1、發(fā)布日期 20080307 欄目 化藥藥物評價(jià)>>綜合評價(jià) 標(biāo)題 緩控釋制劑定義及命名（一）-國內(nèi)緩控釋制劑概念和命名演變過程 作者 張玉琥 部門 正文內(nèi)容 審評四部審評七室   張玉琥       緩控釋制劑在我國已有二十多年的研發(fā)和應(yīng)用歷史，至2007年末，已有500多個(gè)產(chǎn)品（包括同品種的不同規(guī)格）經(jīng)批準(zhǔn)上市，其中緩釋制劑498個(gè)，控釋制劑35個(gè)，另外還有一些國外已上市產(chǎn)品被批準(zhǔn)進(jìn)口。      緩釋制劑與控釋制劑有共同的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，即與普通制劑比

2、較，藥物治療作用持久，用藥次數(shù)減少。但是，緩釋制劑與控釋制劑之間有什么聯(lián)系與區(qū)別，是否區(qū)分及如何區(qū)分緩釋與控釋制劑，也就是緩控釋制劑的定義和命名問題，在過去的不同時(shí)期有過不同的認(rèn)識和要求，并由此產(chǎn)生了一些問題。比如出現(xiàn)了基本一致的同類產(chǎn)品有的命名為緩釋制劑，有的命名為控釋制劑的現(xiàn)象；也出現(xiàn)了有的企業(yè)從追求經(jīng)濟(jì)利益出發(fā)，片面夸大控釋制劑比緩釋制劑的所謂優(yōu)勢，給臨床用藥造成一定誤導(dǎo)的現(xiàn)象。直到目前，業(yè)界使用的相關(guān)定義仍存在不完善和值得商榷之處。另外，從藥品技術(shù)審評的角度，對于申報(bào)注冊的緩控釋制劑如何界定和評價(jià)，如何規(guī)范名稱，也是需要和值得進(jìn)一步思考的問題。   

3、60;  為厘清緩控釋制劑定義和命名涉及的有關(guān)問題，有必要對國內(nèi)緩控釋制劑概念和相關(guān)產(chǎn)品命名演變過程進(jìn)行簡要回顧。1  研發(fā)早期緩控釋制劑的命名      緩控釋制劑系指采用制劑手段使藥物緩慢而持續(xù)地釋放，以達(dá)到維持較平穩(wěn)血藥濃度，減少服藥次數(shù)目標(biāo)的制劑。我國緩控釋制劑研發(fā)始于上世紀(jì)八十年代初。在研發(fā)初期，雖然在相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)中“緩釋”和“控釋”均有使用，但二者并沒有明確的界限。有的研究者使用“緩釋”，有的研究者使用“控釋”，也有人對體外符合零級釋藥（即恒速釋放）的制劑使用“控釋”，對非恒速釋藥（符合一級釋藥或higuchi方

4、程模式等）的制劑使用“緩釋”一詞。還有根據(jù)制劑技術(shù)或工藝命名的情況（如滲透泵制劑命名為控釋）。相關(guān)產(chǎn)品命名為緩釋制劑或控釋制劑，更多的是基于研究者的個(gè)人習(xí)慣或觀點(diǎn)。在產(chǎn)品上市前的審評和審批工作中，也未對緩釋制劑和控釋制劑給予嚴(yán)格區(qū)分或提出不同技術(shù)要求，相關(guān)制劑的命名一般按照申報(bào)的名稱命名為緩釋或控釋制劑。因此，在那段時(shí)間，緩控釋制劑的命名比較混亂，不同單位研發(fā)的同類產(chǎn)品，可能有的就命名為緩釋制劑，有的就命名為控釋制劑。這種情況一直延續(xù)到中國藥典1995年版頒布之前。2  緩控釋制劑的區(qū)分      隨著緩控釋制劑研究的深入及產(chǎn)品的逐步

5、增多，命名的混亂問題也逐漸顯現(xiàn)。在這種情況下，學(xué)術(shù)界及相關(guān)管理部門傾向于對緩釋和控釋制劑進(jìn)行區(qū)分，期望將控制釋藥方面相對“更好”的產(chǎn)品命名為控釋制劑，以改變命名上的混亂情況。由于進(jìn)行體內(nèi)比較評價(jià)的難度較大；同時(shí)，零級釋放的制劑理論上可得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，因此，學(xué)術(shù)界當(dāng)時(shí)傾向于用體外釋放特征區(qū)分緩釋與控釋制劑。中國藥典1995年版也對緩釋和控釋制劑按體外釋放行為進(jìn)行了區(qū)分，規(guī)定緩釋制劑體外非恒速釋放，控釋制劑體外恒速或接近恒速釋放。根據(jù)這一原則，中國藥典1995年版還將1990年版收載的兩種控釋片（茶堿控釋片和鹽酸地爾硫卓控釋片）名稱規(guī)范修訂為緩釋片。   &#

6、160;  中國藥典2000年版附錄收載了緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則，在該指導(dǎo)原則前言部分雖然有控釋制劑可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度、“峰谷”波動更小的表述，但在緩釋、控釋制劑的定義部分，對控釋制劑與緩釋制劑的區(qū)別仍僅僅體現(xiàn)在體外釋放是否恒速方面。該指導(dǎo)原則規(guī)定：緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時(shí)用藥次數(shù)從34次減少至12次的制劑。控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時(shí)用藥次數(shù)應(yīng)從34次減少至12次的制劑。      因此，自19

7、95年版藥典頒布施行直到2005年版藥典頒布前，國內(nèi)一般按照體外釋放是否恒速區(qū)分和命名緩釋及控釋制劑。在技術(shù)審評工作中也主要以體外釋放是否恒速或接近恒速作為判斷是否接受申報(bào)單位控釋制劑命名的依據(jù)。3  中國藥典2005版對控釋制劑的新要求      2005版藥典附錄對緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂，在緩釋、控釋制劑的定義部分明確規(guī)定，控釋制劑除體外釋放應(yīng)恒速或接近恒速外，血藥濃度應(yīng)比緩釋制劑更加平穩(wěn)。修訂后的該指導(dǎo)原則規(guī)定： 緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻

8、率有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑；控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。      另外，2005版藥典還將2000年版藥典收載的硫酸嗎啡控釋片名稱規(guī)范修訂為硫酸嗎啡緩釋片。2005年版藥典正文中收載了多個(gè)緩釋制劑，但未收載控釋制劑品種。      自2005版藥典頒布施行后，技術(shù)審評中對命名為控釋制劑的問題參照新版藥典的規(guī)定進(jìn)行要求，目前

9、還沒有基于符合2005版藥典規(guī)定的定義而命名為控釋制劑的品種獲得批準(zhǔn)。4  目前已上市控釋制劑的情況      如上所述，國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的控釋制劑（包括國產(chǎn)品種和進(jìn)口品種）主要有兩種情況：1995年以前批準(zhǔn)的品種。系按照申報(bào)的名稱命名為控釋制劑，當(dāng)時(shí)在技術(shù)上的審評要求與緩釋制劑無明顯區(qū)別；1995年版藥典頒布后批準(zhǔn)的品種。系在申報(bào)的名稱基礎(chǔ)上根據(jù)體外釋放是否恒速確定是否同意控釋制劑的命名。另外，部分已批準(zhǔn)的控釋制劑由于其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載入藥典，隨著藥典標(biāo)準(zhǔn)中名稱的修訂，其名稱也相應(yīng)的已修訂為緩釋制劑。5  廣義的控釋制劑概念      關(guān)于控釋制劑，還有廣義的概念在國內(nèi)學(xué)術(shù)界使用。廣義上控釋制劑被界定為通過制劑技術(shù)控制藥物釋放速率或釋放部位的制劑。這種意義上的控釋制劑實(shí)際上包括了緩釋制劑、靶向制劑、遲釋制劑等。廣義的控釋制劑系指一大類制劑，與普通制劑（常釋制劑）相對應(yīng)，因此不涉及具體品種的命名。 Different versions of modified-release preparations may not ha