1、一、藥品不良反應(yīng)一、藥品不良反應(yīng) 的基本概念及相關(guān)內(nèi)容的基本概念及相關(guān)內(nèi)容Adverse drug reactionsMED MED 極量極量 MLDMLD與此類不良反應(yīng)有關(guān)的藥物：喹尼丁、磺胺藥、與此類不良反應(yīng)有關(guān)的藥物：喹尼丁、磺胺藥、呋喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、呋喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、PAS砜類、亞甲蘭等砜類、亞甲蘭等乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶比如黃種人和白種人體內(nèi)乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶比如黃種人和白種人體內(nèi)乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的種類不同，白種人飲酒后體內(nèi)乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛的的種類不同，白種人飲酒后體內(nèi)乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛的速度比黃種人慢，而乙醛轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜岬乃俣葏s比黃速度比黃種

2、人慢，而乙醛轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜岬乃俣葏s比黃種人快。故與白種人相比，黃種人體內(nèi)乙醛易堆積，種人快。故與白種人相比，黃種人體內(nèi)乙醛易堆積，因而對(duì)酒精敏感，這是中國(guó)人易醉酒，易產(chǎn)生酒精因而對(duì)酒精敏感，這是中國(guó)人易醉酒，易產(chǎn)生酒精中毒的根本原因。中毒的根本原因。酒中的乙醇酒中的乙醇肝臟肝臟乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶乙醛乙醛肝臟肝臟乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶乙酸乙酸當(dāng)乙醇轉(zhuǎn)化很快，而乙醛不能很快轉(zhuǎn)化成乙酸時(shí)，則當(dāng)乙醇轉(zhuǎn)化很快，而乙醛不能很快轉(zhuǎn)化成乙酸時(shí)，則會(huì)發(fā)生乙醛堆積，超過(guò)一定量時(shí)就會(huì)發(fā)生酒精中毒，會(huì)發(fā)生乙醛堆積，超過(guò)一定量時(shí)就會(huì)發(fā)生酒精中毒，也是人們常說(shuō)的也是人們常說(shuō)的“醉酒醉酒” B類類 A類類 B類特異質(zhì)類特異質(zhì)（

3、過(guò)敏反應(yīng)）（過(guò)敏反應(yīng)） （毒副作用）（毒副作用） （遺傳）（遺傳）劑量劑量 低低/正常正常 高高 正常正常持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 不定不定 短短 不定不定遺傳性遺傳性 可能可能 否否 顯著顯著代謝酶功能代謝酶功能 正常正常 正常正常 缺陷缺陷皮試皮試 + 肝功能肝功能 正常正常 ？ 正常正常家族性家族性 無(wú)無(wú) 無(wú)無(wú) 顯著顯著種族性種族性 無(wú)無(wú) 無(wú)無(wú) 有有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 難難 易易 難難ADRADR發(fā)生率的表示方法發(fā)生率的表示方法 不良反應(yīng)的發(fā)生率目前尚無(wú)統(tǒng)一的表示方法，國(guó)不良反應(yīng)的發(fā)生率目前尚無(wú)統(tǒng)一的表示方法，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMSCIOMS）推薦的表示方）推薦的

4、表示方法：法： 十分常見(jiàn)（十分常見(jiàn)（10%10%）常見(jiàn)（常見(jiàn)（1%10%1%10%，含，含1%1%） 偶見(jiàn)（偶見(jiàn)（0.1%1%0.1%1%，含，含0.1%0.1%）罕見(jiàn)（罕見(jiàn)（0.01%0.1%0.01%0.1%，含，含0.010.01）十分罕見(jiàn)（十分罕見(jiàn)（0.01%0.01%）明確ADR的責(zé)任 2004 2004年年3 3月月4 4日，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部和國(guó)日，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部和國(guó)家品藥品監(jiān)督管理局頒布的第家品藥品監(jiān)督管理局頒布的第7 7號(hào)令號(hào)令藥品不良藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法，明確規(guī)定，明確規(guī)定ADRADR不不是是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的醫(yī)療

5、糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。依據(jù)。 ADRADR質(zhì)量事故質(zhì)量事故 ADRADR醫(yī)療事故醫(yī)療事故 ADRADR個(gè)體差異個(gè)體差異ADRADR的報(bào)告的報(bào)告藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中第一章第中第一章第二條明確規(guī)定二條明確規(guī)定“國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)”第三章第十三條第三章第十三條“藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須指定專（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、

6、經(jīng)機(jī)構(gòu)必須指定專（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，營(yíng)、使用藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，發(fā)現(xiàn)可發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄、調(diào)查、分析、能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄、調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)、處理，并填寫評(píng)價(jià)、處理，并填寫藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)/ /事件報(bào)告事件報(bào)告表表，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，其中藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，其中新的或嚴(yán)重的藥新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起1515日內(nèi)報(bào)告，死亡病歷日內(nèi)報(bào)告，死亡病歷必須及時(shí)報(bào)告必須及時(shí)報(bào)告藥品

7、的嚴(yán)重不良反應(yīng)藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：之一的反應(yīng)：引起死亡引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷致癌、致畸、致出生缺陷對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)藥品不藥品不良反應(yīng)良反應(yīng)報(bào)告表報(bào)告表ADRADR的因果關(guān)系評(píng)價(jià)的因果關(guān)系評(píng)價(jià)肯定肯定 Certain Certain 很可能很可能 ProbableProbable可能可能 PossiblePossible可疑可疑

8、SuspiciousSuspicious二、國(guó)外、國(guó)內(nèi)藥品二、國(guó)外、國(guó)內(nèi)藥品 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況19611961年年 反應(yīng)停災(zāi)難反應(yīng)停災(zāi)難19631963年年 WHOWHO號(hào)召各國(guó)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)號(hào)召各國(guó)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，保護(hù)人民用藥安全和身體健康中心，保護(hù)人民用藥安全和身體健康19651965年年 瑞典積極響應(yīng)瑞典積極響應(yīng)WHOWHO號(hào)召，建立國(guó)家藥號(hào)召，建立國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心19681968年年 世界有世界有1010個(gè)國(guó)家建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)個(gè)國(guó)家建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，制定測(cè)中心，制定WHOAWHOA國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃197

9、01970年年 世界性大會(huì)正式?jīng)Q定在日內(nèi)瓦設(shè)立國(guó)際藥世界性大會(huì)正式?jīng)Q定在日內(nèi)瓦設(shè)立國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)中心品監(jiān)測(cè)中心19781978年年 遷至瑞典烏普薩拉城，命名為遷至瑞典烏普薩拉城，命名為“世界衛(wèi)生世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心”19971997年年 更名為更名為“烏譜薩拉監(jiān)測(cè)中心烏譜薩拉監(jiān)測(cè)中心”（Uppsala Uppsala Monitoring Centre UMC)Monitoring Centre UMC) 19681968年至年至19941994年全世界有年全世界有5656個(gè)國(guó)家先后參加了個(gè)國(guó)家先后參加了WHOWHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心，中國(guó)已于國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心，中國(guó)已于

10、19981998年成為該年成為該中心的正式成員國(guó)中心的正式成員國(guó)年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文19681971美國(guó)美國(guó)澳大利亞澳大利亞加拿大加拿大丹麥丹麥德國(guó)德國(guó)愛(ài)爾蘭愛(ài)爾蘭荷蘭荷蘭新西蘭新西蘭瑞典瑞典英國(guó)英國(guó)挪威挪威U.S.AAustraliaCanada DenmarkGermanyIrelandNetherlandsNew ZealandSwedenUnited KingdomNorway19721973197419751976197719841986波蘭波蘭日本日本以色列以色列芬蘭芬蘭意大利意大利保加利亞保加利亞羅馬尼亞羅馬尼亞比利時(shí)比利時(shí)西班牙西班牙泰國(guó)泰國(guó)法國(guó)法國(guó)

11、PolandJapanIsraelFinlandItalyBulgariaRomaniaBelgiumSpainThailandFrance表表1 正式成員國(guó)及參加時(shí)間正式成員國(guó)及參加時(shí)間表1 正式成員國(guó)及參加時(shí)間（續(xù)）年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文1987199019911992土耳其土耳其希臘希臘匈牙利匈牙利冰島冰島印度尼西亞印度尼西亞馬來(lái)西亞馬來(lái)西亞奧地利奧地利哥斯達(dá)黎加哥斯達(dá)黎加瑞士瑞士克羅地亞克羅地亞捷克捷克韓國(guó)韓國(guó)摩洛哥摩洛哥南非南非TurkeyGreeceHungaryIcelandIndonesiaMalaysiaAustriaCosta RicaSwitze

12、rlandCroatiaCzech RepublicKoreaMoroccoSouth Africa19931994199519961998葡萄牙葡萄牙新加坡新加坡斯洛伐克斯洛伐克坦桑尼亞坦桑尼亞突尼斯突尼斯阿根廷阿根廷古巴古巴阿曼阿曼菲律賓菲律賓委內(nèi)瑞拉委內(nèi)瑞拉智力智力中國(guó)中國(guó)愛(ài)沙尼亞愛(ài)沙尼亞印度印度PortugalSingaporeSlovakiaTanzaniaTunisiaArgentinaCubaOmanPhilippinesVenezuelaChileChinaEstoniaIndia表1 正式成員國(guó)及參加時(shí)間（續(xù)）年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文1998 伊朗伊朗

13、墨西哥墨西哥俄羅斯俄羅斯IranMexicoRussia19981999津巴布韋津巴布韋斐濟(jì)斐濟(jì)越南越南ZimbabweFijiVietnam國(guó)家國(guó)家英文英文國(guó)家國(guó)家英文英文亞美尼亞亞美尼亞塞浦路斯塞浦路斯埃及埃及馬其頓馬其頓ArmeniaCyprusEgyptMacedonia巴基斯坦巴基斯坦斯里蘭卡斯里蘭卡南斯拉夫南斯拉夫PakistanSri LankaYugoslavia表2 非正式成員國(guó)WHO公告 “全球有全球有1/71/7的人不是死于自然衰老或疾病，而的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥，此外，在患者中約是死于不合理用藥，此外，在患者中約1/31/3的人的人是死于不合理用

14、藥。是死于不合理用藥。現(xiàn)在現(xiàn)在UMC(UMC(瑞典烏普薩那不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心瑞典烏普薩那不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心) )每每季度收到季度收到20002000個(gè)個(gè)藥品的不良反應(yīng)報(bào)告。藥品的不良反應(yīng)報(bào)告。 近幾年由于藥品不良反應(yīng)撤出市場(chǎng)的藥品 藥物名稱藥物名稱商品名商品名作用類別作用類別上市公司上市公司上市上市時(shí)間時(shí)間撤出撤出時(shí)間時(shí)間芬氟拉明芬氟拉明Fenfluramine右芬氟拉明右芬氟拉明Dexfenfluramine特非那定特非那定Terfenadine米貝拉地耳米貝拉地耳Mibefradil阿司咪唑阿司咪唑Astemizole曲格列酮曲格列酮troglitazoneObedrexIsomeride敏迪

15、敏迪Seldane,TeldanePosicor息斯敏息斯敏HismanalRezulin食欲抑制食欲抑制食欲抑制食欲抑制H1受體拮抗受體拮抗劑劑鈣拮抗劑鈣拮抗劑H1受體拮抗受體拮抗劑劑胰島素增敏胰島素增敏劑劑法國(guó)法國(guó)Servier美國(guó)美國(guó)Interneuron美國(guó)美國(guó)Merrel DowRoche比利時(shí)比利時(shí)Janssen美國(guó)美國(guó)Warner-Ayerst95.6.1496.4.2995.5.897.6.2088.12.1997.1.2997.6.1797.9.1598.2.2798.6.899.6.1800.3.2藥物名稱藥物名稱商品名商品名作用類別作用類別上市公司上市公司上市上市時(shí)間時(shí)間

16、撤出撤出時(shí)間時(shí)間西沙必利西沙必利Cisapride阿洛司瓊阿洛司瓊Alosetron格帕沙星格帕沙星Grepafloxacin溴芬酸鈉溴芬酸鈉Bromfenac Sodium西立伐他汀西立伐他汀Cerivastatin羅非昔布羅非昔布Rofecoxib普瑞博斯普瑞博斯Propulsid洛曲尼斯洛曲尼斯LotronexRaxarDuract拜斯亭拜斯亭Baycol萬(wàn)絡(luò)萬(wàn)絡(luò)Vioxx胃動(dòng)力促進(jìn)胃動(dòng)力促進(jìn)劑劑5-HT3受體拮受體拮抗劑抗劑喹諾酮類抗喹諾酮類抗感染藥感染藥鎮(zhèn)痛劑鎮(zhèn)痛劑HMG-CoA還還原酶抑制劑原酶抑制劑COX-2抑制抑制劑劑比利時(shí)比利時(shí)Janssen英國(guó)英國(guó)Glaxo-Wellcom

17、e日本大冢制藥日本大冢制藥英國(guó)英國(guó)Glaxo-Wellcome美國(guó)美國(guó)Wyeth-Ayerst德國(guó)德國(guó)Bayer美國(guó)美國(guó)Merck00.2.2900.2.997.11.697.11.697.7.1599.500.7.400.11.2899.11.198.6.2201.8.804.9.30羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)） 20042004年年9 9月月3030日，萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）撤出全球市場(chǎng)日，萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）撤出全球市場(chǎng)20002000年年VIGORVIGOR研究（萬(wàn)絡(luò)胃腸道終點(diǎn)研究）：意外發(fā)研究（萬(wàn)絡(luò)胃腸道終點(diǎn)研究）：意外發(fā)現(xiàn)羅非昔布與萘普生相比，可增加栓塞性心血管事現(xiàn)羅非昔布與萘普生相比，

18、可增加栓塞性心血管事件的發(fā)生率件的發(fā)生率當(dāng)時(shí)以羅非昔布組原患心梗者較多，萘普生具有抑當(dāng)時(shí)以羅非昔布組原患心梗者較多，萘普生具有抑制制TXATXA2 2和血小板聚集的心臟保護(hù)作用等原因來(lái)解釋和血小板聚集的心臟保護(hù)作用等原因來(lái)解釋兩組的差別，未對(duì)其不良反應(yīng)給予足夠的認(rèn)識(shí)兩組的差別，未對(duì)其不良反應(yīng)給予足夠的認(rèn)識(shí)羅非昔布羅非昔布 20012001年，年，F(xiàn)DAFDA要求羅非昔布在說(shuō)明書中加入黑框警要求羅非昔布在說(shuō)明書中加入黑框警告，提醒有心血管病者慎用等。制藥公司也把治告，提醒有心血管病者慎用等。制藥公司也把治療劑量定為日劑量療劑量定為日劑量25mg25mg20042004年年APPROVEAPPRO

19、VE研究（萬(wàn)絡(luò)預(yù)防腺瘤性息肉研究）：研究（萬(wàn)絡(luò)預(yù)防腺瘤性息肉研究）：評(píng)估羅非昔布對(duì)有結(jié)、直腸腺瘤患者評(píng)估羅非昔布對(duì)有結(jié)、直腸腺瘤患者156156周（周（3 3年）年）后預(yù)防大腸內(nèi)腺瘤息肉復(fù)發(fā)的效果。在治療后預(yù)防大腸內(nèi)腺瘤息肉復(fù)發(fā)的效果。在治療1818個(gè)月個(gè)月后，羅非昔布（后，羅非昔布（25mg25mg/ /日）發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)日）發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性比安慰劑高性比安慰劑高2 2倍。因此該研究提前終止，這也是倍。因此該研究提前終止，這也是該藥撤出市場(chǎng)的直接原因該藥撤出市場(chǎng)的直接原因羅非昔布羅非昔布 SolomanSoloman等分析結(jié)果：羅非昔布發(fā)生心肌梗死等分析結(jié)果：羅非昔布發(fā)生心肌梗死

20、（AMIAMI）的風(fēng)險(xiǎn)比未用的風(fēng)險(xiǎn)比未用NSAIDNSAIDS S者和用塞來(lái)西布者高，者和用塞來(lái)西布者高，尤其是在服用尤其是在服用3 3個(gè)月內(nèi)最為明顯個(gè)月內(nèi)最為明顯GrahamGraham等分析結(jié)論：羅非昔布日劑量等分析結(jié)論：羅非昔布日劑量25mg25mg時(shí)，時(shí)，AMIAMI和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑組的和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑組的3 3倍，日劑倍，日劑量量25mg25mg風(fēng)險(xiǎn)亦高于塞來(lái)昔布風(fēng)險(xiǎn)亦高于塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆） 一些基礎(chǔ)研究和循證資料支持其不引發(fā)或很少發(fā)一些基礎(chǔ)研究和循證資料支持其不引發(fā)或很少發(fā)生心血管不良事件生心血管不良事件美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)

21、學(xué)院Lee.S.SimonLee.S.Simon教授認(rèn)為不同教授認(rèn)為不同COX-2COX-2抑制劑對(duì)心血管事件的不同影響，可能是由于其抑制劑對(duì)心血管事件的不同影響，可能是由于其藥物分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不同造成的藥物分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不同造成的羅非昔布屬于砜類化合物，體內(nèi)分布相對(duì)局限，羅非昔布屬于砜類化合物，體內(nèi)分布相對(duì)局限，半衰期大于半衰期大于1717小時(shí)；塞來(lái)昔布是磺胺類藥物，含小時(shí)；塞來(lái)昔布是磺胺類藥物，含有磺胺基團(tuán)，分布較廣泛，半衰期大約為有磺胺基團(tuán)，分布較廣泛，半衰期大約為11 11小時(shí)小時(shí) 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 20042004年年11 11月月2020日在日本東京召開(kāi)

22、的亞太地區(qū)日在日本東京召開(kāi)的亞太地區(qū)COX-2COX-2抑抑制劑心血管論壇上，專家就制劑心血管論壇上，專家就COX-2COX-2抑制劑的心血管抑制劑的心血管安全性進(jìn)行討論安全性進(jìn)行討論認(rèn)為塞來(lái)昔布不同于羅非昔布具有良好的心血管認(rèn)為塞來(lái)昔布不同于羅非昔布具有良好的心血管安全性是由于它們的理化性質(zhì)不同，塞來(lái)昔布脂安全性是由于它們的理化性質(zhì)不同，塞來(lái)昔布脂溶性好，有穩(wěn)定細(xì)胞膜作用，而羅非昔布水溶性溶性好，有穩(wěn)定細(xì)胞膜作用，而羅非昔布水溶性較好，表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞膜有破壞作用較好，表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞膜有破壞作用推測(cè)由此可使更多的氧化自由基進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從推測(cè)由此可使更多的氧化自由基進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而影響血管內(nèi)皮功能而

23、內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致心血而影響血管內(nèi)皮功能而內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致心血管疾病的重要因素管疾病的重要因素塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 20042004年年1212月月1717日，輝瑞公司公布了一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家日，輝瑞公司公布了一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所關(guān)于癌癥研究所關(guān)于“塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸息肉新用途塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸息肉新用途實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)（APCAPC實(shí)驗(yàn)）實(shí)驗(yàn)）”的研究結(jié)果：與安慰劑組相比，的研究結(jié)果：與安慰劑組相比，服用服用400mg400mg和和800mg800mg塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布3333個(gè)月后能使心臟病和個(gè)月后能使心臟病和中風(fēng)的發(fā)病率增加中風(fēng)的發(fā)病率增加2.52.5倍和倍和3.43.4倍。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與倍。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)

24、結(jié)果與羅非昔布類似羅非昔布類似 伐地昔布（商品名伐地昔布（商品名Bextra Bextra ） 也被發(fā)現(xiàn)存在增高心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也被發(fā)現(xiàn)存在增高心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)在在15001500例接受過(guò)冠狀動(dòng)脈移植旁路術(shù)例接受過(guò)冠狀動(dòng)脈移植旁路術(shù)（CABGCABG）的患的患者中觀察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死者中觀察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死、心臟病發(fā)作）、腦血管意外（中風(fēng)）、深靜脈、心臟病發(fā)作）、腦血管意外（中風(fēng)）、深靜脈血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞等血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞等伐地昔布的說(shuō)明書做了修改，其中禁忌征一項(xiàng)下伐地昔布的說(shuō)明書做了修改，其中禁忌征一項(xiàng)下用黑體警告：該藥不適用于接受過(guò)用黑體警告：該

25、藥不適用于接受過(guò)CABGCABG手術(shù)的患手術(shù)的患者者20042004年年1212月月2323日，美國(guó)日，美國(guó)FDAFDA從保護(hù)公眾用藥安全的角從保護(hù)公眾用藥安全的角度出發(fā)，建議限制使用包括選擇性度出發(fā)，建議限制使用包括選擇性COX-2COX-2抑制劑在抑制劑在內(nèi)的內(nèi)的NSAIDNSAIDS S建議中指出建議中指出COX-2COX-2抑制劑適用于有胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)抑制劑適用于有胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，以及對(duì)非選擇性的患者，以及對(duì)非選擇性NSAIDNSAIDS S類藥品不耐受或使類藥品不耐受或使用非選擇性用非選擇性NSAIDNSAIDS S類藥品療效不佳的患者類藥品療效不佳的患者醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)權(quán)衡

26、患者用藥利弊，充分考醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)權(quán)衡患者用藥利弊，充分考慮患者可能發(fā)生心血管事件或其他與慮患者可能發(fā)生心血管事件或其他與NSAIDNSAIDS S藥物相藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)消費(fèi)者在使用消費(fèi)者在使用NSAIDNSAIDS S時(shí)應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書要求使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書要求使用，如果使用時(shí)間超過(guò)，如果使用時(shí)間超過(guò)1010天，應(yīng)咨詢醫(yī)生天，應(yīng)咨詢醫(yī)生20052005年年2 2月月16-1816-18日，美國(guó)日，美國(guó)FDAFDA專家委員會(huì)召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)專家委員會(huì)召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)，就，就COX-2COX-2抑制劑是否可市場(chǎng)銷售進(jìn)行投票表決抑制劑是否可市場(chǎng)銷售進(jìn)行投票表決 表決結(jié)果：表決結(jié)果：v3131票贊

27、成票贊成1 1票反對(duì)，建議塞來(lái)昔布可繼續(xù)市場(chǎng)銷售票反對(duì)，建議塞來(lái)昔布可繼續(xù)市場(chǎng)銷售v1717票贊成票贊成1313票反對(duì)票反對(duì)2 2票棄權(quán)，建議伐地昔布可繼續(xù)市票棄權(quán)，建議伐地昔布可繼續(xù)市 場(chǎng)銷售場(chǎng)銷售v1717票贊成票贊成1515票反對(duì)，建議羅非昔布可繼續(xù)上市銷售票反對(duì)，建議羅非昔布可繼續(xù)上市銷售多數(shù)專家認(rèn)為這多數(shù)專家認(rèn)為這3 3種種COX-2COX-2抑制劑有致心血管不良反應(yīng)抑制劑有致心血管不良反應(yīng)的作用，但益處大于危險(xiǎn)，其不良反應(yīng)與劑量有關(guān)的作用，但益處大于危險(xiǎn)，其不良反應(yīng)與劑量有關(guān)羅非昔布的劑量越大，心血管不良反應(yīng)越嚴(yán)重羅非昔布的劑量越大，心血管不良反應(yīng)越嚴(yán)重塞來(lái)昔布劑量塞來(lái)昔布劑量20

28、0mg200mg不引起心臟不良反應(yīng)不引起心臟不良反應(yīng)關(guān)于伐地昔布的信息不多，表明使用小劑量無(wú)危險(xiǎn)關(guān)于伐地昔布的信息不多，表明使用小劑量無(wú)危險(xiǎn)FDAFDA承諾會(huì)盡快討論，通常會(huì)采納專家委員會(huì)的建議承諾會(huì)盡快討論，通常會(huì)采納專家委員會(huì)的建議歐盟也在歐盟也在20052005年年2 2月月1717日發(fā)表聲明限制使用日發(fā)表聲明限制使用COX-2COX-2抑抑制劑，并提出一些具體的安全措施制劑，并提出一些具體的安全措施如缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用所有如缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用所有COX-2COX-2抑抑制劑制劑有心臟病危險(xiǎn)因素和外周動(dòng)脈疾病的病人使用有心臟病危險(xiǎn)因素和外周動(dòng)脈疾病的病人使用COX

29、-COX-2 2抑制劑要謹(jǐn)慎，建議醫(yī)師使用最低有效劑量，病抑制劑要謹(jǐn)慎，建議醫(yī)師使用最低有效劑量，病程盡可能縮短等程盡可能縮短等 19711971年，年，COXCOX理論認(rèn)為：理論認(rèn)為：NSAIDNSAIDS S通過(guò)抑制通過(guò)抑制COXCOX，阻止花，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎厣南┧徂D(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎厍傲邢偎厥且环N炎癥介質(zhì)，又具有生理功能前列腺素是一種炎癥介質(zhì)，又具有生理功能2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代，研究者發(fā)現(xiàn)年代，研究者發(fā)現(xiàn)COXCOX存在存在2 2種異構(gòu)體：種異構(gòu)體： COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2COX-1COX-1是生理酶，維持生理平衡是生理酶，維持生理平衡COX-

30、2COX-2是誘導(dǎo)酶，參與炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)酶，參與炎癥反應(yīng)NSAIDNSAIDS S都不同程度的抑制都不同程度的抑制COX-1COX-1和和COX-2COX-2，治療效果是，治療效果是由于對(duì)由于對(duì)COX-2COX-2的抑制，而其常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)及的抑制，而其常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)及腎臟毒性是腎臟毒性是COX-1COX-1被抑制的表現(xiàn)被抑制的表現(xiàn)選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑與傳統(tǒng)的抑制劑與傳統(tǒng)的NSAIDNSAIDS S相比具有較高的相比具有較高的安全性安全性過(guò)去認(rèn)過(guò)去認(rèn)為為COX-2COX-2除在誘導(dǎo)下作為病理酶引起炎癥、疼痛、發(fā)熱除在誘導(dǎo)下作為病理酶引起炎癥、疼痛、發(fā)熱和異常調(diào)節(jié)外

31、，還參與組織修復(fù)，維持生殖系統(tǒng)、和異常調(diào)節(jié)外，還參與組織修復(fù)，維持生殖系統(tǒng)、腦、腎、心、肺等器官的生理功能及腎的發(fā)育，并腦、腎、心、肺等器官的生理功能及腎的發(fā)育，并且對(duì)慢性炎癥還有抗炎作用且對(duì)慢性炎癥還有抗炎作用COX-1COX-1作為生理性酶除具有保護(hù)胃黏膜、激活血小板作為生理性酶除具有保護(hù)胃黏膜、激活血小板及維持腎功能的作用外，還參與巨噬細(xì)胞分化及維持腎功能的作用外，還參與巨噬細(xì)胞分化COX-1COX-1、COX-2COX-2在人體內(nèi)的功能是互相重疊的在人體內(nèi)的功能是互相重疊的 目前認(rèn)目前認(rèn)為為炎癥：炎癥：最初認(rèn)為最初認(rèn)為COX-1COX-1不參與炎癥，而現(xiàn)在研究表不參與炎癥，而現(xiàn)在研究表

32、明，明，COX-1COX-1不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用；而不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用；而COX-2COX-2似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用反而有抗炎作用腎：腎：COX-2COX-2在腎皮質(zhì)有表達(dá)并參與腎素釋放，而不在腎皮質(zhì)有表達(dá)并參與腎素釋放，而不是是COX-1COX-1；COX-2COX-2還會(huì)影響腎臟的發(fā)育還會(huì)影響腎臟的發(fā)育花生四烯酸的代謝PLA2 Cox心血管：心血管：血管平滑肌和血小板中有血管平滑肌和血小板中有COX-1COX-1的表達(dá)。的表達(dá)。選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑對(duì)抑制劑對(duì)COX-1COX-1無(wú)影響

33、，故不抑制血小無(wú)影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性板功能，但可阻斷全身性PGI PGI 2 2的產(chǎn)生，從而打破體的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓內(nèi)促血栓/ /抗血栓的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的抗血栓的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用作用 花生四烯酸的代謝 環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林阿司匹林磺吡酮磺吡酮 抑制抑制CollColl、AAAA等引起的血小板聚集等引起的血小板聚集 抑制抑制coxcox，阻斷阻斷AAAA代謝和代謝和PGGPGG2 2、PGHPGH2 2、TXATXA2 2產(chǎn)生產(chǎn)生使使coxcox乙?；?，并持續(xù)乙?；?，并持續(xù)5 57d7d血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞coxcox也被抑制，但敏感性比血

34、小板低，且也被抑制，但敏感性比血小板低，且36h36h即可恢復(fù)，故明顯抑制即可恢復(fù)，故明顯抑制TXATXA2 2產(chǎn)生而較少影響產(chǎn)生而較少影響PGIPGI2 2產(chǎn)生產(chǎn)生可可非致死性心梗發(fā)病率，非致死性心梗發(fā)病率，腦中風(fēng)發(fā)生率和死亡率腦中風(fēng)發(fā)生率和死亡率國(guó)外研究者通過(guò)一些實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果顯示：同時(shí)國(guó)外研究者通過(guò)一些實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果顯示：同時(shí)抑制抑制COX-1COX-1和和COX-2COX-2的非選擇性抑制劑優(yōu)于選擇性抑的非選擇性抑制劑優(yōu)于選擇性抑制劑制劑比如比如氯諾昔康氯諾昔康，是一種雙重，是一種雙重COXCOX抑制劑，小劑量即抑制劑，小劑量即能產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，出現(xiàn)傳統(tǒng)能產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛

35、作用，出現(xiàn)傳統(tǒng)NSAIDNSAIDS S的的副作用較少副作用較少NSAIDNSAIDS S是否還存在其他的作用機(jī)制是否還存在其他的作用機(jī)制COXCOX理論是否還應(yīng)繼續(xù)完善理論是否還應(yīng)繼續(xù)完善在急性炎癥的發(fā)生過(guò)程是否存在第三種異構(gòu)體在急性炎癥的發(fā)生過(guò)程是否存在第三種異構(gòu)體如果如果COX-3COX-3證實(shí)存在，由證實(shí)存在，由COX-3COX-3產(chǎn)生的物質(zhì)可提供一產(chǎn)生的物質(zhì)可提供一種內(nèi)源性抗炎作用，可能成為人們抗炎新藥研發(fā)種內(nèi)源性抗炎作用，可能成為人們抗炎新藥研發(fā)的新靶點(diǎn)和新途徑的新靶點(diǎn)和新途徑 進(jìn)一步的研究方向：進(jìn)一步的研究方向：COX-2COX-2選擇性非甾體抗炎藥選擇性非甾體抗炎藥 Chemi

36、cal NameChemical Name（化學(xué)名）（化學(xué)名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） CelecoxibCelecoxib（塞來(lái)考昔）（塞來(lái)考昔）CelebrexCelebrex（西樂(lè)葆）（西樂(lè)葆）ValdecoxibValdecoxib（伐地考昔）（伐地考昔）BextraBextraRofecoxibRofecoxib（羅非考昔（羅非考昔）VioxxVioxx（萬(wàn)絡(luò)）（萬(wàn)絡(luò)）非選擇性非甾體抗炎藥非選擇性非甾體抗炎藥 Chemical NameChemical Name（化學(xué)名）（化學(xué)名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名）Di

37、clofenacDiclofenac（雙氯芬酸）（雙氯芬酸） CatafalmCatafalm（凱扶蘭）、（凱扶蘭）、VoltarenVoltaren（扶他林）、（扶他林）、ArthrotecArthrotec（奧斯克，與米索前列醇聯(lián)用）（奧斯克，與米索前列醇聯(lián)用）DiflunisalDiflunisal（二氟尼柳）（二氟尼柳）DolobidDolobidEtodolacEtodolac（依托度酸）（依托度酸）LodineLodine（羅?。?、（羅丁）、Lodine XLLodine XL（羅丁（羅丁XLXL）FenoprofenFenoprofen（非諾洛芬）（非諾洛芬）NalfonNalf

38、on（非諾洛芬鈣）、（非諾洛芬鈣）、Nalfon 200Nalfon 200（非諾洛（非諾洛芬鈣芬鈣200200）非選擇性非甾體抗炎藥非選擇性非甾體抗炎藥Chemical NameChemical Name（化學(xué)名）（化學(xué)名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） FlurbiprofenFlurbiprofen（氟比洛芬）（氟比洛芬）AnsaidAnsaid IbuprofenIbuprofen* * *（布洛芬）（布洛芬） MotrinMotrin、Motrin IBMotrin IB、Motrin Migraine Motrin Migraine PainPain

39、、AdvilAdvil、Advil Migraine Liqui-Advil Migraine Liqui-gelsgels、Ibu-Tab 200Ibu-Tab 200、MediprenMedipren、Cap-Cap-ProfenProfen、Tab-ProfenTab-Profen、ProfenProfen、IbuprohmIbuprohm、ChildrenChildrenS ElixsureS Elixsure、VicoprofenVicoprofen（與氫（與氫考酮聯(lián)用）、考酮聯(lián)用）、CombunoxCombunox（與氧考酮聯(lián)用）（與氧考酮聯(lián)用）IndomethacinIndome

40、thacin（吲哚美辛）（吲哚美辛） IndocinIndocin、Indocin SRIndocin SR（吲哚美辛緩釋劑）、（吲哚美辛緩釋劑）、Indo-LemmonIndo-Lemmon、IndometheganIndometheganKetoprofenKetoprofen* * *（酮洛芬）（酮洛芬）OruvailOruvail（歐露維）、（歐露維）、OrudisOrudis、ActronActronKetorolacKetorolac（酮咯酸）（酮咯酸） ToradolToradolMefenamic AcidMefenamic Acid（甲芬那酸）（甲芬那酸）PonstelPon

41、stel非選擇性非甾體抗炎藥非選擇性非甾體抗炎藥Chemical NameChemical Name（化學(xué)名）（化學(xué)名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） MeloxicamMeloxicam（美洛昔康）（美洛昔康）MobicMobic（莫比可）（莫比可）NabumetoneNabumetone（萘丁美酮）（萘丁美酮）RelafenRelafen（瑞力芬）（瑞力芬）NaproxenNaproxen* * *（萘普生）（萘普生）AleveAleve、NaprosynNaprosyn、Anaprox DSAnaprox DS、EC-EC-NaproxynNaproxyn

42、、AnaproxAnaprox、naprelannaprelan、NaprapacNaprapacOxaprozinOxaprozin（奧沙普嗪）（奧沙普嗪）DayproDayproPiroxicamPiroxicam（吡羅昔康）（吡羅昔康）FeldeneFeldene（費(fèi)啶）（費(fèi)啶）SalsalateSalsalate（雙水楊酯）（雙水楊酯）DisalcidDisalcidSulindacSulindac（舒林酸）（舒林酸）ClinorilClinoril（奇諾力）（奇諾力）TolmetinTolmetin（托美?。ㄍ忻蓝。㏕olectinTolectin（托來(lái)汀）、（托來(lái)汀）、Tolec

43、tin DSTolectin DS、Tolectin 600Tolectin 600FDAFDA要求西樂(lè)葆和所有其他處方的要求西樂(lè)葆和所有其他處方的NSAIDNSAIDS S () () 生產(chǎn)生產(chǎn)商修改使用說(shuō)明書，加入黑框警示，并增加藥物商修改使用說(shuō)明書，加入黑框警示，并增加藥物治療指南一項(xiàng)，以提醒和幫助患者了解與使用這治療指南一項(xiàng)，以提醒和幫助患者了解與使用這些藥物相關(guān)的潛在增加心血管事件和胃腸道出血些藥物相關(guān)的潛在增加心血管事件和胃腸道出血事件風(fēng)險(xiǎn)的可能性事件風(fēng)險(xiǎn)的可能性FDAFDA已要求將伐地昔布撤出美國(guó)市場(chǎng)已要求將伐地昔布撤出美國(guó)市場(chǎng)FDAFDA也要求所有非處方的也要求所有非處方的NS

44、AIDNSAIDS S生產(chǎn)商修改使用生產(chǎn)商修改使用說(shuō)明書，加入更多的潛在心血管事件和胃腸道出說(shuō)明書，加入更多的潛在心血管事件和胃腸道出血事件風(fēng)險(xiǎn)的詳盡信息，以及加入潛在的皮膚過(guò)血事件風(fēng)險(xiǎn)的詳盡信息，以及加入潛在的皮膚過(guò)敏反應(yīng)的警告敏反應(yīng)的警告 FDA近年來(lái)修改說(shuō)明書狀況 FDA FDA于于1980199919801999年對(duì)年對(duì)約約1/41/4上市藥品的說(shuō)明書進(jìn)行上市藥品的說(shuō)明書進(jìn)行了修改，共涉及新藥了修改，共涉及新藥354354個(gè)，其中個(gè)，其中7373個(gè)藥品的劑量作個(gè)藥品的劑量作了調(diào)整了調(diào)整限于適應(yīng)證和禁忌證改變而限于適應(yīng)證和禁忌證改變而劑量下調(diào)劑量下調(diào)占占45%45%限于肝腎功能不全而限于

45、肝腎功能不全而劑量下調(diào)劑量下調(diào)占占12%12%限于安全原因，限于安全原因，劑量下調(diào)劑量下調(diào)的占的占79%79%限于限于CYP3A4CYP3A4代謝途徑而代謝途徑而劑量下調(diào)劑量下調(diào)的占的占12%12% 鑒于上述原因，鑒于上述原因，F(xiàn)DAFDA特別要求特別要求, ,必須說(shuō)明新藥在特殊人必須說(shuō)明新藥在特殊人群的藥動(dòng)學(xué)群的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)藥效學(xué) FDAFDA對(duì)新藥劑量修改的速度越來(lái)越快，對(duì)新藥劑量修改的速度越來(lái)越快，1995199919951999（5 5年）與年）與1980198419801984年（年（5 5年）相比，年）相比，增加了增加了3.153.15倍倍 FDAFDA從批準(zhǔn)新藥上市到修改劑量的從

46、批準(zhǔn)新藥上市到修改劑量的平均時(shí)間縮短了平均時(shí)間縮短了69%69% Reaction, 2002; 920:5(2002Reaction, 2002; 920:5(2002年年9 9月月2121日）日）ADR發(fā)生率越耒越高 WHO WHO評(píng)估：評(píng)估：中國(guó)每年約有中國(guó)每年約有50005000萬(wàn)人住院，其中至少有萬(wàn)人住院，其中至少有250250萬(wàn)萬(wàn)人是因人是因ADRADR而而住院，住院，5050萬(wàn)萬(wàn)人是嚴(yán)重的人是嚴(yán)重的ADR,ADR,每年約死亡每年約死亡1919萬(wàn)人萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)，從而增加醫(yī)藥費(fèi)4040億。億。我國(guó)ADR增多的原因經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)，濫用藥物，以經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)，濫用藥物，以“錢錢”為本

47、為本盲目保險(xiǎn)或所謂盲目保險(xiǎn)或所謂“綜合療法綜合療法”而開(kāi)大處方，多藥而開(kāi)大處方，多藥并用并用錯(cuò)誤、夸大宣傳，誤導(dǎo)患者錯(cuò)誤、夸大宣傳，誤導(dǎo)患者中藥內(nèi)暗加西藥的現(xiàn)象普遍，防不勝防中藥內(nèi)暗加西藥的現(xiàn)象普遍，防不勝防專業(yè)知識(shí)缺乏或不懂裝懂專業(yè)知識(shí)缺乏或不懂裝懂 B類類 A類類 B類特異質(zhì)類特異質(zhì)（過(guò)敏反應(yīng)）（過(guò)敏反應(yīng)） （毒副作用）（毒副作用） （遺傳）（遺傳）劑量劑量 低低/正常正常 高高 正常正常持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 不定不定 短短 不定不定遺傳性遺傳性 可能可能 否否 顯著顯著代謝酶功能代謝酶功能 正常正常 正常正常 缺陷缺陷皮試皮試 + 肝功能肝功能 正常正常 ？ 正常正常家族性家族性 無(wú)無(wú) 無(wú)無(wú)

48、 顯著顯著種族性種族性 無(wú)無(wú) 無(wú)無(wú) 有有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 難難 易易 難難表1 正式成員國(guó)及參加時(shí)間（續(xù)）年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文年份年份國(guó)家國(guó)家英文英文1987199019911992土耳其土耳其希臘希臘匈牙利匈牙利冰島冰島印度尼西亞印度尼西亞馬來(lái)西亞馬來(lái)西亞奧地利奧地利哥斯達(dá)黎加哥斯達(dá)黎加瑞士瑞士克羅地亞克羅地亞捷克捷克韓國(guó)韓國(guó)摩洛哥摩洛哥南非南非TurkeyGreeceHungaryIcelandIndonesiaMalaysiaAustriaCosta RicaSwitzerlandCroatiaCzech RepublicKoreaMoroccoSouth Africa19931994199519961998葡萄牙葡萄牙新加坡新加坡斯洛伐克斯洛伐克坦桑尼亞坦桑尼亞突尼斯突尼斯阿根廷阿根廷古巴古巴阿曼阿曼菲律賓菲律賓委內(nèi)瑞拉委內(nèi)瑞拉智力智力中國(guó)中國(guó)愛(ài)沙尼亞愛(ài)沙尼亞印度印度PortugalSingaporeSlovakiaTanzaniaTunisiaArgentinaCubaOmanPhilippinesVenezuelaChileChinaEstoniaIndia藥物名稱藥物名稱商品名商品名作用類別作用類別上市公司上市公司上市上市時(shí)間時(shí)間撤出撤出時(shí)間