1、腫瘤化學(xué)治療的毒副作用腫瘤化學(xué)治療的毒副作用及防治及防治20122012年年8 8月月2222日日腫瘤化學(xué)治療的毒副作用的分類胃腸道反應(yīng)血液毒性肝功能損害腎功能損害心臟毒性肺毒性神經(jīng)毒性過(guò)敏反應(yīng)局部毒性其他胃腸道反應(yīng)嘔吐類別類別內(nèi)容內(nèi)容特點(diǎn)特點(diǎn)急性嘔吐急性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生多發(fā)生于用藥后1-2小時(shí)特別多見(jiàn)于初次化療者遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后超過(guò)24小時(shí)發(fā)生有時(shí)可持續(xù)數(shù)日預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射易感性由多種因素決定化療引起惡心嘔吐的機(jī)制 化療藥物胃腸道嗜鉻細(xì)胞與5-HT3受體結(jié)合5-羥色胺（5-HT）嘔吐信號(hào)通過(guò)迷走神經(jīng)嘔吐中樞（孤束核、小細(xì)

2、胞性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、內(nèi)臟軀體運(yùn)動(dòng)核）破壞惡心嘔吐恐懼、焦慮等情緒血小板攝取胃腸道延髓化學(xué)感受體激發(fā)區(qū)（CTZ）5-HT3受體 直接刺激直接刺激常用止吐藥物分類及作用機(jī)理藥物藥物作用機(jī)制作用機(jī)制作用部位作用部位療效療效副作用副作用激素類一般消化道潰瘍、糖尿、類皮質(zhì)醇增多癥、水鈉潴留抗組胺類（非那根）抗血清素周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪類（氯丙嗪）抗-DOPA延髓催吐化學(xué)感受區(qū)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)好低血壓、體溫降低、中樞受抑、肝功能損害胃復(fù)安抗-DOPA及抗5-HT3周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)較好嗜睡、乏力、錐體外系綜合征苯二氮卓類（安定）抗血清素大腦皮層一般嗜睡、乏力、便

3、秘、心悸5-HT受體結(jié)抗劑（托烷司瓊）抗5-HT3延髓催吐化學(xué)感受區(qū)和周?chē)到y(tǒng)好頭痛、便秘、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高化療引起嘔吐的處理原則急性嘔吐在化療或嘔吐之前予以預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物：胃復(fù)安，或5-HT3受體拮抗劑與地塞米松配合；遲發(fā)性嘔吐尚缺少有效的防治方法，多在發(fā)生后予以治療；預(yù)期性嘔吐常規(guī)止吐藥物無(wú)效，可選用抗焦慮或抗抑郁藥。 化療后口腔炎及預(yù)防措施 早期表現(xiàn)為輕度紅斑和水腫，嚴(yán)重的口腔炎可引起潰瘍、感染和出血，并且由于疼痛而影響進(jìn)食。多在化療后5-14天出現(xiàn)，持續(xù)7-10天可愈合。 預(yù)防措施預(yù)防措施向患者介紹有關(guān)口腔衛(wèi)生及護(hù)理的常識(shí)，每天觀察患者口腔內(nèi)感覺(jué)及味覺(jué)有無(wú)變化；進(jìn)食后30分鐘用

4、復(fù)方硼酸溶液、3%碳酸氫鈉或3%雙氧水含漱；忌煙酒、避免食用過(guò)熱、過(guò)涼、辛辣、粗糙的刺激性食物?？谇谎鬃o(hù)理措施 用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、慶大霉素16萬(wàn)U的生理鹽水進(jìn)食前含漱，每次10-15ml，在口內(nèi)保留0.5-1分鐘，每天2-3次，減輕疼痛，降低感染發(fā)生的機(jī)會(huì)，有利于粘膜上皮的修復(fù)；疑有霉菌感染則應(yīng)予5%碳酸氫鈉或制霉菌素漱口；若疑有厭氧菌感染可用3%雙氧水含漱；進(jìn)食對(duì)口腔粘膜刺激性低、胃腸道易于消化吸收并富含維生素、高蛋白的流質(zhì)飲食，以促進(jìn)促進(jìn)粘膜組織增生，加速潰瘍愈合；口腔潰瘍出血嚴(yán)重者可用G-CSF或GM-CSF口含及錫類散等外敷治療。 化療引起腹瀉-機(jī)制 抗腫瘤藥物粘膜

5、完整性破壞小腸吸收面積減少腸絨毛受損或剝脫腸粘膜萎縮、變短糖類等食物腸內(nèi)發(fā)酵消化功能障礙腸內(nèi)滲透壓增加吸收障礙細(xì)胞間質(zhì)外液體滲透至腸腔腹瀉腸痙攣腸脹氣發(fā)生率發(fā)生率75%75% 化療藥物引起腹瀉治療原則每日超過(guò)超過(guò)5 5次次或出現(xiàn)血性腹瀉血性腹瀉時(shí)應(yīng)立即停止化療并需要及時(shí)對(duì)癥治療；輕者停止化療或應(yīng)用止瀉藥即可停止；腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補(bǔ)充足夠的能量， 維持水及電解質(zhì)平衡，尤其要防止低鉀防止低鉀的發(fā)生；大便培養(yǎng)陽(yáng)性者應(yīng)予抗感染治療，主要是針對(duì)大腸桿菌感染。對(duì)于由5-Fu、CPT-11、HCPT、導(dǎo)致的腹瀉可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)積極治療；其它化療藥物引起的腹瀉大多會(huì)自行緩解。化療藥物引

6、起的便秘 原因：原因： 臨床最常見(jiàn)引起便秘的藥物是長(zhǎng)春堿類和止吐藥物尤其是5-HT3受體拮抗劑。其他因素包括：腫瘤腸道內(nèi)、外梗阻、飲食因素、長(zhǎng)期臥床等。秘的措施 防治便秘的措施：防治便秘的措施：多食富含纖維性食物；進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)；適當(dāng)補(bǔ)充液體，防止嘔吐和腹瀉所導(dǎo)致的脫水；對(duì)于有便秘史的患者應(yīng)用長(zhǎng)春堿類化療藥或/和合并應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑，可預(yù)防性應(yīng)用糞便軟化劑或緩瀉劑。骨髓抑制的分度指標(biāo)指標(biāo)（單位）（單位）正常正常I IIIIIIIIIIIIVIV白細(xì)胞（*1012/L）4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.92.01.5-1.91.0-1.40.5-0.910075-9950-7

7、425-4911095-10980-9465-799腎小管壞死發(fā)生率明顯低與DDP，毒性與AUC有關(guān)BCNU 1 2 0 0 mg/m2腎小管萎縮，腎小球壞死劑量累積毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎IFO1.2m g/m2出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR腎小管、腎小球壞死直接損害腎小管和腎小球，堿化尿液、CF解救MMC30 mg/m2溶血性尿毒癥劑量累積毒性防治腎毒性的經(jīng)驗(yàn) 腎毒性多發(fā)生于用藥后7-12天，一個(gè)月左右恢復(fù)，少數(shù)不可逆。臨床上多在復(fù)查腎功能時(shí)發(fā)現(xiàn)BUN、Cr升高，GFR下降?；熐霸u(píng)估患者的腎功

8、能；對(duì)有多年高血壓、糖尿病的老年患者，慎用或減量使用腎毒性強(qiáng)的化療藥；使用DDP等腎毒性強(qiáng)的藥物時(shí)，要求應(yīng)用前、后6小時(shí)內(nèi)尿量保持在150-200ml/h，在后的2-3天內(nèi)維持尿量100ml/h以上；如胸、腹腔用藥水化需要5-7天；對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大、化療敏感的腫瘤進(jìn)行大劑量化療時(shí)，應(yīng)同時(shí)合用促進(jìn)尿酸排泄的藥物。一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常，建議使用利尿劑的同時(shí)合用腎血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、堿性藥物，保持尿液呈堿性且每日尿量應(yīng)大于3000ml。化療藥物引起的肺毒性 肺毒性發(fā)病機(jī)制：肺毒性發(fā)病機(jī)制： 氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡學(xué)說(shuō)； 免疫學(xué)說(shuō)； 基質(zhì)修復(fù)學(xué)說(shuō)； 蛋白分解學(xué)說(shuō)； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說(shuō)。 引起肺毒性的主要藥

9、物：博來(lái)霉素（BLM）、馬利蘭（BUS）、卡氮芥（BCNU）、絲裂霉素（MMC）、甲氨喋呤（MTX）化療藥物引起的肺毒性 例：博來(lái)霉素例：博來(lái)霉素 博來(lái)霉素引起的肺毒性，發(fā)病隱匿和遲緩，停藥一個(gè)月可發(fā)生哮喘、干咳、呼吸急促、連續(xù)發(fā)燒、雙肺聞及 細(xì)羅音。臨床表現(xiàn)：干咳、間斷出現(xiàn)呼吸困難、氣急；血?dú)夥治觯簞?dòng)脈低氧血癥；肺功能檢查：彌漫能力降低及限制性肺病變；X線：肺彌漫性間質(zhì)性病變及肺底片狀侵潤(rùn)；活檢： 非典型肺泡細(xì)胞，纖維性滲出和透明膜性病變；2-4月后可發(fā)展為廣泛間質(zhì)纖維化和肺泡纖維化；化療藥物肺毒性的防治措施用藥前對(duì)患者身體狀況進(jìn)行全面評(píng)估，高齡、肺功能不良慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉

10、素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；嚴(yán)格掌握藥物應(yīng)用量，BLM累積量不宜超過(guò)300mg；BCNU、CCNU不宜超過(guò)1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的閾值量為500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用 或與放療同時(shí)應(yīng)用；一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長(zhǎng)時(shí)間，配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療?？鼓[瘤藥物心臟毒性的分型類型類型發(fā)生時(shí)間發(fā)生時(shí)間臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)急性毒性（急性心肌炎）多在用藥過(guò)程中發(fā)生，持續(xù)時(shí)間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性常發(fā)生在第

11、1或第2療程給藥后4周內(nèi)心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性多在常規(guī)劑量治療后6-8月發(fā)生心肌?。旱脱獕?、竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量藥物藥物推薦劑量推薦劑量柔紅霉素500600mg/m2阿霉素450550mg/m2，如與VCR、BLM、CTX聯(lián)用或心臟、縱隔同時(shí)或曾經(jīng)放療者應(yīng)減至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用過(guò)阿霉素者，最高累積量為900mg/m2；如曾用過(guò)阿霉素但低于550mg/m2，則用量為阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超過(guò)1100mg/m2；以往曾用過(guò)柔紅霉素或阿霉素，則總量應(yīng)在600mg以

12、下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系數(shù)為表阿霉素的2倍化療藥物的神經(jīng)毒性類型藥物發(fā)生率表現(xiàn)抗代謝類MTX鞘內(nèi)和大劑量應(yīng)用時(shí)易發(fā)生，約60%急性期：化學(xué)性腦、脊髓膜炎，腦膜刺激癥亞急性期：中樞神經(jīng)和小腦損害癥狀慢性期：腦白質(zhì)病，記憶力下降、癡呆等癥狀A(yù)ra-C5-Fu鞘內(nèi)和大劑量應(yīng)用時(shí)易發(fā)生，可達(dá)15%37%常規(guī)劑量應(yīng)用時(shí)腦白質(zhì)和小腦損害癥狀：震顫、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、構(gòu)音障礙、定向力障礙等急性小腦綜合癥：共濟(jì)失調(diào)、定向力障礙等長(zhǎng)春堿類VCR 50%末梢神經(jīng)和自主神經(jīng)損害：由指尖開(kāi)始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血壓、麻痹性腸梗阻等鉑類L-OHPDDP85%95%50%（大劑量應(yīng)用時(shí)）外周感覺(jué)神經(jīng)病

13、變：肢端感覺(jué)減退和/或感覺(jué)異常，伴或不伴痙攣，常由寒冷所觸發(fā)；30%為聽(tīng)力障礙，外周感覺(jué)神經(jīng)病變紫杉類PTX7 0 % （ 用 量 2 5 0 mg/m2）以周?chē)窠?jīng)損害為主：肢端呈手套-襪子樣麻木、灼熱感，深部腱反射減弱，甚至肌力減退TXT50%（100 mg/m2連用5周后）常見(jiàn)引起過(guò)敏反應(yīng)的抗腫瘤藥物藥物發(fā)生率反應(yīng)類型臨床表現(xiàn)順鉑5%以下型 發(fā)熱、瘙癢、咳喘、呼吸困難、出汗、眼 瞼腫脹、支氣管痙攣、蕁麻疹、血壓下降氨甲喋呤高劑量時(shí)發(fā)生率較高 型 ， 偶有型型出現(xiàn)肺損傷表現(xiàn)，多是由于長(zhǎng)期反復(fù)使用，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體（主要是IgE）阿糖胞苷有報(bào)道單用時(shí)可達(dá)33%型長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)，用后數(shù)小

14、時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、倦怠感、骨關(guān)節(jié)疼痛、皮疹、結(jié)膜充血VP-161%3%型呼吸困難、胸悶、血壓下降、意識(shí)障礙、皮疹博萊霉素10%型皮疹、瘙癢、呼吸困難、咳嗽，可能與機(jī)體內(nèi)在性游離發(fā)熱物質(zhì)增多或組胺增多有關(guān)L門(mén)冬酰胺酶6%43%型蕁麻疹、呼吸困難、血壓下降、喉頭痙攣、喘鳴等，發(fā)生機(jī)制與抗體有關(guān)紫杉類輕癥約40%，重癥約2%型呼吸困難、喉頭痙攣、血管性水腫、蕁麻疹、面部潮紅等，與血漿游離組胺或賦形劑有關(guān)化療藥物的過(guò)敏反應(yīng)及處理原則局部表現(xiàn)：局部表現(xiàn)：蕁麻疹、藥疹、剝脫性皮炎；全身表現(xiàn)：全身表現(xiàn)：型-型過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡。處理原則：處理原則： 對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較高，程度較嚴(yán)重的化療藥物需要預(yù)防性抗

15、過(guò)敏治療。如：紫杉類、博萊霉素、L門(mén)冬酰胺酶，無(wú)論劑量大小、滴注時(shí)間長(zhǎng)短，均必須行抗過(guò)敏預(yù)處理； 局部蕁麻疹并非停藥指征，但需要嚴(yán)密觀察或治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥； 如有全身過(guò)敏表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，聯(lián)合應(yīng)用H1、2-受體拮抗劑，并根據(jù)病情變化適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、升壓藥或支氣管擴(kuò)張藥。化療藥物的局部刺激性 主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學(xué)性靜脈炎，抗腫瘤藥物滲漏后可局部應(yīng)用相關(guān)解毒劑緩解疼痛，避免潰瘍形成，促進(jìn)損傷的恢復(fù)?；瘜W(xué)性靜脈炎的治療，目前尚無(wú)有效的方法，主要依靠預(yù)防。 根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：紅熱型： 沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱、腫脹及疼痛；栓塞型： 沿靜脈走向處變

16、硬，呈條索狀硬結(jié)；外觀皮膚有色素沉著；血流不暢伴疼痛；壞死型： 沿靜脈穿刺部位疼痛加劇，皮膚發(fā)黑壞死，甚至深達(dá)肌層?；熗鉂B漏和化學(xué)性靜脈炎預(yù)防施 用藥前仔細(xì)觀察注射部位的組織完整性及其狀態(tài)；注藥前先向血管內(nèi)注入5-10ml生理鹽水，以確保靜 脈血管通暢；應(yīng)選擇前臂最容易穿刺的大靜脈，切勿靠近肌腱、韌帶和關(guān)節(jié)，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小時(shí)內(nèi)被穿刺過(guò)的靜脈穿刺點(diǎn)遠(yuǎn)端避免再次穿刺化療；注射化療藥物時(shí)應(yīng)注意觀察注射部位有無(wú)紅斑、水 腫或疼痛?；熕幬锿鉂B后的處理步驟立即停止注射，制動(dòng)并保留注射針頭盡量回抽殘留藥物可在滲漏部位皮下多點(diǎn)注射止痛藥物、相應(yīng)解毒劑，避免局部按壓注入皮質(zhì)激素，并拔掉針頭據(jù)所用抗癌藥