1、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科 李紅戈概述腦出血致死、致殘率高。（首發(fā)卒中10-30%，30天死亡率30-55%）與缺血性卒中相比，治療（有證據(jù)）無進展。治療的重點仍是限制進一步腦損傷、防止并發(fā)癥（早期死亡/預(yù)后不良的主要預(yù)測因素）。并發(fā)癥：血腫擴大、灶周水腫、腦室出血（腦積水）、癲癇、靜脈血栓、高血糖、高血壓、發(fā)熱與感染。（一）血腫擴大體積增大33-50%或12.5-20ml。既是病理生理階段，又是常見的急性期并發(fā)癥（頭幾個小時40%）。機制：？炎癥介導(dǎo)的止血機制失調(diào)、MMP過表達、BBB破壞、顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的局部組織破壞、靜脈回流障礙導(dǎo)致的血管充血、c-FN/ IL-6。CT：3

2、h內(nèi)18-38%，24h內(nèi)70%。（華法林有關(guān)ICH 27-54%有早期/延遲出血）CTA：血腫內(nèi)造影劑外漏（斑點征）重要預(yù)測指標(biāo)：血腫增大、死亡率（斑點的數(shù)目/大小是住院病人死亡/預(yù)后差的獨立預(yù)測指標(biāo)）其他指標(biāo)：血腫體積、血腫密度、華法令血液指標(biāo)：IL-6/ MMP-9/ c-FN/ TNF、血小板活性、Fib、Cr，D-dimer？SBP？抗血小板藥？其他危險因素：高血糖、既往腦梗死、肝臟疾患、意識障礙、大量飲酒。血腫每增大10%，死亡風(fēng)險5%，mRS16%，BI18%治療：止血、謹慎降壓、糾正抗凝、手術(shù)rFVIIa： （3A）2期臨床(2005)：血腫擴大、預(yù)后改善、死亡率。3期FAST

3、(2008)：血腫擴大、但無功能/生存預(yù)后改善。歸因分析：2.5h內(nèi)用藥對 70y、無預(yù)后不良因素者，如大血腫（65y、持續(xù)抗凝、Apo2/4等位基因，MRI多發(fā)微出血（2aB）。非瓣膜性房顫自發(fā)性腦葉出血因復(fù)發(fā)風(fēng)險高應(yīng)避免長期抗凝，但抗血小板藥可考慮，可能比抗凝安全（2aB）。非腦葉出血后可根據(jù)適應(yīng)癥考慮抗凝（2aB）。何時恢復(fù)抗凝：有爭議。回顧性研究（2869例AF、機械瓣膜、卒中高風(fēng)險）華法林與腦出血相關(guān)性研究：約10-30w以后（2B）。492例系統(tǒng)回顧：72h后（2A）。6個回歸研究系統(tǒng)回顧120例機械瓣膜并腦出血：2w（2A）。AHA/ASA推薦：極高風(fēng)險血栓栓塞者可于腦出血7-1

4、0天后恢復(fù)華法林；ESI推薦：10-14d（2bB）。華法林替代：Xa因子和凝血酶抑制劑可替代華法林，可降低血栓栓塞風(fēng)險，出血并發(fā)癥少。凝血酶抑制劑dabigatran (Pradaxa)預(yù)防卒中效果同華法林，出血并發(fā)癥（1C）。開顱：10個臨床試驗meta分析（2009）：幕上腦出血手術(shù)有益于預(yù)后（1A）。STICH（2005）1033例：手術(shù)vs內(nèi)科保守治療預(yù)后良好26%vs24%（p=0.41），亞組分析：皮質(zhì)表面1cm內(nèi)血腫早期手術(shù)有益（p=0.007）（1B）。AHA/ASA：幕上腦出血常規(guī)開顱清除術(shù)適于腦葉出血30ml和表面1cm內(nèi)（2bB）；幕下小腦出血伴神經(jīng)癥征惡化或腦干受壓和

5、/或腦室阻塞腦積水患者（1B）。減壓：12例出血60ml小樣本（2005）:11例出院時存活，6例預(yù)后好（mRS0-3）。（2bB）23例殼核出血：90d預(yù)后13例好，10例差（包括3例死亡）。（2bB）微創(chuàng)立體定位碎吸+溶栓：Alteplase：FAST2期28例深部皮質(zhì)下出血：安全，血腫體積縮小，早期NIHSS改善，有改善預(yù)后的潛能。（3B）尿激酶：有益于減少死亡，但對再出血無益（2bB）。MISPTT64例vs傳統(tǒng)開顱58例：并發(fā)癥少，短期/長期預(yù)后好（1B）。影像立體定位內(nèi)鏡抽吸：與內(nèi)科治療組比較：能有效迅速清除血腫，改善功能預(yù)后，減少死亡（2bB）。鑒于微創(chuàng)手術(shù)（伴或不伴溶栓）有效性

6、不確定需進一步研究，不推薦常規(guī)使用（2bB）。治療：止血、謹慎降壓、糾正抗凝、手術(shù)（二）血腫周圍水腫多數(shù)腦出血有灶周水腫，并與占位效應(yīng)增加和早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)，是預(yù)后不良和死亡的預(yù)測因素。超早期出現(xiàn)（頭24h體積增加75%），數(shù)天內(nèi)加重，第一周明顯加重，第二周達高峰。機制？第一個高峰（4-5d）為血管源性，延遲性水腫（2-4周）并有血管源性和細胞毒性。超急性期血腫形成，靜水壓和血凝塊收縮導(dǎo)致血漿蛋白外漏到組織間，形成血管源性水腫。第2期源于凝血鏈激活、凝血酶形成。第3期延遲性水腫與紅細胞溶解、鐵催化自由基生成-血紅蛋白介導(dǎo)的毒性作用。凝血酶炎癥級聯(lián)激活/MMPs過表達細胞外基質(zhì)蛋白水解/基底

7、膜損傷/c-Fn降解BBB破壞/灶周水腫水腫影像：CT：6h-72h水腫體積。MRI：癥狀出現(xiàn)頭2天水腫體積，高峰在2w末。影響因素：高血糖、凝血因子、服用他汀類、血MMP-9、持續(xù)性高SBP。占位效應(yīng)：ICP、腦灌注/阻塞性腦積水、繼發(fā)腦疝，加重神經(jīng)元損傷、預(yù)后差。水腫與臨床預(yù)后/死亡的關(guān)系：結(jié)果不一致。水腫絕對體積與48h神經(jīng)功能有關(guān)，但與3m功能預(yù)后無關(guān)。 INTERACT：消除年齡、性別、隨機治療因素，水腫體積絕對和相對都與90d死亡率/獨立能力相關(guān)，但校正血腫體積后不相關(guān)。治療：灶周水腫和顱高壓原則：原則：證據(jù)少，借鑒腦外傷指南：維持腦灌注壓50-70mmHg，ICP70mmHg（2

8、aB）AHA/ASA指南：GCS 8伴有腦疝表現(xiàn)/明顯腦室出血/腦積水建議監(jiān)測/處理ICP、維持腦灌注壓50-70mmHg（2bC）亞低溫亞低溫 12例大血腫，血管內(nèi)亞低溫3510d，安全可行，減輕血腫周圍水腫，（對照組2w內(nèi)水腫范圍擴大一倍），復(fù)溫后無反跳，90d死亡0 vs 25%，并發(fā)癥：肺炎、寒戰(zhàn)、心動過緩。（3C）手術(shù)手術(shù) 開顱/腦室引流（2aB）（三）腦室出血（IVH）和腦積水腦室出血的臨床特征發(fā)生率30-50%，主要預(yù)后不良因素。與出血的位置（丘腦）和大小有關(guān)。功能預(yù)后差，死亡率較高?？偅?0-75%，30d：43% vs 9%。rFVIIa：375例38%IVH，24h45%。

9、預(yù)后好（mRS0-3）20% vs 43%；頭24h內(nèi)IVH，90d預(yù)后好的僅7%。初始平均動脈壓12ommHg、初始血腫大、復(fù)查發(fā)現(xiàn)IVH是IVH加重的危險因素；任何時候IVH和IVH擴大增加死亡/90d嚴(yán)重殘障風(fēng)險。STICH亞組分析：GOS功能預(yù)后良好15%（377例 ）vs 31%（375例）機制：腦室周圍腦損傷特別是腦干、阻塞性腦積水、IVH誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。IVH體積影響30d死亡率：20ml（47例）預(yù)后極差。早期IVH擴大死亡率達50-75%。ICH+IVH總體積與預(yù)后差相關(guān)，40ml預(yù)后差，50ml預(yù)后差100%。腦積水的臨床特征出血破入腦室阻礙CSF循環(huán)，導(dǎo)致急性阻塞性腦積水

10、，累及第3第4腦室可危及生命。ICH繼發(fā)IVH腦積水發(fā)生率達50%，累及第3第4腦室預(yù)示預(yù)后差/死亡率高；STICH CT亞組分析：腦積水降低良性預(yù)后機會15.1-11.5%。急性腦積水多發(fā)于IVH體積大者（Graeb評分 6）。位置：丘腦殼核腦葉?？沙霈F(xiàn)交通性腦積水。大量ICH和伴腦積水的IVH都是顱高壓的原因。治療腦室外引流救命措施：ICH并大量IVH和急性阻塞性腦積水、腦疝。并發(fā)癥：血凝塊堵塞、感染、交通性腦積水（2bC）AHA/ASA指南推薦：GCS8分，有天幕疝表現(xiàn)、或明顯IVH或腦積水，監(jiān)測顱內(nèi)壓，治療目標(biāo)：腦灌注壓50-70mmHg，視腦自動調(diào)節(jié)狀態(tài)。（2bC） 患者意識水平下降

11、時考慮外引流治療腦積水。（2aB）目的：清除腦室血腫、解除CSF循環(huán)阻塞、 阻止腦室擴大、恢復(fù)正常顱壓腦室內(nèi)纖溶與單純外引流相比，尿激酶/tPA能盡早、有效清除積血，維持外引流有效，減少需持續(xù)分流機會，改善臨床預(yù)后/降低死亡率（2bB）能將死亡率由60-90%降至5%。2個系統(tǒng)回顧結(jié)果：死亡率下降30-50%。（2aB）改善外引流患者短期預(yù)后；改善30d和90d預(yù)后，但不能改善12m后長期預(yù)后（2B）52例IVH，tPA一次1mg，間隔8h：小劑量tPA能安全治療穩(wěn)定的腦室內(nèi)血凝塊，增加溶解率；癥狀性出血4%，細菌性腦室炎2%，30d死亡率17%。（3B）AHA/ASA不推薦臨床常規(guī)應(yīng)用腦室內(nèi)

12、纖溶。（2bB）內(nèi)鏡手術(shù)清除觀察性研究：24/25例IVH并腦積水患者腦積水緩解。17例IVH并腦積水患者腦積水明顯緩解，預(yù)后改善。非隨機比較：2m時預(yù)后良好率較高。（3B）腰穿引流對交通性腦積水：簡單、安全、損傷小，能避免腦室外引流、減少持續(xù)性腦積水和分流手術(shù)機會，并發(fā)癥少。前瞻性觀察：3例聯(lián)合腦室內(nèi)纖溶和腰穿引流，簡單、有希望。（1C）回顧性分析：16例IVH繼發(fā)交通性腦積水腦室內(nèi)纖溶同時腰穿引流vs39例單行腦室內(nèi)纖溶，延長了引流管放置時間（21d vs 16d），減少持續(xù)腦室腹腔分流機會（18.75% vs 33%，p30%，或累及皮質(zhì)，也與預(yù)后差相關(guān)。持續(xù)狀態(tài)發(fā)生率0.3-21.4%

13、。早期研究：1402例ICH，持續(xù)狀態(tài)11/65，初始6/65。癲癇（反復(fù)癇性發(fā)作）2.5-4%，但有報告：存活I(lǐng)CH晚期癇性發(fā)作和癲癇5-27%。另有報告：反復(fù)癇性發(fā)作4/14，不管有無抗癲癇治療。ICH癇性發(fā)作原因不明，早期可能與占位損傷、局灶缺血、血液破壞產(chǎn)物有關(guān)。相關(guān)因素有出血大小、腦積水、中線移位、低GCS和嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損。腦葉出血是早發(fā)的獨立預(yù)測因素。非枕葉腦葉出血、皮質(zhì)下出血與癇性發(fā)作相關(guān)。ICH后癇性發(fā)作與臨床預(yù)后和死亡率的關(guān)聯(lián)結(jié)果不一致。住院病人48h內(nèi)有發(fā)作的急性ICH+IS死亡率37.9% vs無發(fā)作14.4%。卒中頭24h內(nèi)發(fā)作30d內(nèi)死亡率32.1% vs 13.3

14、%，癇性發(fā)作是卒中后30d死亡的獨立危險因素（去除其他因素），但在ICH中的獨立風(fēng)險未能確定。ICH后癇性發(fā)作與神經(jīng)功能預(yù)后差（NIHSS）相關(guān)，死亡率（27.8% vs 15%）。另有研究：卒中后有無癇性發(fā)作與死亡率無明顯關(guān)聯(lián)。卒中后預(yù)后較好?。⊿SS）治療原則：無RCT明確癲癇預(yù)防或治療ICH，但AHA/ASA推薦：臨床癇性發(fā)作需用抗癲癇藥。（1A）有精神狀態(tài)改變并腦電癇性發(fā)作需用藥。（1C）EEG監(jiān)測適于ICH患者有與腦損傷不匹配的抑郁狀態(tài)。（2aB）抗癲癇藥：選藥根據(jù)個體情況（合并疾病、合并用藥）和禁忌；急性治療：靜脈勞拉西泮0.05-0.10mg/kg，再用負荷量苯妥英15-20mg

15、/kg丙戊酸15-45mg/kg左乙拉西坦500-1500mg苯巴比妥15-20mg/kg。預(yù)防：？擁護：多數(shù)病人預(yù)防使用。老指南推薦腦葉出血、既往癲癇史預(yù)防用藥30d。反對：前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性抗癲癇藥與預(yù)后差有關(guān)。98例ICH預(yù)防用苯妥英與發(fā)熱和14d或出院時預(yù)后差有關(guān)?？拱d癇藥使用與3m功能預(yù)后差有關(guān)。（3B）最新AHA/ASA指南不推薦預(yù)防使用抗癲癇藥。（3B）（五）靜脈血栓事件ICH常見（3-7%有癥狀）、可能致死的并發(fā)癥，可為深靜脈血栓（1-4%）或肺栓塞（1-2%）。亞臨床DVT更多（17%）。52例急性ICH，3w內(nèi)DVT40%，1例PE。rFIIa實驗2%DVT（治療組和

16、對照組），2%PE。DVT是PE的危險因素，PE源自癱瘓下肢/盆腔。但30%急性PE無下肢DVT靜脈多普勒證據(jù)。ICH并VTE獨立危險因素有嚴(yán)重卒中、長期臥床、高齡和凝血酶原激活，ICH后停用抗凝藥也能加速DVT形成。D-dimer可預(yù)測DVT，也可能因感染或停用抗凝所致的高纖溶導(dǎo)致。臨床特征ICH并有癥狀回顧研究發(fā)現(xiàn)常見危險因素有年齡（40y）癱瘓或機械通氣活動受限、感染、中心靜脈插管。系統(tǒng)回顧：種族差異：黑人白人。性別差異：女性男性。VTE與30d死亡率35-52%。5% ICH頭30d死于PE。DVT和PE都減慢康復(fù)，延長住院時間。預(yù)防與治療非藥物：間斷性肺擠壓+彈力襪vs單用彈力襪降低

17、ICH后無癥狀DVT（4.7% vs 15.9%）（1B） AHA/ASA推薦預(yù)防ICH后靜脈血栓栓塞。（1B）藥物： ICH后24-48h預(yù)防使用低分子肝素安全、不增加出血擴大和在出血風(fēng)險，效果不優(yōu)于彈力襪。（2bB） AHA/ASA：出血停止后、ICH發(fā)病1-4d不能活動者，用小劑量皮下低分子肝素或普通肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞。（2bB）預(yù)防和治療下腔靜脈濾網(wǎng)：不能行抗凝治療或需等幾周后抗凝者，能控制大多數(shù)來自盆腔和下肢的栓子預(yù)防PE，但益處可能被靜脈血栓和腔靜脈閉塞所抵消，死亡率無差別?；仡櫡治?71例卒中（105例28%ICH），濾網(wǎng)后癥狀性DVT16%、致死性PE0.8%、腔靜脈閉塞5.

18、1%；其它并發(fā)癥:濾網(wǎng)破裂、腔靜脈壁穿破、濾網(wǎng)移位。（2bC） 無RCT比較卒中患者濾網(wǎng)和抗凝效果。400例近期DVT/PE同時抗凝+濾網(wǎng)能降低PE風(fēng)險（8y），盡管DVT再發(fā)的長期風(fēng)險，但死亡率無差異，死因多為癌癥和心血管病。（1B） 近期DVT聯(lián)合治療與單用抗凝比較：PE 1.1% vs 4.8%，同樣DVT復(fù)發(fā) 死亡率不變。（1B） AHA/ASA：ICH急性DVT、臨床/亞臨床PE，推薦立即腔靜脈濾網(wǎng)（2bC）預(yù)防與治療抗凝AHA/ASA：植入濾網(wǎng)數(shù)周后是否開始抗凝治療需評價風(fēng)險/收益比：再出血可能（淀粉樣血管病ICH高血壓ICH）、有無增加動脈血栓風(fēng)險并發(fā)疾?。ㄈ绶款潱?、全身狀況和活

19、動能力。（2bB）手術(shù)取栓3個連續(xù)的病例研究：PE并ICH的救命措施，出血與急診手術(shù)取栓時間間隔7-16d，3例均存活無神經(jīng)功能缺損惡化；相關(guān)的問題是全身肝素化導(dǎo)致的腦出血加重。（3C）（六）發(fā)熱ICH后發(fā)熱達40%，是預(yù)后不良和死亡率的獨立危險因素。發(fā)熱（39.3）多發(fā)于基底節(jié)、腦葉、特別是腦室出血，原因可能是卒中后腦損傷的直接后果或并發(fā)感染。丘腦卒中直接損傷體溫中樞，腦室出血多考慮為神經(jīng)源性或中樞性發(fā)熱。ICH后體溫與血腫擴大、腦水腫、ICP和早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)，與ICU和住院時間、功能預(yù)后差、高死亡率相關(guān)。390例卒中（9%ICH）發(fā)病6h體溫1，預(yù)后差相對風(fēng)險2.2倍、死亡1.8。P

20、AIS實驗：1332例IS+ICH 亞組分析：卒中12h內(nèi)163例ICH 10%體溫37.5。早期體溫比入院時高體溫更能預(yù)示預(yù)后差。251例ICH：初始體溫并非獨立預(yù)后預(yù)測因素，頭72h體溫增高（91%）與臨床預(yù)后不良相關(guān)，發(fā)熱持續(xù)時間與預(yù)后差相關(guān)。330例急性IS+ICH回顧分析：37.6%發(fā)熱，22.7%有感染，14.8%發(fā)熱無感染。IS+ICH：頭6h內(nèi)體溫37.5者25%，感染者1/15。卒中發(fā)熱主要原因：肺部、泌尿系感染。PAIS：感染性發(fā)熱原因肺炎、泌尿道感染。僅ICH：頭72h 43%肺部感染、35%泌尿道感染。治療38.3可用退熱藥和冰毯。（1C）無RCT證據(jù)表明發(fā)熱治療能改善

21、臨床預(yù)后、降低死亡率。5個藥物降溫+3物理降溫Cochrane綜述：不能降低需人照料或死亡風(fēng)險。（1C）6個藥物降溫Meta分析：治療組與安慰劑組，隨訪終點存活數(shù)和獨立生活人數(shù)（mRS2）無差異。（1C）PAIS：1400例IS+ICH，發(fā)病后12h內(nèi)，大劑量（6g/d）撲熱息痛，入院后24h體溫0.26，陰性結(jié)果。但因果分析：37-39用藥，預(yù)后評分改善者9%，不良反應(yīng)：8% vs 10%。（1B）盡管無RCT證據(jù)支持急性卒中物理/藥物降溫，但AHA/ASA指南推薦：針對發(fā)熱原因合理選用抗生素，發(fā)熱ICH患者使用退熱藥降溫。（1C）（七）高血糖約60%無糖尿病史ICH后出現(xiàn)高血糖，可能應(yīng)急和

22、嚴(yán)重ICH的反應(yīng)，可持續(xù)72h。入院時高血糖與大血腫、血腫擴大、灶周水腫、細胞死亡、預(yù)后不良風(fēng)險有關(guān)，是ICH糖尿病和非糖尿病30d死亡率的可靠預(yù)測因素，也是ICH非糖尿病患者早期死亡率和功能預(yù)后差的獨立預(yù)測因素。ATACH 60例，預(yù)后不良風(fēng)險（mRS4-6）血糖升高者2倍于血糖下降者（RR2.64）。血腫擴大高33%（RR2.59），水腫擴大40%（RR1.25）。臨床特征治療ATACH歸因分析：降低血糖能減輕血腫擴大、改善臨床預(yù)后。（1B）降糖目標(biāo)：未明確，建議127-180mg/dl。 有些前瞻研究ICH急性期150。（1B） 645例IS+105例ICH： 144（8mmol/L）死亡率，特別是卒中1m內(nèi)。（2B） 1387例ICH：入院血糖167是早期死亡的獨立危險因素。（1B）控制血糖時間窗：未明確，72h？ ATACH歸因分析：ICH頭72h內(nèi)降糖死亡/3m殘障相對風(fēng)險 。（1B） 295例前瞻研究：ICH72h內(nèi)血糖60-150優(yōu)于持續(xù)高血糖者（2B）GIST-UK（114/933ICH）：24h強化血糖控制不能降低死亡率/改善功能預(yù)后。（2B）AHA/ASA指南：140（7.8）用胰島素。（2aC）（八）血壓ICH急性期BP（140/90）常見（70%），與預(yù)后差相關(guān)，無論