1、中藥中試研究技術(shù)要求中藥中試研究技術(shù)要求一、起草背景及指導思想一、起草背景及指導思想二、整體結(jié)構(gòu)二、整體結(jié)構(gòu)三、主要內(nèi)容三、主要內(nèi)容四、有關(guān)問題的說明四、有關(guān)問題的說明五、結(jié)語五、結(jié)語 23 一、起草背景一、起草背景u藥品管理法和藥品注冊管理辦法的實施u 中試研究的重要性u 中試研究的現(xiàn)實4 一、起草背景一、起草背景u無系統(tǒng)的中試研究指導原則u 中試研究中存在的問題較多u 申報資料中存在的問題一、起草背景一、起草背景u 19901990年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了中藥新藥研中藥新藥研究指南究指南，要求：，要求：“對確定工藝后，應有三批對確定工藝后，應有三批以上的中試結(jié)果，從其各項質(zhì)

2、量指標上來反映此工以上的中試結(jié)果，從其各項質(zhì)量指標上來反映此工藝的穩(wěn)定性和成熟程度藝的穩(wěn)定性和成熟程度”。u 19991999年國家藥監(jiān)局發(fā)布了年國家藥監(jiān)局發(fā)布了中藥新藥研究中藥新藥研究的技術(shù)要求的技術(shù)要求，對中試研究的定義、目的、意對中試研究的定義、目的、意義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測提出了要求。義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測提出了要求。5中試研究中存在的問題中試研究中存在的問題u 中試工藝研究不夠中試工藝研究不夠u 中試工藝參數(shù)確定有誤差中試工藝參數(shù)確定有誤差u 不進行中試或者流于形式不進行中試或者流于形式u 有關(guān)數(shù)據(jù)的積累和綜合分析不夠有關(guān)數(shù)據(jù)的積累和綜合分析不夠u 大生產(chǎn)難以實施

3、大生產(chǎn)難以實施6中試研究資料中存在的問題中試研究資料中存在的問題 通過對通過對200200個品種分析，發(fā)現(xiàn)的主要個品種分析，發(fā)現(xiàn)的主要問題：問題：u 未提供中試數(shù)據(jù)未提供中試數(shù)據(jù)u 中試規(guī)模小、批次不足中試規(guī)模小、批次不足u 成品率低成品率低u 數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及中間體的檢測數(shù)據(jù)等。中間體的檢測數(shù)據(jù)等。7一、指導思想一、指導思想u明確中試研究的意義明確中試研究的意義u 強調(diào)中試研究的目的強調(diào)中試研究的目的u 指導和規(guī)范中試研究指導和規(guī)范中試研究u 體現(xiàn)一般原則和具體問題具體分析體現(xiàn)一般原則和具體問題具體分析u 順利實施生產(chǎn)順利實施生產(chǎn)8二、整體

4、結(jié)構(gòu)二、整體結(jié)構(gòu)一、概述一、概述二、基本內(nèi)容二、基本內(nèi)容（一）中試研究的作用（一）中試研究的作用（二）中試研究的有關(guān)問題（二）中試研究的有關(guān)問題 1 1、規(guī)模與批次、規(guī)模與批次 2 2、質(zhì)量控制、質(zhì)量控制910三、主要內(nèi)容三、主要內(nèi)容（一）概述（一）概述1明確了中藥、天然藥物中試研明確了中藥、天然藥物中試研究的概念究的概念中藥、天然藥物中試研究是指在實中藥、天然藥物中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究的過基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。程。l 中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗。中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗。

5、l目的：實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量目的：實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量相對穩(wěn)定、可控。相對穩(wěn)定、可控。11（一）概述（一）概述2強調(diào)了中試研究的重要意義強調(diào)了中試研究的重要意義l中試研究是對實驗室工藝合理性的驗中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善證與完善l 是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)性的必經(jīng)環(huán)節(jié)l 直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控?？煽亍?213根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準。成品的質(zhì)量標準。為大生產(chǎn)設備選型提供依據(jù)。為大生產(chǎn)設備選型提供依據(jù)。根據(jù)原材料

6、、動力消耗和工時等進行初根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算等。步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算等。 中試研究是實驗室向工業(yè)化生產(chǎn)過中試研究是實驗室向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的渡的“橋梁橋梁” 中試研究的意義中試研究的意義14u通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程( (草草案案) ) 。 u在模擬的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)在模擬的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。現(xiàn)性和可靠性。u產(chǎn)品的原材料等技術(shù)經(jīng)濟指標問題。產(chǎn)品的原材料等技術(shù)經(jīng)濟指標問題。中試研究要實現(xiàn)的目標中試研究要實現(xiàn)的目標（一）概述（一）概述3本技

7、術(shù)指導原則的作用本技術(shù)指導原則的作用為中試研究規(guī)模、批次、樣品為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設備等相關(guān)內(nèi)質(zhì)量、中試場地、設備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導。容提供技術(shù)指導。1516l工藝路線已確定。工藝路線已確定。l小試的工藝考察已完成，工藝過程及工小試的工藝考察已完成，工藝過程及工藝參數(shù)已確定。藝參數(shù)已確定。 如：如： 提取（時間、方法、提?。〞r間、方法、溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫度）、中間體和成品的質(zhì)量控制等。度）、中間體和成品的質(zhì)量控制等。l小試工藝基本可行、穩(wěn)定。小試工藝基本可行、穩(wěn)定。l原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)

8、量控制方法已建立。建立。 成熟的小試是進行中試的最主要的基成熟的小試是進行中試的最主要的基礎(chǔ)礎(chǔ) 進行中試研究的前提條件進行中試研究的前提條件（二）基本內(nèi)容（二）基本內(nèi)容1 1、中試研究的作用、中試研究的作用為保證為保證質(zhì)量標準的制訂、質(zhì)量標準的制訂、穩(wěn)定性考察、藥穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。都應經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。通過中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動通過中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動保護、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，保護、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，以減少藥品研發(fā)的風險。以減少藥品研

9、發(fā)的風險。 修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù)修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù)17有關(guān)說明有關(guān)說明“質(zhì)量標準制訂質(zhì)量標準制訂”：是指是指在質(zhì)量標準前期研究的基礎(chǔ)上，根在質(zhì)量標準前期研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)中試樣品的檢測結(jié)果最終確定。據(jù)中試樣品的檢測結(jié)果最終確定。 制訂過程中對上述內(nèi)容的制訂過程中對上述內(nèi)容的有關(guān)討論有關(guān)討論18（二）基本內(nèi)容（二）基本內(nèi)容2 2、中試研究的有關(guān)問題、中試研究的有關(guān)問題u中試研究設備與生產(chǎn)設備的技術(shù)參數(shù)中試研究設備與生產(chǎn)設備的技術(shù)參數(shù)應基本相符。應基本相符。u中試樣品如用于臨床研究，應當在符中試樣品如用于臨床研究，應當在符合合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的條件的車

10、間制備。車間制備。有關(guān)說明：設備、場地有關(guān)說明：設備、場地19（二）基本內(nèi)容（二）基本內(nèi)容2 2、中試研究的有關(guān)問題、中試研究的有關(guān)問題u由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等都有備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應生產(chǎn)的特點開型，特別要考慮如何適應生產(chǎn)的特點開展工作。展工作。（1）規(guī)模與批次）規(guī)模與批次（2）質(zhì)量控制）質(zhì)量控制20中試研究的規(guī)模中試研究的規(guī)模一般原則：一般原則：中試研究的投料量為制劑處方量中試研究的投料量為制劑處方量(以制成以制成

11、1000個制劑單位計算個制劑單位計算)的的10倍以上。倍以上。l 為什么這樣定為什么這樣定? ?l 1000 1000個制劑單位：個制劑單位：制劑單位為制劑單位為“粒、粒、片、貼、克、毫升片、貼、克、毫升”等。等。21中試研究的規(guī)模中試研究的規(guī)模不同劑型和工藝應有所區(qū)別不同劑型和工藝應有所區(qū)別: :u適當擴大中試規(guī)模適當擴大中試規(guī)模裝量大于或等于裝量大于或等于100ml的液體制劑的液體制劑u適當降低中試研究投料量適當降低中試研究投料量1、有效成分、有效部位為原料、有效成分、有效部位為原料2、以全生藥粉入藥的制劑等以全生藥粉入藥的制劑等均要達到中試研究的目的；半成品均要達到中試研究的目的；半成品

12、率、成品率應相對穩(wěn)定率、成品率應相對穩(wěn)定22中試研究的批次中試研究的批次l 一般要求一般要求u申報臨床研究時，應提供申報臨床研究時，應提供至少至少1批穩(wěn)定批穩(wěn)定的的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。半成品量、輔料量、成品量、成品率等。u中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。到工藝穩(wěn)定的目的。l 關(guān)于關(guān)于“至少至少1 1批穩(wěn)定的中試數(shù)據(jù)批穩(wěn)定的中試數(shù)據(jù)”和對和對批次的討論批次的討論23中試研究規(guī)模與批次中試研究規(guī)模與批次u 補充申請補充申請變更藥品規(guī)格的補充申請一般不需提供中試變更藥

13、品規(guī)格的補充申請一般不需提供中試研究資料，但改變輔料的除外。研究資料，但改變輔料的除外。u 對上述內(nèi)容的理解及說明對上述內(nèi)容的理解及說明 改變裝量規(guī)格的一般不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，改變裝量規(guī)格的一般不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，多數(shù)補充申請需要提供。多數(shù)補充申請需要提供。 舉例：舉例：增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等。 24中試研究的質(zhì)量控制中試研究的質(zhì)量控制u 中試研究過程中應考察各關(guān)鍵工序的中試研究過程中應考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標準。中間體

14、的內(nèi)控質(zhì)量標準。u 半成品和成品的質(zhì)量檢查半成品和成品的質(zhì)量檢查u 與含量測定相關(guān)的藥材，應提供所用與含量測定相關(guān)的藥材，應提供所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。轉(zhuǎn)移率。l 對上述內(nèi)容的理解和討論對上述內(nèi)容的理解和討論25中試研究關(guān)注的問題中試研究關(guān)注的問題2627u 成分復雜，工藝復雜。成分復雜，工藝復雜。一般以中藥材為一般以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉末外末外, ,一般藥材都需要經(jīng)過提取、分離、一般藥材都需要經(jīng)過提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型的工藝過程。純化、濃縮、干燥、成型的工藝過程。u 劑

15、型不同，工藝研究過程中的關(guān)鍵控制劑型不同，工藝研究過程中的關(guān)鍵控制點不同。點不同。 例：顆粒劑、口服液、注射液例：顆粒劑、口服液、注射液中藥制備工藝的特點中藥制備工藝的特點28原藥材、輔料要符合要求原藥材、輔料要符合要求u 藥材、輔料有無法定標準藥材、輔料有無法定標準u 注意藥材品種注意藥材品種u 依法檢驗、自建檢測方法及結(jié)果是否符依法檢驗、自建檢測方法及結(jié)果是否符合要求合要求主要考察內(nèi)容主要考察內(nèi)容29關(guān)鍵工藝關(guān)鍵工藝 以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設備，進行工以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設備，進行工藝優(yōu)化，不同工藝，質(zhì)控點不同。藝優(yōu)化，不同工藝，質(zhì)控點不同。 提取工藝：提取工藝：浸膏得量浸膏得量/ /率

16、、有效成分率、有效成分/ /指標成分含量指標成分含量 分離、純化工藝：分離、純化工藝：如醇沉工藝：醇沉如醇沉工藝：醇沉濃度、藥液的相對密度、溫度、攪拌速度、濃度、藥液的相對密度、溫度、攪拌速度、靜置時間等，使用有機溶劑：安全性、防靜置時間等，使用有機溶劑：安全性、防爆措施、環(huán)保等爆措施、環(huán)保等 濃縮、干燥工藝：濃縮、干燥工藝：方法、方法、 溫度、時溫度、時間等間等 成型工藝：成型工藝：方法、輔料等方法、輔料等30藥材粉碎度、溶劑量、提取次數(shù)、藥材粉碎度、溶劑量、提取次數(shù)、溫度、壓力等溫度、壓力等濾過速度、醇沉濾過速度、醇沉溫度、浸膏的相對密度、浸膏量溫度、浸膏的相對密度、浸膏量制粒時輔料用量、

17、制粒方法、制粒時輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時間、制粒篩目攪拌速度和時間、制粒篩目干燥溫度和時間干燥溫度和時間31設備及其性能的適應性設備及其性能的適應性u實驗室用設備和中試生產(chǎn)設備的原理可能不實驗室用設備和中試生產(chǎn)設備的原理可能不同，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設備的原理應一致，同，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設備的原理應一致，與設備的技術(shù)參數(shù)基本相符與設備的技術(shù)參數(shù)基本相符 。 例：例：1 1、揮發(fā)油的提取和包合設備小試和、揮發(fā)油的提取和包合設備小試和中試不同。中試不同。 2 2、原回流提取、濃縮分步進行，現(xiàn)為、原回流提取、濃縮分步進行，現(xiàn)為熱回流抽提熱回流抽提- -濃縮機組引起的改變。濃縮機組引起的改變。

18、 32u工藝參數(shù)改變：程度、原因等u質(zhì)量改變：u關(guān)注中試工藝和小試工藝的異同，同時應關(guān)注變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較33u提供的資料簡單甚至有誤缺乏評價的客觀基礎(chǔ)，導致發(fā)補，延誤注冊進程。u一般要求提供的內(nèi)容： 批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、可測成分轉(zhuǎn)移率、半成品和成品的質(zhì)量控制和檢測數(shù)據(jù)等。資料整理資料整理批 號123藥材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)揮發(fā)油提取及-CD包合揮發(fā)油量(ml)-CD包合物(g)包結(jié)率(%)70%乙醇提取相對密度出膏率(%)水煎煮相對密度出膏率(%)46.5044.8044.6034

19、例批 號*0605*0305*0612藥材總重（kg）半成品總重（kg）生藥細粉重（kg）干浸膏得重（kg）干浸膏得率（）加入淀粉量（kg）成品膠囊數(shù)（粒）平均粒重（g/粒）成品率（）35例：批 號*0605*0305 *0612半成品外觀性狀鑒別水分()嗎啡含量()麻黃堿含量()36例：37批 號*0605*0305*0612中試成品外觀性狀鑒 別崩解時限（min)886水 分（）4.264.144.19嗎啡含量（mg/粒）0.4320.4420.427麻黃堿含量（mg/粒）1.962.011.88重金屬(ppm)101010砷 鹽(ppm)222細 菌302030霉 菌101010大腸桿菌

20、未檢出未檢出未檢出活 螨含測成分的轉(zhuǎn)移率（）未檢出46未檢出51未檢出54例：38 四、有關(guān)問題的說明四、有關(guān)問題的說明 39u臨床試驗用樣品的生產(chǎn)車間必須臨床試驗用樣品的生產(chǎn)車間必須符合符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件條件u中試研究數(shù)據(jù)和實驗室研究數(shù)據(jù)中試研究數(shù)據(jù)和實驗室研究數(shù)據(jù)的比較的比較 互聯(lián)網(wǎng)征求意見和長春座談會意見互聯(lián)網(wǎng)征求意見和長春座談會意見40相似點：u中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證制劑善，是保證制劑【制法制法】達到生產(chǎn)可操作性達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。的必經(jīng)環(huán)節(jié)。u供質(zhì)量標準制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和供質(zhì)量標準制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究用樣品應是經(jīng)中試研究確定的工藝臨床研究用樣品應是經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。制備而成。u規(guī)模：制劑處方量的規(guī)模：制劑處方量