1、第第3 講講神經(jīng)信息的化學(xué)傳遞與成神經(jīng)信息的化學(xué)傳遞與成癮行為的腦科學(xué)基礎(chǔ)癮行為的腦科學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)信息的化學(xué)傳遞神經(jīng)信息的化學(xué)傳遞毒癮毒癮行為癮行為癮嗜好嗜好 神經(jīng)信息的化學(xué)傳遞神經(jīng)遞質(zhì)受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)通路 膽堿能：乙酰膽堿 單胺能： 多巴胺、5-羥色胺、 去甲腎上腺素 氨基酸：興奮性和抑制性 肽類： 腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽兒茶酚胺合成與代謝神經(jīng)遞質(zhì)的自感受體逆信使逆信使 氧化氮 :精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，并釋放出NO 高鈣條件下 0.11 M0L NADPH黃素酶 NO ,擴(kuò)散到具有自由鈣水平的突觸前成分，發(fā)生激活GC的生理效應(yīng) 受體與通道蛋白 電壓門離子通道 配體門控受體家族

2、：4至5個(gè)亞單元組成，多段跨膜并構(gòu)成離子通道。 G蛋白相關(guān)的受體家族 ， 7段跨膜配體門控受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 第二信使(second messengers)：包括環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 等 第三信使(third messengers)：蛋白激酶 (protein kinase) 2021-12-29第二信使鈣-鈣調(diào)素的三種作用 激活腺苷酸環(huán)化酶 PKA- CREB1 募集分裂素激活的蛋白激酶( MAPK) 基因表達(dá)的抑制作用 PKA與MAPK協(xié)同作用于細(xì)胞核，不僅激活CREB-1，還移除CREB-2 調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)Molecular Mechanism of LT

3、P毒品 鴉片、嗎啡、海洛因 可卡因 精神運(yùn)動(dòng)興奮劑交感苯類 致幻劑 大 麻鴉片、嗎啡、海洛因 公元前15001000年，古巴比倫就已將鴉片作為鎮(zhèn)痛藥 7世紀(jì)鴉片從波斯傳入中國(guó)。 本草綱目中已有記載，用其治療腹瀉、痢疾、脫肛等 小兒哭鬧不止 頑固性咳嗽嗎啡 1806年，德國(guó)化學(xué)家從鴉片中提取出有效成分嗎啡,嗎啡作用比鴉片強(qiáng) 10倍以上 1832年，又有人從鴉片中提取出另一種生物堿可待因 。1898年，美國(guó)人將嗎啡分子上的兩個(gè)羥基替換成乙?；瞥闪撕Ｂ逡?，比嗎啡作用更強(qiáng)鴉片類物質(zhì)的心理效應(yīng) 舒適、安逸和飄忽之感， 繼而產(chǎn)生滿足的心理體驗(yàn)， 隨后還可能產(chǎn)生多種神秘的幻覺， 精神興奮，言語(yǔ)增多，這種

4、狀態(tài)可持續(xù)810小時(shí)。成癮后的心理效應(yīng) 沒有思想，沒有焦慮的無(wú)名欣快狀態(tài) 白日夢(mèng)，似乎身臨其境那樣真實(shí)、生動(dòng)、新奇 空虛、焦慮、恐怖，白日夢(mèng)也變得十分可怕，還常產(chǎn)生感知覺綜合障礙，樓房和各種建筑突然變得非常龐大，走在街上猶如身陷萬(wàn)丈深淵，無(wú)限恐怖 心理依賴不是渴求舒適之感，而是為了逃避這種度日如年的可怕境地腦啡肽，內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽 腦啡肽是在腦細(xì)胞的軸突末梢生成，由91個(gè)氨基酸組成的多肽 腦啡肽是在腦細(xì)胞的軸突末梢生成， 與痛覺、情緒等生理反應(yīng) 內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽，分布在丘腦，腦邊緣系統(tǒng)以及大腦皮層的一些細(xì)胞內(nèi)阿片受體 突觸后細(xì)胞膜分布特殊受體蛋白分子 與阿片受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)人類的情緒、情感、感覺和

5、內(nèi)臟功能 鎮(zhèn)痛作用， 欣快感效應(yīng)、 多種感覺和感受的整合功能可卡因 可卡葉子中提取出來(lái)的生物堿 南美的少數(shù)民族就把這種葉子當(dāng)成宗教儀式中最神圣的物質(zhì)，放在口中咀嚼成球狀含著 1874年，已從可卡葉中提取出白色粉末狀的可卡因，成功地用于眼科手術(shù)的局部麻醉 1884年，弗洛伊德又將它用于治療抑郁癥和頑固性神經(jīng)痛的病人 對(duì)一切事務(wù)都充滿了信心，感到自己有足夠力量和能力去完成平時(shí)無(wú)法勝任的工作，可使懦弱變得勇敢，沉靜變得口齒伶俐作用快 ，靜脈注射1025毫克，2分鐘內(nèi)便產(chǎn)生藥效，5分鐘藥效達(dá)高峰并可持續(xù)一小時(shí) 放入鼻內(nèi)，1560分鐘內(nèi)就被鼻粘膜和毛細(xì)血管吸收而產(chǎn)生藥效，這種作用可持續(xù)46小時(shí)卡因的魔力

6、 在于它可以對(duì)腦的突觸前和突觸后的傳遞物質(zhì)均發(fā)生促進(jìn)作用 受體超敏性效應(yīng), 多巴胺的四種受體，去甲腎上腺素的兩種受體和5-羥色胺受體 對(duì)腦啡肽和阿片受體，對(duì)乙酰膽堿和兩類膽堿能受體戒斷癥狀和可卡因性精神病態(tài) 可卡因引出欣快，興奮之后l 4小時(shí)會(huì)出現(xiàn)疲倦、無(wú)力、嗜睡的不適之感，使一些人再也不想使用可卡因。 抑郁絕望的境地 皮膚觸幻覺，似乎蛇在身體表面爬行，螞蟻或臭蟲在皮膚上鉆進(jìn)鉆出 妄想和刻板性強(qiáng)迫動(dòng)作精神運(yùn)動(dòng)興奮劑苯丙胺 1887年，化學(xué)家合成了苯丙胺，類似于人類交感神經(jīng)產(chǎn)生的交感胺 1927年，才肯定它有升高血壓，擴(kuò)張支氣管和使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的作用。 1935年用于治療發(fā)作性睡病 1939

7、年用于治療肥胖癥 1970年，在美國(guó)舉行的世界舉重賽中，查出8名舉重優(yōu)勝者服用了苯丙胺搖頭丸等新型毒品 甲基苯丙胺（搖頭丸）、哌醋甲酯(利他林)，哌苯甲醇(曼拉醇) 興奮、愉快的心情，倍感有力新型毒品的作用機(jī)理 結(jié)構(gòu)類似交感胺，所以它主要作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)， 使神經(jīng)末梢的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，主要是多巴胺和去甲腎上腺素大量釋放，迅速參與神經(jīng)信息的傳遞 增強(qiáng)腦能量代謝致幻劑 南美仙人掌毒堿: 南美洲的印第安族宗教節(jié)日口含仙人掌頂部的小球 銷魂?duì)顟B(tài): 周圍物體的形狀，顏色都格外離奇，時(shí)間好像停止不動(dòng)，對(duì)自身的感覺是似我非我 南美仙人掌中提取出有效的致幻物質(zhì)麥司卡林，其結(jié)構(gòu)類似交感胺 二乙基麥角酰胺(LS

8、D25)墨西哥蕈素 1958年，從毒蘑中提取出發(fā)生致幻作用的化學(xué)物質(zhì)，稱之為墨西哥毒蕈素 一種天然吲哚胺 看到上帝在眼前閃現(xiàn) LSD25是一種合成有機(jī)物 1943年4月16日，德國(guó)化學(xué)家柯夫曼在實(shí)驗(yàn)室研究麥角衍生物時(shí)，出現(xiàn)了大量幻覺。 LSD25的致幻作用比麥司卡林高一萬(wàn)多倍，口服l/20000克就能產(chǎn)生麥司卡林相似的幻覺 LSD25還引起聯(lián)想障礙、情感障礙，使人處于緊張狀態(tài)，產(chǎn)生對(duì)周圍世界的不真實(shí)感 模式精神病”大 麻 雌株花枝及果穗經(jīng)干燥而制得的毒品，稱馬里瓦那(Marijuana) Hashish是植物大麻分泌的樹脂狀物經(jīng)干燥制成 漢朝的華陀名醫(yī)曾用大麻湯作麻醉藥進(jìn)行外科手術(shù) 印度于9世

9、紀(jì)已將大麻作為藥用，而歐洲17世紀(jì)才用大麻止痛或麻醉大麻的有效成分 1964年，才分離出四氫大麻酚， 隨后又分離出二氫大麻酚 低劑量(57毫克四氫大麻酚)主要產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，使人感到舒適安逸、嗜睡,作用部位以隔區(qū)，海馬及其兩者之間的聯(lián) 高劑量大麻(多于15毫克四氫大麻酚)則以興奮作用為主, 重?cái)z取過程的抑制，單胺能神經(jīng)系統(tǒng)作用增強(qiáng)成癮的神經(jīng)基礎(chǔ) 毒品的自我刺激實(shí)驗(yàn) 中腦腹側(cè)被蓋額葉皮層、伏隔核等 和學(xué)習(xí)記憶過程以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的機(jī)制基本相同 藥物成癮回路主要在中腦腹側(cè)被蓋前腦伏隔核通路 一般學(xué)習(xí)記憶在海馬、杏仁核和相應(yīng)大腦皮層之間形成的回路中實(shí)現(xiàn)成癮的腦功能基礎(chǔ)大白鼠成癮的腦回路成癮的基本生物學(xué)機(jī)

10、制 靶神經(jīng)細(xì)胞在腦內(nèi)的部位不同: 海洛因等鴉片類物質(zhì)首先擊中中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì); 生物胺類毒品最初的靶神經(jīng)元，就是腦干內(nèi)的單胺類神經(jīng)元 不論哪種毒品引起的分子生物學(xué)和細(xì)胞學(xué)變化(樹突上棘突增多)都擴(kuò)展到隔區(qū)的伏隔核成癮過程分為三個(gè)階段 急性效應(yīng)期:多巴胺釋放-導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-刻早基因表達(dá)-可塑性變化 過渡期:生物學(xué)的適應(yīng)性反應(yīng) 成癮期:長(zhǎng)期細(xì)胞學(xué)改變是成癮期的特點(diǎn), 渴求藥物的動(dòng)機(jī)具有超強(qiáng)的重要性藥物渴求的最后通路 前額葉皮層到伏隔核的谷氨酸能投射: 前額葉神經(jīng)元內(nèi)的G蛋白信號(hào)系統(tǒng)的改變 突觸前谷氨酸遞質(zhì)釋放的增強(qiáng) 伏隔核突觸后蛋白的改變導(dǎo)致樹突形態(tài)的固化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特性的鞏固。藥癮復(fù)發(fā)的機(jī)

11、制藥癮復(fù)發(fā)的機(jī)制 從前得到藥有關(guān)的線索、輕度應(yīng)激狀態(tài)和又得一次微量藥物等, 三個(gè)因素之一，都可能在成功戒毒若干年后，一下子導(dǎo)致毒癮再次發(fā)作 最后共同公路激活藥癮復(fù)發(fā)的機(jī)制藥癮復(fù)發(fā)的機(jī)制 動(dòng)機(jī)功能回路的失調(diào)和重組:藥癮復(fù)發(fā)使伏隔核立即增加谷氨酸末稍釋放功能,導(dǎo)致前扣帶回和眶額皮的功能失調(diào),陽(yáng)性獎(jiǎng)勵(lì)刺激失效,預(yù)報(bào)藥物可利用性成為壓倒一切的先占性動(dòng)機(jī). 刺激模式相依的三個(gè)子回路:線索所激活的;輕度應(yīng)激;單劑量藥啟動(dòng)的子回路 需要多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞:前額葉多巴胺末稍釋放增加，使其激活并增加向伏隔核釋放谷氨酸前體替代療法、厭惡療法和心理療法 美沙酮作為海洛因的替代物: 型阿片受體的完全激動(dòng)劑,藥效36

12、小時(shí)(海洛因1小時(shí)),價(jià)格低10倍,只用口服 部分激動(dòng)劑替代治療:雙重作用, 巴普曲腎上腎素（Puprenorphine), Aripiprazole，是D2受體部分激動(dòng)濟(jì)，可用于治療可卡因、甲丙胺等依賴，目前剛剛著手研究它的作用 受體調(diào)節(jié)劑Bupropion，其作用在于抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取行為癮行為癮- 強(qiáng)迫性重復(fù)行為 上網(wǎng)行為、賭博行為、過食行為、購(gòu)物行為和某些性變態(tài)行為 中腦腹側(cè)被蓋前腦伏隔核回路 環(huán)境條件因素與遺傳因素 因特網(wǎng)癮涉及多種社會(huì)法律問題，包括網(wǎng)絡(luò)游戲和賭博的過度迷戀，色情和非法暴力毒害等，常導(dǎo)致多種刑事犯罪活動(dòng)煙、酒、茶的嗜好煙、酒、茶的嗜好 Nicotine

13、作用于膽堿類受體 乙醇作用于腦血流和腦代謝 黃素嘌呤作用于腦糖氧化磷酸化吸煙的雙重作用 輕吸快吐:尼古丁進(jìn)入腦內(nèi)，首先作用于膽堿能的煙堿樣受體，提高它們的活性，從而增強(qiáng)了神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞功能。 深吸悶在口中:進(jìn)入腦內(nèi)的尼古丁增多，使乙酰膽堿受體大量減少，抑制了神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。 吸煙 : 6-7秒肺循環(huán); 吃煙10-20分鐘,胃液中和一部分戒煙 利用尼古丁替代吸煙， 尼古丁假牙床， 尼古丁香糖， 鼻腔噴劑或吸入劑等 用varenicline戒煙，服藥1周后，1mg/1次，每日2次，就會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)煙的依賴和戒斷癥狀都明顯減輕 受體調(diào)節(jié)劑:Bupropion, Nortriptyline飲酒 腦血管舒張，

14、腦血流增加，腦代謝加快，有助于消除疲勞。 隨腦代謝加快，腦信息加工進(jìn)行得十分順利，神經(jīng)遞質(zhì)和受體等各種角色都活躍起來(lái)。所以適當(dāng)飲酒的人頭腦清晰、思路敏捷、言談爽快 飲酒量過大或飲酒時(shí)間太長(zhǎng)，酒后會(huì)出現(xiàn)相反的生理效應(yīng)，抑制腦葡萄糖的吸收和利用，能量代謝全面降低，腦信息加工變慢，使腦處于抑制狀態(tài)危害 腦萎縮發(fā)生率49 中毒肝硬化發(fā)生率為19 酒精中毒性精神病-柯薩可夫遺忘癥戒酒 1948年美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)的戒酒藥Disulfiram乙醛脫羥酶抑制劑，使飲入的酒代謝中斷，停留在乙醛階段上，導(dǎo)致惡心、嘔吐、頭痛、眩暈等 1994年12月美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)了第二個(gè)戒酒藥物，是口服的naltrexone 2004年第三個(gè)戒酒藥得到公認(rèn)，Acamprosate是NMDA型谷氨酸受體部分激動(dòng)劑茶和咖啡 茶葉、咖啡和可可的有效成