1、分子病與先天性代謝缺陷病魏賢達(dá)魏賢達(dá) 生命科學(xué)基地生命科學(xué)基地一、分子病分子病為基因突變使蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)的質(zhì)或量異常所導(dǎo)致的疾病。重點(diǎn)內(nèi)容為異常血紅蛋白病和血紅蛋白病的地中海貧血及地中海貧血發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)。(一) 血紅蛋白病1.1.人體血紅蛋白的種類及控制基因人體血紅蛋白的種類及控制基因 構(gòu)成人血紅蛋白的珠蛋白多肽鏈有6種:即、和，其中和由141個(gè)氨基酸殘基組成，而、由146個(gè)氨基酸殘基組成。Hb Gower1,Hb Gower2,Hb Port land屬于胚胎血紅蛋白，HbF(22)為胎兒期主要血紅蛋白，成人的血紅蛋白為HbA(22,98%),HbA2（22,2%）和HbF。 控制珠蛋白肽鏈

2、的基因簇在16p13.2-pter,人類二倍體細(xì)胞中共有4個(gè)基因；類基因簇位于11p15.4-pter。 (一) 血紅蛋白病2.2.異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病 （1）異常血紅蛋白病的珠蛋白基因突變類型： A.單個(gè)堿基的取代：錯(cuò)義突變 如HbS(鐮型細(xì)胞貧血癥)，系血紅蛋白鏈第6位密碼子由6GAA(谷氨酸)突變?yōu)?GUA(纈氨酸)。無義突變 如Hb Mckees Rock,系血紅蛋白鏈第145位密碼子由UAG(酪氨酸)突變?yōu)榻K止密碼子UAA。終止密碼子突變 如Hb Constant Spring,由血紅蛋白鏈的終止密碼子UAA突變?yōu)镃AA（谷氨酰胺），使鏈非正常延長至172個(gè)氨基酸才終止。 B

3、.移碼突變：珠蛋白的正常序列中插入或缺失12個(gè)堿基，使變化點(diǎn)以下的氨基酸順序發(fā)生改變。 C.密碼子插入或缺失：珠蛋白基因序列中插入或缺失1個(gè)或數(shù)個(gè)密碼子，發(fā)生讀碼順序移動(dòng)或使珠蛋白肽鏈增加或減少相應(yīng)的1個(gè)或數(shù)個(gè)氨基酸。 D.融合基因：同源染色體的不等交換，導(dǎo)致這些異常的血紅蛋白鏈由兩種不同珠蛋白部分肽鏈連接而成。 (一) 血紅蛋白病 （2）不穩(wěn)定血紅蛋白?。褐榈鞍谆蛲蛔兪寡t蛋白正常的氨基酸被另一個(gè)大小或電荷不同的氨基酸取代，改變了血紅蛋白的分子構(gòu)型，導(dǎo)致血紅蛋白分子不穩(wěn)定。不穩(wěn)定的血紅蛋白容易在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)生變性沉淀，形成變性珠蛋白小體(Heinz小體)，進(jìn)而產(chǎn)生溶血性貧血。本病為常染色體不

4、完全顯性遺傳。 （3）血紅蛋白M病：珠蛋白基因突變使血紅蛋白和亞鐵離子結(jié)合的正常氨基酸被另一個(gè)不同氨基酸取代，導(dǎo)致亞鐵離子變?yōu)殍F離子，使部分鐵原子變?yōu)榉€(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響了血紅素和氧的結(jié)合能力，導(dǎo)致組織缺氧。本病為常染色體顯性遺傳。 (一) 血紅蛋白病3.3.地中海貧血地中海貧血 地中海貧血為珠蛋白基因突變導(dǎo)致蛋白肽鏈合成量異常而引起的貧血癥。 （1）地中海貧血：Hb Bart 胎兒水腫綜合征：4個(gè)珠蛋白基因全部缺失或缺陷，完全不能合成珠蛋白鏈。胎兒嚴(yán)重缺氧，發(fā)育到810個(gè)月全身水腫而死亡。Hb H病：3個(gè)珠蛋白基因缺失或缺陷，表現(xiàn)為輕度或中度貧血，患者肝脾大，有輕度或間歇發(fā)生黃疸，可發(fā)生繼發(fā)

5、性感染。輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）地中海貧血：2個(gè)珠蛋白基因缺失或缺陷。臨床輕度溶血性貧血或無癥狀。靜止型地中海貧血：1個(gè)珠蛋白基因缺失或缺陷，一般無癥狀。(一) 血紅蛋白病 （2）地中海貧血：重型地中海貧血：患者正常鏈缺乏或合成量很少，血紅細(xì)胞中無HbA或HbA含量很少，HbF和HbA2含量增高，珠蛋白鏈過剩而沉積到紅細(xì)胞膜上，改變了紅細(xì)胞膜的性能，引發(fā)嚴(yán)重的溶血性貧血。主要臨床癥狀表現(xiàn)為患兒出生幾月后溶血反應(yīng)，并伴有腹瀉、發(fā)熱、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、骨髓增生，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。中間型地中海貧血：臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度腫大，黃疸可

6、有可無，骨骼改變較輕。輕型地中海貧血：帶有一個(gè)正常的珠蛋白基因，一般無臨床癥狀或有輕微貧血和脾臟腫大。(二) 血漿蛋白病 血友病A由抗血友病球蛋白(AHG)基因（又稱F基因）缺陷所致，為X連鎖隱性遺傳病，基因定位在Xq28。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作出血，通常是自發(fā)性或有輕微創(chuàng)傷引起。出血發(fā)生在粘膜、皮下、肌肉間、內(nèi)臟器官等處，關(guān)節(jié)腔的反復(fù)出血可引起關(guān)節(jié)積血和變形。(三) 受體蛋白病 家族性高膽固醇血癥由于低密度脂蛋白受體(LDLR)基因(19p13.1-13.3)缺陷所致，導(dǎo)致LDLR缺如或異常，體內(nèi)低密度脂蛋白代謝障礙，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇 （LDL-C）水平升高。過量的LDL-C沉

7、積于吞噬細(xì)胞和其他細(xì)胞，形成黃色瘤和粥樣斑塊，導(dǎo)致心血管疾病。該病一般為常染色體顯性遺傳，也有隱性遺傳和多基因遺傳等遺傳異質(zhì)性。臨床表現(xiàn)為血液中膽固醇含量升高，皮膚、肘部、膝下、眼瞼等處有黃瘤形成，膽固醇在角膜浸潤則形成角膜弓，沉積在冠狀動(dòng)脈則發(fā)生冠心病。(四) 膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病 肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳又稱Wilson病，由編碼P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的基因(ATP7Base)突變引起，基因定位于13q14.3，為常染色體隱性遺傳，ATP7Base基因突變多為錯(cuò)義突變或無義突變。臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟受損為主，晚期表現(xiàn)為癡呆。患者可通過服用青霉胺或鋅劑加速清除體內(nèi)貯積的銅離子而進(jìn)行早期治療，因此本病的

8、早期診斷對(duì)于臨床治療很有意義。二、先天性代謝缺陷病（遺傳性酶?。┫忍煨源x病是編碼酶的基因突變使酶的質(zhì)或量異常，引起相應(yīng)的代謝途徑阻斷，造成底物、代謝中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，或終產(chǎn)物缺乏的一類疾病。(一) 氨基酸代謝病1.1.苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 經(jīng)典苯丙酮尿癥為編碼苯丙氨酸羥化酶基因(PAH)突變，導(dǎo)致苯丙氨酸羥化酶活性異常，致使患者無法將從食物中攝入的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而使部分苯丙氨酸經(jīng)過代謝旁路轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸。積累在血液內(nèi)的這些旁路代謝產(chǎn)物使患者出現(xiàn)智力低下、體味為鼠臭味等特征。苯丙氨酸羥化酶基因定位在12q24.1，大部分苯丙酮尿癥為PHA的點(diǎn)突變引起，其中6

9、0% 為錯(cuò)義突變。遺傳方式為常染色體隱性遺傳。 (一) 氨基酸代謝病2.2.眼皮膚白化病眼皮膚白化病 眼皮膚白化病I型由于編碼酪氨酸酶基因突變導(dǎo)致酪氨酸酶活性完全喪失，細(xì)胞不能合成黑色素的前體物質(zhì)多巴，患者畏光、眼球震顫，患者發(fā)生皮膚癌幾率增高。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，眼皮膚白化病為常染色體隱性遺傳。(二) 糖代謝異常1.1.半乳糖血癥半乳糖血癥I I型型 半乳糖血癥為半乳糖代謝途徑中酶的缺陷所引起的先天性半乳糖代謝病，為常染色體隱性遺傳。半乳糖血癥I型為半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因突變導(dǎo)致酶活性喪失，從而引發(fā)半乳糖的旁路代謝途徑，進(jìn)而產(chǎn)生大量的半乳糖醇和半乳糖酸。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位于9p13。臨床癥狀主要表現(xiàn)在半乳糖不耐受，嬰幼兒期哺乳會(huì)嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育障礙等。(二) 糖代謝異常2.2.糖原貯積癥糖原貯積癥 糖原貯積癥I型是編碼葡萄糖-6-磷酸酶基因突變導(dǎo)致糖原分解過程中6-磷酸-葡萄糖不能轉(zhuǎn)化為葡萄糖供組織細(xì)胞利用?；蚨ㄎ辉?7q21，主要臨床表現(xiàn)為肝脾大、低血糖、酸中毒、生長遲緩。(三) 嘌呤代謝病 Lesch-Nyhan綜合征又稱自毀容貌綜合征，是由于嘌呤代謝有關(guān)的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)缺乏所引起