; 6分鐘步行試驗 排除排除先天性心臟病先天性心臟病 測量測量肺動脈楔嵌壓或肺動脈楔嵌壓或LVEDP 查明查明病情的嚴重性和預后病情的嚴重性和預后 測定血管擴張藥的療效測定血管擴張藥的療效幾乎對每一個懷疑肺動脈高壓的患者都要進行心導管檢查肺動脈高壓進展的原理圖肺動脈高壓進展的原理圖TimePAPPVRCO無癥狀的

13、無癥狀的/ 代償?shù)拇鷥數(shù)挠邪Y狀的有癥狀的/ 失代償?shù)氖Т鷥數(shù)陌Y狀閾值癥狀閾值惡化惡化/ 失代償?shù)氖Т鷥數(shù)腃O=TPGPVR 靜脈靜脈注射腺苷注射腺苷 靜脈靜脈注射前列腺環(huán)素注射前列腺環(huán)素 吸入吸入一氧化氮一氧化氮Rich S et al. N Engl J Med. 1992;327:76-81.01224364860Months406080100%Survival507090RNRUICNIH大劑量大劑量CCBs 對對PPH生存率的影響生存率的影響根據反應情況根據反應情況(Years)長期治療長期治療CCB有效者有效者長期長期CCB治療無效治療無效3833302213833211912740

14、Subjectsat risk, n累及生存率長期治療長期治療CCB有效者有效者長期治療長期治療CCB無效者無效者0.2.4.6.81024681012141618O. Sitbon et al. Circulation 2005: in pressIPAH的生存率的生存率長期長期CCB的治療反應的治療反應p=0.0007 治療有效的定義治療有效的定義 平均平均PAP 降低最少降低最少20% 平均平均PAF降低到降低到35-40 mmHg CO含量不變或增加含量不變或增加隨訪服用隨訪服用CCB的患者了解安全性和治療的有效性是的患者了解安全性和治療的有效性是非常重要的非常重要的Badesch e

15、t al CHEST 2004;126:35S-62S口服CCB B for IPAH, E/B for other PAH繼續(xù)CCB治療持續(xù)有效 (3)陽性NegativeAtrioseptostomy +Lung TransplantationNo improvementor deteriorationYesNoPAH的治療的治療功能分級功能分級 II/III/IV (1)急性血管反應試驗 A for IPAH, E/C for other PAH (2)一般治療口服抗凝藥 B for IPAH, E/C for other PAH diuretics oxygen E/A digoxin

16、PDE-5 Inhibitors(Sildenafil) CEndothelin Receptor Antagonists(Bosentan) AorChronic IV Epoprostenol AorProstanoid AnaloguesSQ Treprostinil B, Inh Iloprost B, Beraprost I)Functional Class III (5)Functional Class IV (4)Chronic IV Epoprostenol ABosentan BTreprostinil BChronic IV Iloprost CBadesch et al

17、CHEST 2004;126:35S-62SPAH的治療的治療功能分級功能分級 II/III/IV (1)一般治療一般治療口服抗凝藥口服抗凝藥 B for IPAH, E/C for other PAH + diuretics + oxygen E/A + digoxin急性血管反應試驗急性血管反應試驗 A for IPAH, E/C for other PAH (2)No improvementor deteriorationAtrioseptostomy +Lung TransplantationPDE-5 Inhibitors(Sildenafil) CFunctional Class

18、IV (4)Chronic IV Epoprostenol ABosentan BTreprostinil BChronic IV Iloprost COral CCB B for IPAH, E/B for other PAHContinue CCBSustained Response (3)PositiveYesNoNegative血管內皮受體拮抗劑血管內皮受體拮抗劑(波生坦波生坦 ) Aor長期靜脈注射依前列醇長期靜脈注射依前列醇 Aor類前列腺素類前列腺素 SQ Treprostinil B, Inh Iloprost B, Beraprost I)功能分級功能分級 III級級 (5)

19、62.5 mg bid125 or 250 mg bid-40-200204060波生坦 (n=144)安慰劑 (n=69)基線4周8周16周p=0.0002 步行距離(m)Mean SEMBREATHE-1: 步行試驗 ITT16周時的變化80Rubin LJ et al, for the BREATHE Study Group. N Engl J Med. 2002;346:896-903. BREATHE-1:結果 隨時間延長臨床情況惡化無事件生存率 (%)時間 (周)02550751000481216202428p = 0.0015p = 0.003889%63%波生坦 (n = 14

20、4)安慰劑 (n = 69)波生坦(n = 35)安慰劑 (n = 13)95%87%* Time to clinical worsening = Shortest time to either death, premature withdrawal or hospitalization due to PHT worsening, or initiation of epoprostenol therapyRubin, et al. N Engl J Med 2002波生坦治療預計的生存率和實際觀察的生存率波生坦治療預計的生存率和實際觀察的生存率Event rate / year (expone

21、ntial): 5.5%061218243036時間 (月)1691671631531132316Patients at risk 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100累積生存率 (%) 預計生存率 (NIH) 波生坦69%57%48%96%89%86%McLaughlin VV, et al. Eur Respir J 2005;25:244-9.波生坦和肝功能試驗在在PAH研究中波生坦與下列情況有關研究中波生坦與下列情況有關 11% 的患者的患者ALT 和和/或或 AST 升高升高 3x ULN 90%發(fā)生在治療開始的發(fā)生在治療開始的 16周周 呈劑量依賴性，繼續(xù)

22、用藥或停止治療時可完全逆轉呈劑量依賴性，繼續(xù)用藥或停止治療時可完全逆轉 很少因膽紅素升高而有癥狀，可緩解不留后遺癥很少因膽紅素升高而有癥狀，可緩解不留后遺癥PPH患者使用依前列醇的長期結果Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788.No. at risk178 129 85 5736 21731IV epo135 5934 20114221Hist. control1累積生存率月0.80.60.40.20靜脈依前列醇歷史對照(n=135)01224364860728496108 120月McLaughlin VV et al. Circ

23、ulation. 2002;106:1477-1482. 預計的觀察的 (n=162)*20406080100% 生存率061218243036*p0.001p0.0001藥物劑量導致的運動強度改變-20-100102030401st Quartile52nd Quartile 5 to 8.23rd Quartile 8.2 to 13.8平均變化(m)Simonneau et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:800-804.吸入伊洛前列素和和安慰劑后6分鐘步行距離的平均變化-40-2002040基線4 周8 周12 周安慰劑步行距離的平均變化

24、(m)伊洛前列素 p=0.004Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329.Badesch et al CHEST 2004;126:35S-62SNegativeEndothelin Receptor Antagonists(Bosentan) AorChronic IV Epoprostenol AorProstanoid AnaloguesSQ Treprostinil B, Inh Iloprost B, Beraprost I)Functional Class III (5)Oral CCB B for IPAH, E/B f

25、or other PAHContinue CCBSustained Response (3)PositiveYesNoPDE-5 Inhibitors(Sildenafil) C無改善或惡化陰性房間隔開口術 +肺移植功能功能 IV 級級(4)長期靜脈注射依前列醇長期靜脈注射依前列醇A波生坦波生坦 BTreprostinil B長期靜脈注射伊洛前列素長期靜脈注射伊洛前列素 CPAH的治療的治療功能分級功能分級 II/III/IV 級級(1)一般治療一般治療口服抗凝藥口服抗凝藥 B for IPAH, E/C for other PAH + diuretics + oxygen E/A + digoxin急性血管反應試驗急性血管反應試驗 A for IPAH, E/C for other PAH (2)Badesch et al CHEST