1、仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路1第一頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路2 一、概述 二、仿制原料藥雜質(zhì)研究(ynji)的基本思路 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 四、實例分析 五、小結(jié)第二頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路3 1、雜質(zhì)(zzh)定義、分類及來源 2、雜質(zhì)研究的重要性 3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求第三頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路4 1、雜質(zhì)的定義、分類(fn li)及來源 雜質(zhì)的定義：任何影響藥物純度的物質(zhì) 雜質(zhì)的分類：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑有機雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的無機雜質(zhì)原料藥和制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是

2、已知的殘留溶劑原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用公德有機溶劑，一般具有已知毒性一、概述(i sh)第四頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路5 1、雜質(zhì)的定義、分類及來源 雜質(zhì)的來源：工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì)工藝過程(guchng)中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等降解產(chǎn)物由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)一、概述(i sh)第五頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路6 2、雜質(zhì)研究的重要性保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥品評價所藥遵循的一個基本原則藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)雜質(zhì)研究是藥物(yow)質(zhì)量研究的

3、一項重要內(nèi)容，雜質(zhì)研究和控制是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一雜質(zhì)研究與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性一、概述(i sh)第六頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路7 2、雜質(zhì)研究的重要性 藥理活性或毒性雜質(zhì)安全性 普通雜質(zhì)，控制純度有效性 雜質(zhì)產(chǎn)生的原因優(yōu)化工藝，提高(t go)生產(chǎn)水平 重點關(guān)注可能對人體引起生理和/或副作用的物質(zhì)一、概述(i sh)第七頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路8 2、雜質(zhì)研究(ynji)的重要性 國內(nèi)的現(xiàn)狀：對雜質(zhì)研究的重要性認(rèn)識不夠雜質(zhì)分析方法的研究缺乏針對性雜質(zhì)限度的確定缺乏依據(jù)忽

4、視雜質(zhì)研究與其他研究工作的聯(lián)系一、概述(i sh)第八頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路9 3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本(jbn)要求 （1）指導(dǎo)原則對雜質(zhì)研究的一般性要求雜質(zhì)譜的分析：根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑可靠的研究方法：靈敏度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性等 合理的限度：限度依據(jù)、安全性資料 雜質(zhì)研究的一般性要求同樣適用于仿制藥一、概述(i sh)第九頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路10 3、仿制藥雜質(zhì)研究(ynji)的基本要求 （2）雜質(zhì)研究的限度要求 原料藥的雜質(zhì)限度一、概述(i sh)最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小

5、值）0.15或1.0mg （取最小值）2g0.03%0.050.05第十頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路11 3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求 （2）雜質(zhì)研究的限度(xind)要求 制劑的雜質(zhì)限度一、概述(i sh)報告限度最大日劑量1g1g限度0.10.05鑒定限度最大日劑量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0或5ug（取最小值）0.5或20ug（取最小值）0.2或2mg（取最小值）0.1質(zhì)控限度0.05%10mg10mg100mg100mg2g2g0.03%1.0或50ug（取最小值）0.5或200ug（取最小值）0.2或3mg（取最小值）0.15第十一頁，共四十六頁。仿制藥

6、雜質(zhì)研究的基本思路12 3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本(jbn)要求 （3）仿制藥雜質(zhì)研究的特點和基本考慮 特點研究基礎(chǔ)：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實測結(jié)果等為研究工作的重要參考）研究目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品 基本考慮結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則要求、被仿產(chǎn)品的信息開展工作一、概述(i sh)第十二頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路13 1、雜質(zhì)譜的分析 2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析 3、雜質(zhì)對比研究(ynji) 4、雜質(zhì)限度的確定 5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系第十三頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路14 1、雜質(zhì)譜的分析：依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降

7、解產(chǎn)物通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫(gown)、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時的強制降解試驗第十四頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路15 2、被仿品雜質(zhì)的分析： 通過(tnggu)被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析 部分品種的國家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查 收入EP、BP、USP的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息 通過被仿制藥品實際測定結(jié)果進(jìn)行分析 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如LC/MS等），對被仿制藥品進(jìn)行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)

8、的原發(fā)廠產(chǎn)品第十五頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路163、雜質(zhì)對比研究： 對比試制品及被仿制品的實測結(jié)果 雜質(zhì)種類，與被仿制品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)(chxin) 雜質(zhì)含量：是否超過被仿制品對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮 雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類較被仿制品少，未見超過鑒定限度的新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超過被仿品（試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)） 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，沒有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超過了被仿品（改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量）第十六頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路173、雜質(zhì)對比研究：對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿品不一致

9、，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品 鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 采用 合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過各種測試手段對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應(yīng)按照前述雜質(zhì)研究決策熟，進(jìn)行后續(xù)研究 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超過被仿品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平 合成工藝路線：起始原料、中間體質(zhì)量(zhling)控制 反應(yīng)條件的控制：精制方法等第十七頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路18 4、雜質(zhì)限度規(guī)定： 確定依據(jù)指導(dǎo)原則要求（原料藥雜質(zhì)限度要求：報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量

10、標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）試制(shzh)樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 相關(guān)文獻(xiàn)資料第十八頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路19 4、雜質(zhì)限度規(guī)定：直接(zhji)采用被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度前提 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制樣品 試制樣品雜質(zhì)水平不超過被仿品 （雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）第十九頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路204、雜質(zhì)限度規(guī)定： 以被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制 前提 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用(shyng)于試制樣品 試制

11、樣品雜質(zhì)水平不超過被仿品 有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)工藝研究后仍未降至鑒定限度以下，但已確證結(jié)構(gòu)，有安全性數(shù)據(jù)支持，根據(jù)樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮雜質(zhì)限度第二十頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路21 4、雜質(zhì)限度規(guī)定： 根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度 適合以下情況 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制(kngzh)方法不完善 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項 試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度的要求、樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度，與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致第二十

12、一頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路22 4、雜質(zhì)(zzh)限度規(guī)定：已知雜質(zhì)限度在雜質(zhì)安全性得到充分驗證(ynzhng)前提下考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動、產(chǎn)品的穩(wěn)定性選擇工藝相對成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品雜質(zhì)的限度：平均值+3SD第二十二頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路23 4、雜質(zhì)限度規(guī)定： 未知雜質(zhì)限度：不能超過(chogu)指導(dǎo)原則的規(guī)定 總雜質(zhì)的限度 指導(dǎo)原則對總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)限度時，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實測值及長期留樣試驗結(jié)果綜合考慮確定 前提條件：

13、各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求第二十三頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路245、雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： 雜質(zhì)研究與制備工藝 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 雜質(zhì)檢查方法的驗證需要制備工藝中相關(guān)信息的支持 雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，時貯藏條件選擇的重要依據(jù) 雜質(zhì)限度需要結(jié)合(jih)穩(wěn)定性考察結(jié)果確定第二十四頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路25 1、制劑雜質(zhì)來源的分析 2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析 3、雜質(zhì)對比研究 4、雜質(zhì)限度的確定(qudn

14、g) 5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系第二十五頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路26 1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點）制劑制備(zhbi)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)貯藏期間的降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)第二十六頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路27 1、制劑(zhj)中雜質(zhì)來源的分析： 降解產(chǎn)物的確定 通過制劑的強降解試驗（光、熱、濕、氧化、酸、堿）進(jìn)行分析 在原料藥進(jìn)行強制降解試驗的基礎(chǔ)上，用制劑進(jìn)行強制降解試驗，可進(jìn)一步了解藥物與輔料間的相互作用 比較考察制劑制備前后雜質(zhì)情況的變化明確制劑制備過程產(chǎn)

15、生的雜質(zhì) 考察穩(wěn)定性試驗樣品（加速試驗及長期試驗）的雜質(zhì)情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物第二十七頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路28 1、制劑中雜質(zhì)來源的分析： 復(fù)方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究 雜質(zhì)的分析預(yù)測：原料藥引入的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物 通過對各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等分析，預(yù)測復(fù)方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物 原料藥及單方制劑易出現(xiàn)(chxin)的降解產(chǎn)物在復(fù)方中一般也存在 通過對各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析，初步判斷主藥之間是否也存在相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)的可能性 將預(yù)測結(jié)構(gòu)與實際測定結(jié)果進(jìn)行比對第二十八頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路291、制劑中雜質(zhì)來源的分析： 復(fù)方制劑

16、中雜質(zhì)來源歸屬研究 通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進(jìn)行歸屬 檢測方法一般才應(yīng)經(jīng)驗證的HPLC梯度(t d)洗脫法 比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品的圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質(zhì)峰 比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用 比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用 比較原輔料混合物與制劑的色譜圖，初步確定制劑制備過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加第二十九頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路30 1、制劑中雜質(zhì)來源的分析： 復(fù)方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究 通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進(jìn)行歸屬 對

17、各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進(jìn)行影響因素試驗（光、熱、濕），測定試驗前后樣品的圖譜(tp)，并進(jìn)行比較分析 明確制劑中各藥物在強光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物 對復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬 基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新雜質(zhì)第三十頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路311、制劑中雜質(zhì)來源的分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究 通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進(jìn)行歸屬 對各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別(fnbi)進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗，測定不同時間樣品的圖譜并進(jìn)行比較分析，并與長期留樣試驗

18、結(jié)果進(jìn)行比較 進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬 明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物。研究過程中還要注意外觀性狀、主藥含量等變化，與雜質(zhì)加查結(jié)果相互印證。另外，試驗研究過程也可進(jìn)一步驗證檢查方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中的雜質(zhì)第三十一頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路32 2、被仿制劑雜質(zhì)的分析： 通過被仿制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析 目前制劑國家標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行已知雜質(zhì)檢查的品種很少 收入EP、BP、USP的制劑品種，可得到更多的已知雜質(zhì)信息 通過被仿制制劑實際檢測結(jié)果進(jìn)行分析 采用適當(dāng)?shù)臋z測方法，對被仿制制劑進(jìn)行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析，

19、應(yīng)選擇(xunz)郵良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品，并關(guān)注其貯藏時間第三十二頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路33 3、雜質(zhì)對比(dub)研究：對比試制品及被仿制制劑的實測結(jié)果雜質(zhì)種類：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超過被仿藥品 對比制劑與所用原料藥的雜質(zhì)情況重點關(guān)注：含量增加的雜質(zhì)；制劑中出現(xiàn)的新的雜質(zhì)第三十三頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路343、雜質(zhì)對比研究： 雜質(zhì)對比研究結(jié)果的分析及后續(xù)研究工作考慮 基本思路與原料藥一致關(guān)注制劑雜質(zhì)限度要求與原料藥的區(qū)別例：日劑量100mg的藥品，原料藥雜質(zhì)的報告限度為0.05，鑒定限度為0.10，質(zhì)控限度為0.15；制劑分別為0.1，0.2和

20、0.5關(guān)注制劑所用原料藥的質(zhì)量(zhling)關(guān)注制劑處方及制備工藝的合理性，必要時通過改進(jìn)處方工藝，降低雜質(zhì)水平第三十四頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路35 4、雜質(zhì)限度確定： 基本思路與原料藥一致 確定依據(jù)：指導(dǎo)原則要求、被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、被仿品實測結(jié)果、試制樣品研究結(jié)果、相關(guān)文獻(xiàn)資料 根據(jù)具體品種的不同情況，采用(ciyng)一下不同方式 直接草原被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制 根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度第三十五頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路36 5、雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： 雜質(zhì)研究與處方工藝 處方工

21、藝對雜質(zhì)水平有重要影響 在原料藥符合要求的前提下，仿制藥制劑的處方工藝實際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理性可行性的重要依據(jù) 若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期(yq)目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝 分析造成雜質(zhì)增加的原因（處方原因和/或工藝原因），針對性的完善處方工藝第三十六頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路37 5、雜質(zhì)研究與處方(chfng)工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系：雜質(zhì)研究與制劑穩(wěn)定性 雜質(zhì)研究是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果也是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù) 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定第三十七頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路38

22、1、酒石酸美托洛爾 雜質(zhì)研究思路(sl)（重點討論原料藥） 2、鹽酸艾司洛爾 雜質(zhì)研究思路（重點討論制劑）第三十八頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路39 1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 基本情況 為1受體阻滯劑，是心血管臨床常用的藥物(yow)之一 原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康（AstraZeneca）公司 國內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等 目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也已收載與中國藥典、USP、BP、EP第三十九頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路40 1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 雜質(zhì)限度要求(yoqi) 最大日劑量：靜脈20mg/天，口服4

23、00mg /天 原料藥雜質(zhì)限度 報告限度0.05，鑒定限度0.1，質(zhì)控限度0.15 制劑雜質(zhì)限度 報告限度0.1，鑒定限度0.2，質(zhì)控限度：注射劑0.5，口服0.2第四十頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路411、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)比較中國藥典2005年版原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過1.0制劑：無有關(guān)物質(zhì)(wzh)檢查項BP：對12個已知雜質(zhì)進(jìn)行控制原料藥：TLC法檢查雜質(zhì)M、N、O大于0.2但小于0.5的雜質(zhì)不超過1個；HPLC法檢查雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，單個雜質(zhì)不得過0.3，總雜質(zhì)不得過0.5制劑： HPLC法檢查項，方法及限度與原料藥相同 USP

24、原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過1.0制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項第四十一頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路42 雜質(zhì)譜分析v BP：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了12個已知雜質(zhì)鏈接，分別為雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，和雜質(zhì)M、N、O 12個已知雜質(zhì)中大部分為工藝雜質(zhì)（包括起始(q sh)原料及中間體，起始(q sh)原料中可能引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物等，如雜質(zhì)B為起始(q sh)原料），部分為降解產(chǎn)物（如雜質(zhì)C），部分既是工藝雜質(zhì)，也是可能的降解產(chǎn)物v 上述12個已知雜質(zhì)基本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì) 上述可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)第四十二頁，共四十六頁。仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路43 原料藥雜質(zhì)研究思路v 以BP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù)v 試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果