1、藥劑學(xué)-脂質(zhì)體介紹第一第一節(jié)節(jié)概概述述 將將藥物藥物包封于包封于類脂質(zhì)雙分子類脂質(zhì)雙分子層層內(nèi)而形成的內(nèi)而形成的微型囊泡微型囊泡。脂質(zhì)體的研究進(jìn)展脂質(zhì)體的研究進(jìn)展n19651965年，英國(guó)年，英國(guó)BanghanBanghan作為研究作為研究生物膜的模型生物膜的模型提出的。提出的。n2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代初期，年代初期，GregoriadisGregoriadis首先提出用首先提出用脂質(zhì)體作為脂質(zhì)體作為-半乳糖苷酶半乳糖苷酶載體治療糖原積累載體治療糖原積累疾病。疾病。 脂質(zhì)體的研究進(jìn)展脂質(zhì)體的研究進(jìn)展n第一個(gè)第一個(gè)藥用脂質(zhì)體藥用脂質(zhì)體制劑制劑(1988(1988年年, ,瑞士瑞士) ) 益

2、康唑脂質(zhì)體凝膠益康唑脂質(zhì)體凝膠n第一個(gè)第一個(gè)脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑( (19901990年美國(guó)年美國(guó)) ) 兩性霉素兩性霉素B B脂質(zhì)體脂質(zhì)體n第一個(gè)第一個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體抗癌藥物脂質(zhì)體( (19951995年，美國(guó)年，美國(guó)) ) 阿柔比星脂質(zhì)體阿柔比星脂質(zhì)體一、脂質(zhì)體的組成一、脂質(zhì)體的組成磷脂磷脂親水的頭部親水的頭部磷酸骨架磷酸骨架水溶性分子水溶性分子（膽堿、絲氨酸等膽堿、絲氨酸等）疏水的尾部疏水的尾部膽固醇膽固醇脂質(zhì)體脂質(zhì)體第二節(jié)第二節(jié) 脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分類脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分類兩條脂肪酸鏈，兩條脂肪酸鏈，（10-24個(gè)個(gè)C原子，原子，0-6個(gè)雙鍵）個(gè)雙鍵） 磷脂

3、示意圖磷脂示意圖脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成OH膽固醇的結(jié)構(gòu)圖膽固醇的結(jié)構(gòu)圖脂質(zhì)體材料脂質(zhì)體材料中性磷脂中性磷脂 負(fù)電荷磷脂負(fù)電荷磷脂（酸性磷脂）（酸性磷脂）正電荷脂質(zhì)正電荷脂質(zhì) 膽固醇（膽固醇（Ch)Ch)大豆甾醇及其葡萄糖苷大豆甾醇及其葡萄糖苷磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿（PCPC）磷脂酰乙醇胺（磷脂酰乙醇胺（PEPE）鞘磷脂（鞘磷脂（SM）磷脂酸（磷脂酸（PAPA）磷脂酰甘油（磷脂酰甘油（PGPG）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 (PI)(PI)磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸(PS(PS) )硬脂酰胺（硬脂酰胺（SASA）膽固醇衍生物膽固醇衍生物大豆甾醇葡萄糖苷大豆甾醇葡萄糖苷(SG(SG）大豆甾醇大豆甾醇SSSS

4、脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成1 1、中性磷脂、中性磷脂磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(phosphatidyl choline,PCPC，)天然的天然的PC PC a.a. 脂質(zhì)體的主要組成部分脂質(zhì)體的主要組成部分b.b. 從蛋黃、大豆、牛心臟和脊髓提取從蛋黃、大豆、牛心臟和脊髓提取c.c.是一種混合物，每一種是一種混合物，每一種PCPC具有不同長(zhǎng)度、不同飽和度的脂肪鏈。具有不同長(zhǎng)度、不同飽和度的脂肪鏈。 植物性植物性PCPC的脂肪鏈具有的脂肪鏈具有高度不飽和性高度不飽和性 動(dòng)物性動(dòng)物性PCPC的脂肪鏈大部分是的脂肪鏈大部分是飽和的飽和的合成的合成的PCPC 二棕櫚酰膽堿（二棕櫚酰膽堿（DPPC)DPPC)

5、、二硬脂酰膽堿、二硬脂酰膽堿(DSPC)(DSPC) 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC) DMPC) 脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成（中性磷脂）（中性磷脂）脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成（中性磷脂）（中性磷脂）POOOOOOORRONCH3CH3CH3+磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC)(PC)(a)(a)全飽和磷脂全飽和磷脂 （緊密排列）（緊密排列）(b)(b)非飽和磷脂非飽和磷脂（不能緊密列）（不能緊密列）磷脂脂肪鏈的飽和度對(duì)磷脂膜排列的影響磷脂脂肪鏈的飽和度對(duì)磷脂膜排列的影響脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成（中性磷脂）中性磷脂） POOOOOOORRONH3+ 磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺(pho

6、sphatid ethanolamine, PE)特性特性; ; 頭部基團(tuán)小；頭部基團(tuán)小； 非飽和的非飽和的PEPE容易形成非雙層結(jié)構(gòu)型容易形成非雙層結(jié)構(gòu)型 形成形成六角相六角相（制備特殊脂質(zhì)體）（制備特殊脂質(zhì)體）六角相六角相 磷脂酰乙醇胺（磷脂酰乙醇胺（PEPE）鞘磷脂鞘磷脂（sphingomyelin,sphingomyelin,SMSM） 特性：特性：酰胺鍵和羥基基團(tuán)之間形酰胺鍵和羥基基團(tuán)之間形成氫鍵相互作用，因此，比成氫鍵相互作用，因此，比PCPC具具有更高秩序的膠相。有更高秩序的膠相。 脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成（中性磷脂（中性磷脂）SMSMPOOOON HORNC H3C H3C H

7、3OH+脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成 磷脂酸磷脂酸(phosphatidic acid,PA)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol,PI)磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸(phosphatidyl serine, PS)POOOOHOOORROPOOOOOOORROOHOHOHOHHOPOOOOOOORROCOOHNH3C+2 2、負(fù)電荷磷脂（、負(fù)電荷磷脂（酸性磷脂）酸性磷脂）3 3、膽固醇膽固醇( (cholesterol, cholesterol, ChCh) )膜的另一類重要組成成分。膜的另一類重要組成成分。u存在存在：動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜中含量較高，植物中含量較少。：動(dòng)物細(xì)胞

8、的質(zhì)膜中含量較高，植物中含量較少。u性質(zhì)性質(zhì)：為中性脂質(zhì)，亦屬于：為中性脂質(zhì)，亦屬于雙親性雙親性分子，但親油性大于親水性。分子，但親油性大于親水性。u在脂質(zhì)體中的狀態(tài)在脂質(zhì)體中的狀態(tài)：作為兩性分子，能嵌鑲?cè)肽ぃu基團(tuán)朝向親水面，：作為兩性分子，能嵌鑲?cè)肽?，羥基團(tuán)朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈。膽固醇本身不形成脂脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈。膽固醇本身不形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能以高濃度方式摻入磷脂膜。質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能以高濃度方式摻入磷脂膜。u在脂質(zhì)體中的作用在脂質(zhì)體中的作用：主要與磷脂相結(jié)合，阻止磷脂凝集成晶體結(jié)構(gòu)。：主要與磷脂相結(jié)合，阻止磷脂凝集成晶體結(jié)構(gòu)。

9、減弱膜中類脂與蛋白質(zhì)復(fù)合體之間的連接，像減弱膜中類脂與蛋白質(zhì)復(fù)合體之間的連接，像“緩沖劑緩沖劑”一樣起著調(diào)一樣起著調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)節(jié)膜結(jié)構(gòu)“流動(dòng)性流動(dòng)性”的作用。的作用。 脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成膽固醇與磷脂的排列示意圖膽固醇與磷脂的排列示意圖4 4、正電荷脂質(zhì)、正電荷脂質(zhì)硬脂酰胺硬脂酰胺(sterylamine,SA)(sterylamine,SA)、膽固醇衍生物。、膽固醇衍生物。 普遍應(yīng)用于基因的傳遞系統(tǒng)普遍應(yīng)用于基因的傳遞系統(tǒng) 5 5、大豆甾醇及其葡萄糖苷、大豆甾醇及其葡萄糖苷 為純天然品，較安全，價(jià)格便宜。為純天然品，較安全，價(jià)格便宜。大豆甾醇葡萄糖苷大豆甾醇葡萄糖苷

10、(SG)(SG) 是從提煉豆油殘?jiān)蟹蛛x出來的甾醇葡萄糖苷的是從提煉豆油殘?jiān)蟹蛛x出來的甾醇葡萄糖苷的混合物混合物。 能提高脂質(zhì)體的能提高脂質(zhì)體的肝靶向性肝靶向性。大豆甾醇（大豆甾醇（soybean sterol,SSsoybean sterol,SS） 是是SGSG去葡萄糖殘基的水解產(chǎn)物。與去葡萄糖殘基的水解產(chǎn)物。與ChCh結(jié)構(gòu)相似，能提高脂質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，能提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性，其膜穩(wěn)定作用大于體穩(wěn)定性，其膜穩(wěn)定作用大于ChCh。脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成二、脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)二、脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)雙分子結(jié)構(gòu)雙分子結(jié)構(gòu)：磷脂分子磷脂分子的親水端呈的親水端呈彎曲的弧形，形似彎曲的弧形，形似“手杖手杖”，與，與膽固

11、醇分子膽固醇分子的親水基團(tuán)相結(jié)合，形的親水基團(tuán)相結(jié)合，形成成“U”U”形結(jié)構(gòu)。兩個(gè)形結(jié)構(gòu)。兩個(gè)“U”U”形結(jié)構(gòu)相對(duì)形結(jié)構(gòu)相對(duì)排列，則形成雙分子結(jié)構(gòu)。排列，則形成雙分子結(jié)構(gòu)。第二節(jié)第二節(jié) 脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分類脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分類卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似生物膜類似生物膜，在脂質(zhì)體的水相和脂質(zhì)雙分，在脂質(zhì)體的水相和脂質(zhì)雙分子層組成的膜內(nèi)可以子層組成的膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)包裹多種物質(zhì)。包裹物質(zhì)包裹物質(zhì)脂溶性藥物脂溶性藥物 定位于雙分子層脂質(zhì)膜間定位于雙分子層脂質(zhì)膜間兩性化合物兩性化合物 定位在水相與膜內(nèi)

12、部交界磷脂上定位在水相與膜內(nèi)部交界磷脂上水溶性藥物水溶性藥物 包裹在水相包裹在水相不能不能包裹物質(zhì)包裹物質(zhì)在水相和有機(jī)溶劑中都不溶的物質(zhì)在水相和有機(jī)溶劑中都不溶的物質(zhì) 在兩種介質(zhì)中溶解性都非常好的物質(zhì)在兩種介質(zhì)中溶解性都非常好的物質(zhì) 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)單室脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體三、脂質(zhì)體的理化性質(zhì)三、脂質(zhì)體的理化性質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分類脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分類理化性質(zhì)理化性質(zhì)相變溫度相變溫度膜的通透性膜的通透性膜的流動(dòng)性膜的流動(dòng)性 脂質(zhì)體荷電性脂質(zhì)體荷電性1 1、相變溫度相變溫度( (phase transition temperatu

13、re, Tc) 脂質(zhì)體脂質(zhì)體升高溫度升高溫度至至一定溫度一定溫度膜的物理性質(zhì)改變膜的物理性質(zhì)改變膜的橫切面增加、雙分子層膜的橫切面增加、雙分子層厚度減少、膜流動(dòng)性加厚度減少、膜流動(dòng)性加 脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈排列改變脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈排列改變 有序排列變?yōu)闊o序排列有序排列變?yōu)闊o序排列 相變溫度相變溫度TcTc脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)（相變溫度）（相變溫度） 決定決定TcTc的因素的因素（1 1）磷脂的種類。磷脂都具有特定的）磷脂的種類。磷脂都具有特定的TcTc值。值。（2 2）極性基團(tuán)的性質(zhì)。）極性基團(tuán)的性質(zhì)。（3 3）?；鶄?cè)鏈的長(zhǎng)度和不飽和度。）?；鶄?cè)鏈的長(zhǎng)度和不飽和度。 ?；鶄?cè)

14、鏈長(zhǎng)?；鶄?cè)鏈長(zhǎng) Tc Tc高高 鏈的飽和度高鏈的飽和度高 TcTc高高 脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)（相變溫度）（相變溫度）TcTc以下時(shí)，為以下時(shí)，為“膠晶態(tài)膠晶態(tài)”（脂肪鏈全反式，排列緊密，剛性和厚度增加）（脂肪鏈全反式，排列緊密，剛性和厚度增加）TcTc以上時(shí)，為以上時(shí)，為 “ “液晶態(tài)液晶態(tài)” （脂肪鏈伸縮、彎曲、外扭）（脂肪鏈伸縮、彎曲、外扭）磷脂發(fā)生相變時(shí)，磷脂發(fā)生相變時(shí)， “ “膠晶態(tài)膠晶態(tài)” “液晶態(tài)液晶態(tài)” “” “液態(tài)液態(tài)”共存，共存，出現(xiàn)相分離，使膜的流動(dòng)性增加，易導(dǎo)致內(nèi)容物泄漏。出現(xiàn)相分離，使膜的流動(dòng)性增加，易導(dǎo)致內(nèi)容物泄漏。脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)（相變溫

15、度）（相變溫度）相變溫度與脂質(zhì)體膜穩(wěn)定性相變溫度與脂質(zhì)體膜穩(wěn)定性脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)（相變溫度）（相變溫度）2 2、膜的通透性、膜的通透性(1)(1)半通透性脂質(zhì)體膜半通透性脂質(zhì)體膜： 不同離子穿膜和分子擴(kuò)散過膜速率不同。不同離子穿膜和分子擴(kuò)散過膜速率不同。 (2)(2)膜兩側(cè)的滲透壓膜兩側(cè)的滲透壓： 導(dǎo)致分子量較小的物質(zhì)滲漏或磷脂膜破裂導(dǎo)致分子量較小的物質(zhì)滲漏或磷脂膜破裂(3)(3)對(duì)于在水中和有機(jī)溶劑中溶解度都非常高的分子，對(duì)于在水中和有機(jī)溶劑中溶解度都非常高的分子， 磷脂膜是一種非常弱的屏障。磷脂膜是一種非常弱的屏障。 脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)3.3.膜的流動(dòng)性膜的流

16、動(dòng)性 Tc Tc時(shí)膜的流動(dòng)性時(shí)膜的流動(dòng)性增加增加： 包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物具有最大釋放速率。包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物具有最大釋放速率。 膽固醇膽固醇可調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性：可調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性： a.a.高于高于TcTc時(shí)，減少膜的流動(dòng)性時(shí)，減少膜的流動(dòng)性 b.b.低于低于TcTc時(shí)，增加膜的流動(dòng)性時(shí)，增加膜的流動(dòng)性4 4、荷電性荷電性n含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷負(fù)電含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷負(fù)電n含堿基的脂質(zhì)體荷正電含堿基的脂質(zhì)體荷正電n不含離子的脂質(zhì)體顯電中性不含離子的脂質(zhì)體顯電中性 脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)脂質(zhì)體分類脂質(zhì)體分類按按結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型分類分類單室（層）脂質(zhì)體單室（層）脂質(zhì)體多室（層）脂質(zhì)體多室（

17、層）脂質(zhì)體（MLVs)MLVs)多囊脂質(zhì)體多囊脂質(zhì)體（MVLs)MVLs)小單室（層）脂質(zhì)體小單室（層）脂質(zhì)體(SUVs(SUVs） 大單室（層）脂質(zhì)體大單室（層）脂質(zhì)體(LUVs(LUVs）1 1、按結(jié)構(gòu)類型分類、按結(jié)構(gòu)類型分類單室（層）脂質(zhì)體單室（層）脂質(zhì)體，是由，是由一層一層雙分子膜形成的囊泡。雙分子膜形成的囊泡。小小單室（層）脂質(zhì)體（單室（層）脂質(zhì)體（SUVsSUVs）u最小粒徑最小粒徑 20 nm20 nm 80nm - 80nm - 納米脂質(zhì)體納米脂質(zhì)體u包封容積低包封容積低 u體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)大大單室（層）脂質(zhì)體單室（層）脂質(zhì)體( (LUVsLUVs) )u一般粒徑一

18、般粒徑100nm 100nm 1000nm1000nmu對(duì)對(duì)水溶性藥物水溶性藥物的包封率高，包封容積大。的包封率高，包封容積大。u如果粒徑較大如果粒徑較大( (500nm)500nm)，膜不穩(wěn)定。，膜不穩(wěn)定。 脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體的分類（按結(jié)構(gòu)類型分類）（按結(jié)構(gòu)類型分類）2 2多室（層）脂質(zhì)體多室（層）脂質(zhì)體( (MLVsMLVs),), 雙分子脂質(zhì)膜與水交替形成的雙分子脂質(zhì)膜與水交替形成的多層多層結(jié)構(gòu)的囊泡。結(jié)構(gòu)的囊泡。 一般由五層、或更多層的同心板組成。一般由五層、或更多層的同心板組成。u較少層數(shù)較少層數(shù)( (兩到四層兩到四層) )的又稱為的又稱為寡層脂質(zhì)體寡層脂質(zhì)體。u粒徑一般為粒徑一般為

19、100nm100nm5m5m。u包封容積相對(duì)較低。包封容積相對(duì)較低。脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體的分類（按結(jié)構(gòu)分類）（按結(jié)構(gòu)分類）3 3多囊脂質(zhì)體多囊脂質(zhì)體 (multivescular liposomes,MVLs)u由許多非同心囊泡構(gòu)成，每個(gè)囊泡中包裹著被裝載藥物的水溶液。由許多非同心囊泡構(gòu)成，每個(gè)囊泡中包裹著被裝載藥物的水溶液。 u粒徑為粒徑為5 550m50m 。u適用于包裹適用于包裹水溶性水溶性物質(zhì)物質(zhì)。u載藥量比單層脂質(zhì)體載藥量比單層脂質(zhì)體 和多層脂質(zhì)體高得多和多層脂質(zhì)體高得多u具有緩釋作用。具有緩釋作用。 脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體的分類（按結(jié)構(gòu)分類）（按結(jié)構(gòu)分類）多囊脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)多囊脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)

20、脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體的分類按按結(jié)構(gòu)性能結(jié)構(gòu)性能分類分類特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體（特殊的脂質(zhì)材料制成）（特殊的脂質(zhì)材料制成）普通脂質(zhì)體普通脂質(zhì)體( (一般脂質(zhì)材料制成一般脂質(zhì)材料制成 )熱敏感性脂質(zhì)體熱敏感性脂質(zhì)體pHpH敏感脂質(zhì)體敏感脂質(zhì)體多糖被復(fù)的脂質(zhì)體多糖被復(fù)的脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體光敏脂質(zhì)體光敏脂質(zhì)體 磁性脂質(zhì)體磁性脂質(zhì)體脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體的分類按按荷電性荷電性分類分類正電荷脂質(zhì)體正電荷脂質(zhì)體 負(fù)電荷脂質(zhì)體負(fù)電荷脂質(zhì)體 中性脂質(zhì)體中性脂質(zhì)體 脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體的分類按按給藥途徑給藥途徑分類分類靜脈靜脈給藥脂質(zhì)體給藥脂質(zhì)體口服口服給藥脂質(zhì)體給藥脂質(zhì)體肺部吸入肺

21、部吸入給藥脂質(zhì)體給藥脂質(zhì)體眼部眼部用藥脂質(zhì)體用藥脂質(zhì)體黏膜黏膜給藥脂質(zhì)體給藥脂質(zhì)體外用外用脂質(zhì)體和脂質(zhì)體和經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥脂質(zhì)體脂質(zhì)體局部注射局部注射用脂質(zhì)體（肌注、關(guān)節(jié)腔、脊髓腔、腫瘤內(nèi)等）用脂質(zhì)體（肌注、關(guān)節(jié)腔、脊髓腔、腫瘤內(nèi)等）免疫診斷免疫診斷用脂質(zhì)體用脂質(zhì)體基因工程和生物工程基因工程和生物工程用脂質(zhì)體用脂質(zhì)體第三節(jié)第三節(jié) 脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法薄膜分散法薄膜分散法 制備方法制備方法逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法 溶劑注入法溶劑注入法冷凍干燥法冷凍干燥法 pHpH梯度法梯度法 前體脂質(zhì)體法前體脂質(zhì)體法 干膜超聲法干膜超聲法 薄膜薄膜- -振蕩分散法振蕩分散法 薄膜薄膜- -勻化法勻化法

22、薄膜薄膜- -擠壓法擠壓法乙醇注入法乙醇注入法乙醚注入法乙醚注入法 一一. .薄膜分散法薄膜分散法膜材膜材 有機(jī)溶劑（氯仿等）有機(jī)溶劑（氯仿等） （脂溶性藥物）（脂溶性藥物） 膜材溶液膜材溶液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑 器壁上形成器壁上形成薄膜薄膜 加入緩沖液（加入緩沖液（水溶性藥物水溶性藥物） 振搖振搖 大大多層脂質(zhì)體多層脂質(zhì)體 多層脂質(zhì)體多層脂質(zhì)體 各種機(jī)械方法分散各種機(jī)械方法分散脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法1 1干膜超聲法干膜超聲法 超聲波儀超聲波儀（探針型和水浴型）超聲處理（探針型和水浴型）超聲處理 脂質(zhì)體混懸液脂質(zhì)體混懸液 葡聚糖凝膠葡聚糖凝膠柱層析（分離除去未包入

23、的藥物）柱層析（分離除去未包入的藥物） 脂質(zhì)體混懸液脂質(zhì)體混懸液 2 2薄膜薄膜- -振蕩分散法振蕩分散法 干膜干膜 加入緩沖溶液加入緩沖溶液 液體快速混合器液體快速混合器振蕩（振蕩（252min252min） 脂質(zhì)體脂質(zhì)體3 3薄膜薄膜- -勻化法勻化法 將薄膜將薄膜- -振蕩分散法制備的較大粒徑脂質(zhì)體振蕩分散法制備的較大粒徑脂質(zhì)體 組織搗機(jī)組織搗機(jī)或或高壓乳勻機(jī)高壓乳勻機(jī)勻化勻化 較小粒徑的脂質(zhì)體。較小粒徑的脂質(zhì)體。 此法較適合工業(yè)生產(chǎn)。此法較適合工業(yè)生產(chǎn)。 脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法（薄膜法）（薄膜法）脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法膜材膜材 W/OW/O型乳劑型乳劑 溶于有機(jī)溶劑

24、（氯仿、乙醚溶于有機(jī)溶劑（氯仿、乙醚） 加入待包封藥物的加入待包封藥物的水溶液水溶液* 膠態(tài)膠態(tài) 短時(shí)超聲短時(shí)超聲 減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑 脫落凝膠液脫落凝膠液滴加緩沖液滴加緩沖液繼續(xù)減壓蒸發(fā)繼續(xù)減壓蒸發(fā) 旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)充氮?dú)庵翚馕断С涞獨(dú)庵翚馕断?水性混懸液水性混懸液 超速離心超速離心或凝膠色譜法或凝膠色譜法 除去未包入的藥物除去未包入的藥物 大單層脂質(zhì)體大單層脂質(zhì)體 工藝流程工藝流程二、二、逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法三、三、溶劑注入法溶劑注入法1 1、乙醇注入法乙醇注入法 脂質(zhì)乙醇液脂質(zhì)乙醇液 細(xì)針頭細(xì)針頭快速快速注入到緩沖液中注入到緩沖液中 SUVsSUVs。 （殘存的乙醇用透析法除去

25、）（殘存的乙醇用透析法除去）優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單快速優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單快速, ,脂質(zhì)濃度受限。缺點(diǎn)脂質(zhì)濃度受限。缺點(diǎn): : 水相包封率極低，乙醇難除。水相包封率極低，乙醇難除。 2 2、乙醚注入法乙醚注入法 脂質(zhì)乙醚液脂質(zhì)乙醚液 細(xì)孔針頭細(xì)孔針頭慢慢慢慢注入注入55556060的緩沖液中的緩沖液中 乙醚蒸發(fā)乙醚蒸發(fā) 單層脂質(zhì)體單層脂質(zhì)體( (直徑直徑5050200nm)200nm)。 優(yōu)點(diǎn)：脂質(zhì)濃度不受限，水相包封率高；優(yōu)點(diǎn)：脂質(zhì)濃度不受限，水相包封率高； 缺點(diǎn)：制備時(shí)間長(zhǎng)。缺點(diǎn)：制備時(shí)間長(zhǎng)。 脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法四、四、冷凍干燥法冷凍干燥法 磷脂磷脂 高度分散在緩沖鹽溶液中高度分散在緩沖鹽溶液中

26、超聲波處理超聲波處理 冷凍干燥（干燥物）冷凍干燥（干燥物） 分散到含藥物的水性介質(zhì)中分散到含藥物的水性介質(zhì)中 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 冷凍溫度、速度及時(shí)間等因素影響脂質(zhì)體的包封率和穩(wěn)定性。冷凍溫度、速度及時(shí)間等因素影響脂質(zhì)體的包封率和穩(wěn)定性。 加入凍結(jié)保護(hù)劑，能降低凍融過程對(duì)脂質(zhì)體的損害。加入凍結(jié)保護(hù)劑，能降低凍融過程對(duì)脂質(zhì)體的損害。 甘露醇甘露醇 、D-D-葡萄糖葡萄糖此外還有：此外還有：pHpH梯度法梯度法和和前體脂質(zhì)體法前體脂質(zhì)體法等。等。脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法一、脂質(zhì)體的粒徑和分布一、脂質(zhì)體的粒徑和分布n脂質(zhì)體的粒徑大小和分布均勻程度，直接影響脂質(zhì)體在機(jī)脂質(zhì)體的粒徑大小和分布均勻程度，

27、直接影響脂質(zhì)體在機(jī)體組織的行為和處置。體組織的行為和處置。n粒徑粒徑100nm100nm，在血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)；，在血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)；n粒徑粒徑200nm200nm，在血液循環(huán)時(shí)間短（易被巨嗜細(xì)胞作為外，在血液循環(huán)時(shí)間短（易被巨嗜細(xì)胞作為外來異物吞噬）。來異物吞噬）。第四節(jié)第四節(jié) 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究 檢測(cè)方法檢測(cè)方法1、光學(xué)顯微鏡法、光學(xué)顯微鏡法2、電子顯微鏡法、電子顯微鏡法3、激光散射法（、激光散射法（塵粒計(jì)數(shù)法）4、電感應(yīng)法、電感應(yīng)法（庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器）5、光感應(yīng)法光感應(yīng)法（如粒度測(cè)定儀）負(fù)染法負(fù)染法冰凍蝕刻法冰凍蝕刻法1 1、光學(xué)顯微鏡法光學(xué)顯微鏡法 將脂質(zhì)體混懸液稀釋（約將脂質(zhì)體混

28、懸液稀釋（約5 5倍），取倍），取1 1滴放入載玻片上或滴入細(xì)胞滴放入載玻片上或滴入細(xì)胞計(jì)數(shù)板內(nèi)，放上蓋玻片，觀察脂質(zhì)體粒徑大小和數(shù)目，然后按其大小計(jì)數(shù)板內(nèi)，放上蓋玻片，觀察脂質(zhì)體粒徑大小和數(shù)目，然后按其大小分檔計(jì)數(shù)，以視野見到的粒子總數(shù)，求出各檔次百分?jǐn)?shù)。分檔計(jì)數(shù)，以視野見到的粒子總數(shù)，求出各檔次百分?jǐn)?shù)。 僅適用于大的脂質(zhì)體。僅適用于大的脂質(zhì)體。 2 2、電子顯微鏡法電子顯微鏡法 用負(fù)染法和冰凍蝕刻法，用負(fù)染法和冰凍蝕刻法，用于分析小脂質(zhì)體用于分析小脂質(zhì)體。負(fù)染法：負(fù)染法：用溶液懸浮脂質(zhì)體用溶液懸浮脂質(zhì)體，樣品滴在有支持膜的銅網(wǎng)上，濾紙吸去樣品滴在有支持膜的銅網(wǎng)上，濾紙吸去多余的液體，再滴多

29、余的液體，再滴重金屬染料，重金屬染料，濾紙吸去多余液體，自然干燥濾紙吸去多余液體，自然干燥30min30min，用電鏡觀察脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和粒徑分布。用電鏡觀察脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和粒徑分布。 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究（粒徑和分布）粒徑和分布）3 3、激光散射法、激光散射法（塵粒計(jì)數(shù)法）（塵粒計(jì)數(shù)法） 將脂質(zhì)體混懸液稀釋后霧化，定量噴到計(jì)數(shù)儀散射腔，將脂質(zhì)體混懸液稀釋后霧化，定量噴到計(jì)數(shù)儀散射腔，自動(dòng)計(jì)數(shù)儀記錄各檔次粒子的粒徑、數(shù)目，計(jì)算分布概率或自動(dòng)計(jì)數(shù)儀記錄各檔次粒子的粒徑、數(shù)目，計(jì)算分布概率或繪制粒徑分布圖。繪制粒徑分布圖。 此外，還有此外，還有電感應(yīng)法電感應(yīng)法（庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器）、（庫(kù)爾特計(jì)數(shù)

30、器）、光感應(yīng)法光感應(yīng)法（粒（粒度測(cè)定儀）等度測(cè)定儀）等 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究（粒徑和分布）粒徑和分布） 二、脂質(zhì)體的包封率二、脂質(zhì)體的包封率（重量包封率重量包封率） 1 1、包封率：、包封率：是指包入脂質(zhì)體內(nèi)的藥物量與投料量的重量百分比。是指包入脂質(zhì)體內(nèi)的藥物量與投料量的重量百分比。 方法：測(cè)定脂質(zhì)體中的藥量，經(jīng)色譜柱或離心分離測(cè)定介質(zhì)中未包方法：測(cè)定脂質(zhì)體中的藥量，經(jīng)色譜柱或離心分離測(cè)定介質(zhì)中未包入的藥量，計(jì)算。入的藥量，計(jì)算。脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究（包封率）包封率）包封率包封率脂質(zhì)體中包封的藥量脂質(zhì)體中包封的藥量脂質(zhì)體中包封與未包封的總藥量脂質(zhì)體中包封與未包封的總藥量

31、=100%100% 2 2、影響脂質(zhì)體包封率的因素、影響脂質(zhì)體包封率的因素 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類型脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類型 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類型不同，其包封率也不同。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類型不同，其包封率也不同。 順序：順序：LUVs(LUVs(大單）大單）MLVMLV（多層）（多層）SUVsSUVs（小單）（小單） 脂質(zhì)體制備方法脂質(zhì)體制備方法 處方擬訂后，制備方法就可決定結(jié)構(gòu)類型。故制備方法也處方擬訂后，制備方法就可決定結(jié)構(gòu)類型。故制備方法也與包封率有關(guān)，順序?yàn)椋号c包封率有關(guān)，順序?yàn)椋阂颐炎⑷敕嫦嗾舭l(fā)法干膜法乙醇注入法超聲法乙醚注入法逆相蒸發(fā)法干膜法乙醇注入法超聲法 冷凍干燥法的冷凍過程使包封率下降。冷凍干燥法的

32、冷凍過程使包封率下降。脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究（包封率）包封率） 類脂膜的組成與電性類脂膜的組成與電性膜的組成膜的組成 與脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，因此，對(duì)包封率有影響。與脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，因此，對(duì)包封率有影響。 如如 PCPC中加入中加入ChCh可提高包封率；可提高包封率；脂質(zhì)材料與脂質(zhì)體表面的電性對(duì)離子型藥物的包封率影響很大脂質(zhì)材料與脂質(zhì)體表面的電性對(duì)離子型藥物的包封率影響很大 如：如水相離子型藥物的電性與脂質(zhì)體表面的電性相反時(shí)，如：如水相離子型藥物的電性與脂質(zhì)體表面的電性相反時(shí)， 可能由于靜電結(jié)合的原因，包封率高?？赡苡捎陟o電結(jié)合的原因，包封率高。 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研

33、究（影響（影響包封率的因素）包封率的因素） 藥物的性質(zhì)和濃度藥物的性質(zhì)和濃度 膜材固定、制備方法固定的脂質(zhì)體，其包封率則由膜材固定、制備方法固定的脂質(zhì)體，其包封率則由被包封的藥物的性質(zhì)決定。被包封的藥物的性質(zhì)決定。溶解性：脂溶性的藥物包封率高；溶解性：脂溶性的藥物包封率高；電性：藥物的電性與脂質(zhì)體膜的電性相反時(shí)，藥物包封率高；電性：藥物的電性與脂質(zhì)體膜的電性相反時(shí)，藥物包封率高；分子量：分子量大的比分子量小的藥物包封率高；分子量：分子量大的比分子量小的藥物包封率高；一般情況下，藥物濃度增加，包封率下降。一般情況下，藥物濃度增加，包封率下降。 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究（影響（影響包封率的

34、因素）包封率的因素）三、脂質(zhì)體的包封容積三、脂質(zhì)體的包封容積 包封容積為每摩爾脂質(zhì)形成脂質(zhì)體后所包裹溶液的體積。包封容積為每摩爾脂質(zhì)形成脂質(zhì)體后所包裹溶液的體積。測(cè)定方法：用脂質(zhì)體包封水溶性的熒光標(biāo)記物，直接測(cè)定水測(cè)定方法：用脂質(zhì)體包封水溶性的熒光標(biāo)記物，直接測(cè)定水相的體積。相的體積。四、脂質(zhì)體的藥脂包封比率四、脂質(zhì)體的藥脂包封比率 指一定重量的脂質(zhì)所包封藥物重量百分比。指一定重量的脂質(zhì)所包封藥物重量百分比。 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究藥脂包封比率藥脂包封比率=100%100%脂質(zhì)體中包封的藥量脂質(zhì)體中包封的藥量處方中類脂的總量處方中類脂的總量五、脂質(zhì)體的滲漏率五、脂質(zhì)體的滲漏率 滲漏率

35、表示脂質(zhì)體在貯存期間包封率的變化情況，是滲漏率表示脂質(zhì)體在貯存期間包封率的變化情況，是脂質(zhì)體不穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。脂質(zhì)體不穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。（在膜材中加入一定量的膽固醇，能夠加固脂質(zhì)雙層膜，（在膜材中加入一定量的膽固醇，能夠加固脂質(zhì)雙層膜，減少膜的流動(dòng)性，可降低滲漏率。）減少膜的流動(dòng)性，可降低滲漏率。）脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究滲漏率滲漏率=貯存后滲漏到介質(zhì)中的藥量貯存后滲漏到介質(zhì)中的藥量貯存前包封的藥量貯存前包封的藥量100%100%六、磷脂的氧化程度六、磷脂的氧化程度 采用氧化指數(shù)為指標(biāo)。采用氧化指數(shù)為指標(biāo)。氧化指數(shù)氧化指數(shù)=A=A233nm233nm /A /A215nm 215nm

36、 氧化指數(shù)氧化指數(shù)0.20.2避免脂質(zhì)氧化的措施：避免脂質(zhì)氧化的措施：用純化的脂質(zhì)和新鮮蒸餾的有機(jī)溶劑。用純化的脂質(zhì)和新鮮蒸餾的有機(jī)溶劑。制備過程中避免高溫。在無氧條件下制備。制備過程中避免高溫。在無氧條件下制備。用氮?dú)馐顾芤好撗酢Ｖ|(zhì)體在惰性氣體中保存。用氮?dú)馐顾芤好撗酢Ｖ|(zhì)體在惰性氣體中保存。加入抗氧化劑，減少膜氧化脂質(zhì)水平。加入抗氧化劑，減少膜氧化脂質(zhì)水平。盡量使用飽和脂質(zhì)。盡量使用飽和脂質(zhì)。去除殘余有機(jī)溶劑。去除殘余有機(jī)溶劑。 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究脂質(zhì)體的質(zhì)量研究-欖香烯脂質(zhì)體的質(zhì)量研究欖香烯脂質(zhì)體的質(zhì)量研究-欖香烯脂質(zhì)體欖香烯脂質(zhì)體透射電鏡照片透射電鏡照片 Size distribu

37、tion(s)51050100500 1000Diameter (nm)20406080% in class-欖香烯脂質(zhì)體欖香烯脂質(zhì)體粒度分布圖粒度分布圖 -欖香烯脂質(zhì)體欖香烯脂質(zhì)體電位電位 三批樣品平均三批樣品平均包封率包封率 室溫（室溫（2525）4 4周后滲漏周后滲漏100%100%穩(wěn)定性穩(wěn)定性考察考察 冰箱（冰箱（44）4 4周后滲漏約周后滲漏約5%5% 第五節(jié)第五節(jié) 特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體熱敏感性脂質(zhì)體（溫度敏感脂質(zhì)體）熱敏感性脂質(zhì)體（溫度敏感脂質(zhì)體） pHpH敏感脂質(zhì)體（酸敏感脂質(zhì)體）敏感脂質(zhì)體（酸敏感脂質(zhì)體） 多糖被復(fù)的脂質(zhì)體（糖基脂質(zhì)體）多糖被復(fù)的脂質(zhì)體（糖基脂質(zhì)體） 免

38、疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（長(zhǎng)效脂質(zhì)）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（長(zhǎng)效脂質(zhì)） 光敏脂質(zhì)體光敏脂質(zhì)體 磁性脂質(zhì)體磁性脂質(zhì)體 特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體一、熱敏感性脂質(zhì)體一、熱敏感性脂質(zhì)體（溫度敏感脂質(zhì)體）。（溫度敏感脂質(zhì)體）。設(shè)計(jì)原理：當(dāng)溫度提高到某特定溫度（相變溫度設(shè)計(jì)原理：當(dāng)溫度提高到某特定溫度（相變溫度TcTc）時(shí)，脂質(zhì)體膜由時(shí)，脂質(zhì)體膜由“膠晶態(tài)膠晶態(tài)”轉(zhuǎn)變到轉(zhuǎn)變到“液晶態(tài)液晶態(tài)” ” ，磷脂，磷脂的的酰基鏈的紊亂度和活動(dòng)度增加，酰基鏈的紊亂度和活動(dòng)度增加，膜的流動(dòng)性增加膜的流動(dòng)性增加，脂質(zhì)，脂質(zhì)體所包封的體所包封的藥物釋放率增大藥物釋放率增大，低于，低于TcTc時(shí)，藥物的釋放相時(shí)，藥物的釋放

39、相對(duì)緩慢。對(duì)緩慢。 選用不同長(zhǎng)度碳鏈的脂質(zhì)，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿選用不同長(zhǎng)度碳鏈的脂質(zhì)，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)(DSPC)，按一定比例混合，按一定比例混合, ,通過適當(dāng)方法制成通過適當(dāng)方法制成相變溫度稍高于體溫的脂質(zhì)體相變溫度稍高于體溫的脂質(zhì)體。應(yīng)用。應(yīng)用時(shí)，通過適當(dāng)?shù)募夹g(shù)使靶部位溫度與熱敏感脂質(zhì)體的相時(shí)，通過適當(dāng)?shù)募夹g(shù)使靶部位溫度與熱敏感脂質(zhì)體的相 變溫度相同，導(dǎo)致脂質(zhì)體迅速釋放內(nèi)含藥物。變溫度相同，導(dǎo)致脂質(zhì)體迅速釋放內(nèi)含藥物。特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體熱敏感脂質(zhì)體釋放藥物示意圖熱敏感脂質(zhì)體釋放藥物示意圖特殊性能脂質(zhì)

40、體特殊性能脂質(zhì)體二、二、pHpH敏感脂質(zhì)體敏感脂質(zhì)體（酸敏感脂質(zhì)體）（酸敏感脂質(zhì)體）。 組成組成：不飽和的磷脂酰乙醇胺（：不飽和的磷脂酰乙醇胺（PEPE）和脂肪酸。）和脂肪酸。 特性特性：pH7.4pH7.4時(shí)穩(wěn)定，在低時(shí)穩(wěn)定，在低pHpH時(shí)不穩(wěn)定，時(shí)不穩(wěn)定，pHpH6.56.5的酸性的酸性條件下，與相應(yīng)的膜發(fā)生融合，釋放包裹的藥物到胞漿。條件下，與相應(yīng)的膜發(fā)生融合，釋放包裹的藥物到胞漿。 原理原理：脂質(zhì)體中含有不飽和的：脂質(zhì)體中含有不飽和的PEPE，在生理環(huán)境下可形成，在生理環(huán)境下可形成六角相，需加入某些脂肪酸制成穩(wěn)定的脂質(zhì)體。當(dāng)六角相，需加入某些脂肪酸制成穩(wěn)定的脂質(zhì)體。當(dāng)pHpH6.56.

41、5時(shí)，脂肪酸的羥基質(zhì)子化，脂質(zhì)形成六角相，引起膜的融合。時(shí)，脂肪酸的羥基質(zhì)子化，脂質(zhì)形成六角相，引起膜的融合。 特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體pHpH敏感脂質(zhì)體示意圖敏感脂質(zhì)體示意圖 病理組織的病理組織的pHpH比正常組織低（如感染比正常組織低（如感染部位、原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤組織），炎癥部位、原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤組織），炎癥反應(yīng)后反應(yīng)后60h60h的的pHpH降低至降低至6.56.5。細(xì)胞內(nèi)吞空泡。細(xì)胞內(nèi)吞空泡的的pHpH范圍為范圍為5.05.06.56.5。 脂質(zhì)體主要通過內(nèi)吞被細(xì)胞攝取，脂脂質(zhì)體主要通過內(nèi)吞被細(xì)胞攝取，脂質(zhì)體達(dá)到的細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)是溶酶體，在溶酶質(zhì)體達(dá)到的細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)是溶酶體，在溶酶體

42、，脂質(zhì)體逐漸被破壞，多數(shù)情況下藥物體，脂質(zhì)體逐漸被破壞，多數(shù)情況下藥物不能直接到達(dá)細(xì)胞漿不能直接到達(dá)細(xì)胞漿. . 而而pH-pH-敏感脂質(zhì)體敏感脂質(zhì)體在內(nèi)吞體酸性環(huán)境下不在內(nèi)吞體酸性環(huán)境下不穩(wěn)定穩(wěn)定，脂質(zhì)體膜即與內(nèi)吞體膜融合，將內(nèi)，脂質(zhì)體膜即與內(nèi)吞體膜融合，將內(nèi)容物釋放至胞漿。容物釋放至胞漿。特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體（pHpH敏感脂質(zhì)體敏感脂質(zhì)體）三、多糖被復(fù)的脂質(zhì)體三、多糖被復(fù)的脂質(zhì)體（摻入糖基脂質(zhì)體）。（摻入糖基脂質(zhì)體）。 在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂的脂質(zhì)體。在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂的脂質(zhì)體。特點(diǎn)：特點(diǎn)：1 1、糖基不同可改變脂質(zhì)體的組織分布：、糖基不同可改變脂質(zhì)體的組織

43、分布： 如半乳糖如半乳糖為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝?。粸楦螌?shí)質(zhì)細(xì)胞所攝??； 甘露糖甘露糖為為NKNK細(xì)胞所攝??；細(xì)胞所攝??； 膽固醇氨基甘露糖衍生物膽固醇氨基甘露糖衍生物具有高度的向肺性。具有高度的向肺性。2 2、能抑制給藥后在血流中某些崩解過程，使脂質(zhì)體穩(wěn)定。、能抑制給藥后在血流中某些崩解過程，使脂質(zhì)體穩(wěn)定。特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體四四、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（長(zhǎng)效脂質(zhì)）（長(zhǎng)效脂質(zhì)）。1.1.含有神經(jīng)節(jié)苷脂含有神經(jīng)節(jié)苷脂GMGM1 1的脂質(zhì)體的脂質(zhì)體（隱蔽脂質(zhì)體）（隱蔽脂質(zhì)體） 在脂質(zhì)體膜上摻入神經(jīng)節(jié)苷脂在脂質(zhì)體膜上摻入神經(jīng)節(jié)苷脂GMGM1 1，引入了唾液酸殘基。，引入了唾液酸殘基。特點(diǎn)：特點(diǎn)：

44、增強(qiáng)了膜的穩(wěn)定性增強(qiáng)了膜的穩(wěn)定性; ;降低了血漿成分誘發(fā)的脂質(zhì)體溶解的敏感度降低了血漿成分誘發(fā)的脂質(zhì)體溶解的敏感度; ;降低了脂質(zhì)體內(nèi)容物的泄漏率降低了脂質(zhì)體內(nèi)容物的泄漏率; ;減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取; ;延長(zhǎng)了脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。延長(zhǎng)了脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：GMGM1 1的價(jià)格昂貴，而且難以大量提取或合成。的價(jià)格昂貴，而且難以大量提取或合成。 特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體2 2 、PEGPEG衍生物脂質(zhì)體衍生物脂質(zhì)體 脂質(zhì)體被脂質(zhì)體被PEGPEG衍生物（衍生物（PEG-DSPEPEG-DSPE二硬脂酸磷脂酰乙醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺胺,P

45、EG-PE,PEG-PE）修飾。）修飾。 極性的極性的PEGPEG基：增強(qiáng)了脂質(zhì)體膜的親水性，基：增強(qiáng)了脂質(zhì)體膜的親水性，減少了血漿蛋白與脂質(zhì)體膜的相互作用，減少了血漿蛋白與脂質(zhì)體膜的相互作用，阻止了脂質(zhì)體的凝聚和融合，阻止了脂質(zhì)體的凝聚和融合，避免了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取，避免了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取，也延長(zhǎng)了脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。也延長(zhǎng)了脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體（長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體）（長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體）PEGPEG修飾脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖修飾脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體（長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體）（長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體）五、光敏脂質(zhì)體五、光敏脂質(zhì)體 將光敏感物質(zhì)的藥

46、物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)進(jìn)行光學(xué)治療。將光敏感物質(zhì)的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)進(jìn)行光學(xué)治療。 當(dāng)一定的波長(zhǎng)照射時(shí)，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間當(dāng)一定的波長(zhǎng)照射時(shí)，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物。發(fā)生融合作用而釋放藥物。六、免疫脂質(zhì)體。六、免疫脂質(zhì)體。 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質(zhì)體。摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質(zhì)體。 將抗體結(jié)合于脂質(zhì)體表面，可以提高人體的免疫機(jī)能，加快將抗體結(jié)合于脂質(zhì)體表面，可以提高人體的免疫機(jī)能，加快免疫應(yīng)答，增強(qiáng)脂質(zhì)體結(jié)合于靶細(xì)胞和釋藥的能力。免疫應(yīng)答，增強(qiáng)脂質(zhì)體結(jié)合于靶細(xì)胞和釋藥的能力。 特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體七、磁性脂質(zhì)體七

47、、磁性脂質(zhì)體 將藥物和磁鐵性物質(zhì)包入脂質(zhì)體。將藥物和磁鐵性物質(zhì)包入脂質(zhì)體。 應(yīng)用于體內(nèi)后，利用體外磁場(chǎng)的效應(yīng)，引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向應(yīng)用于體內(nèi)后，利用體外磁場(chǎng)的效應(yīng)，引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位集中，在磁場(chǎng)區(qū)釋放藥物，從而起到靶區(qū)局部濃集作移動(dòng)和定位集中，在磁場(chǎng)區(qū)釋放藥物，從而起到靶區(qū)局部濃集作用或靶區(qū)截流作用。用或靶區(qū)截流作用。 磁性藥物制劑可因響應(yīng)外磁場(chǎng)作用而定位于預(yù)期的位置，猶磁性藥物制劑可因響應(yīng)外磁場(chǎng)作用而定位于預(yù)期的位置，猶如如“磁性導(dǎo)彈磁性導(dǎo)彈”，把網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的干擾降到最低程度。，把網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的干擾降到最低程度。 脂質(zhì)體雖然對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向性，但注射給藥后，常富脂質(zhì)體雖然對(duì)腫瘤細(xì)

48、胞具有靶向性，但注射給藥后，常富集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，不可避免的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，不可避免的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所清除，清除，磁性脂質(zhì)體可克服。磁性脂質(zhì)體可克服。 特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體超微磁粉的制備方法：超微磁粉的制備方法： FeCl FeCl3 3和和 FeClFeCl2 2分別溶于水中，過濾后分別溶于水中，過濾后混合，加入適量分散劑（如葡聚糖，防止磁化過混合，加入適量分散劑（如葡聚糖，防止磁化過程黏結(jié)），經(jīng)超聲、攪拌等過程，制成程黏結(jié)），經(jīng)超聲、攪拌等過程，制成磁流體磁流體（FeFe3 3O O4 4黑色膠體），干燥后為超微磁粉。黑色膠體），干燥后為超微磁

49、粉。特殊性能脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體（磁性脂質(zhì)體）（磁性脂質(zhì)體）第六節(jié)第六節(jié) 脂質(zhì)體的作用機(jī)理及影響因素脂質(zhì)體的作用機(jī)理及影響因素一一. . 脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理作用機(jī)理作用機(jī)理吸附吸附脂質(zhì)交換脂質(zhì)交換內(nèi)吞內(nèi)吞/ /吞噬吞噬融合融合擴(kuò)散擴(kuò)散磷酸酯酶消化磷酸酯酶消化1 1吸附吸附（adsorptionadsorption） 吸附是脂質(zhì)體作用的開始。吸附是脂質(zhì)體作用的開始。n脂質(zhì)體通過脂質(zhì)體通過靜電疏水的作用靜電疏水的作用，非非特異性吸附到細(xì)胞表面；特異性吸附到細(xì)胞表面；n通過脂質(zhì)體通過脂質(zhì)體特異性配體特異性配體與細(xì)胞表面結(jié)合，而與細(xì)胞表面結(jié)合，而特異特異吸附到細(xì)吸附到細(xì)胞表面胞表面; ;

50、 吸附在細(xì)胞表面的脂質(zhì)體僅在吸附在細(xì)胞表面的脂質(zhì)體僅在蛋白溶解酶蛋白溶解酶作用下才能與作用下才能與細(xì)胞脫離。吸附使細(xì)胞周圍藥物濃度增高，藥物可慢慢地細(xì)胞脫離。吸附使細(xì)胞周圍藥物濃度增高，藥物可慢慢地滲到細(xì)胞內(nèi)滲到細(xì)胞內(nèi)。 脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理2 2脂質(zhì)交換脂質(zhì)交換（lipid exchangelipid exchange） 脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分與與細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分進(jìn)行交換，而進(jìn)行交換，而不釋放水相內(nèi)容物進(jìn)入細(xì)胞。不釋放水相內(nèi)容物進(jìn)入細(xì)胞。 脂質(zhì)交換過程為脂質(zhì)體首先吸附在細(xì)胞上，然后在脂質(zhì)交換過程為脂質(zhì)體首先吸附在細(xì)胞上，然后在細(xì)胞表面特異交換蛋白介導(dǎo)下，

51、細(xì)胞表面特異交換蛋白介導(dǎo)下，特異性特異性交換脂質(zhì)的極性交換脂質(zhì)的極性頭部集團(tuán)頭部集團(tuán)或或非特異性非特異性地地交換?；溄粨Q?；湣? 3融合融合（fusionfusion） 融合是指融合是指脂質(zhì)體的膜脂質(zhì)體的膜插入插入細(xì)胞膜細(xì)胞膜的脂質(zhì)層中而釋放出水相的脂質(zhì)層中而釋放出水相內(nèi)容物到細(xì)胞內(nèi)。內(nèi)容物到細(xì)胞內(nèi)。脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理4 4、內(nèi)吞、內(nèi)吞/ /吞噬（吞噬（endocytosis / phagocytosisendocytosis / phagocytosis） 脂質(zhì)體作用的脂質(zhì)體作用的主要機(jī)制主要機(jī)制。 具有吞噬活動(dòng)的細(xì)胞攝取脂質(zhì)體進(jìn)入吞噬體具有吞噬活動(dòng)的細(xì)胞攝取脂質(zhì)體進(jìn)入吞噬

52、體 質(zhì)膜內(nèi)陷形成的亞細(xì)胞空泡質(zhì)膜內(nèi)陷形成的亞細(xì)胞空泡 吞噬體與溶酶體融合吞噬體與溶酶體融合 形成次級(jí)溶酶體形成次級(jí)溶酶體( (發(fā)生細(xì)胞消化發(fā)生細(xì)胞消化) ) 溶酶體溶解脂質(zhì)體溶酶體溶解脂質(zhì)體 釋放藥物。釋放藥物。脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理5 5、擴(kuò)散、擴(kuò)散 皮膚用脂質(zhì)體凝膠劑，類脂膜成了控制釋藥膜，內(nèi)含藥物通皮膚用脂質(zhì)體凝膠劑，類脂膜成了控制釋藥膜，內(nèi)含藥物通過擴(kuò)散方式釋放進(jìn)入體內(nèi)。過擴(kuò)散方式釋放進(jìn)入體內(nèi)。 口服脂質(zhì)體，大多數(shù)在胃腸道破壞，但也可通過脂質(zhì)體與胃口服脂質(zhì)體，大多數(shù)在胃腸道破壞，但也可通過脂質(zhì)體與胃腸道黏膜吸附、擴(kuò)散或融合釋放內(nèi)容物。腸道黏膜吸附、擴(kuò)散或融合釋放內(nèi)容物。6 6

53、磷酸酯酶消化磷酸酯酶消化 脂質(zhì)體的磷脂膜可被磷酸酯酶消化。腫瘤組織中磷酸脂酶水平脂質(zhì)體的磷脂膜可被磷酸酯酶消化。腫瘤組織中磷酸脂酶水平明顯高于正常組織，所以脂質(zhì)體在腫瘤組織中更容易釋放藥物。明顯高于正常組織，所以脂質(zhì)體在腫瘤組織中更容易釋放藥物。脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理二二. .影響脂質(zhì)體作用的因素影響脂質(zhì)體作用的因素1 1、脂質(zhì)體的大小、脂質(zhì)體的大小 脂質(zhì)體的大小不同，脂質(zhì)體的大小不同，在體內(nèi)的分布不同在體內(nèi)的分布不同。以靜脈給藥為例：。以靜脈給藥為例：50nm50nm，可透過肝內(nèi)皮，可透過肝內(nèi)皮，RESRES的巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，轉(zhuǎn)到肝枯否氏的巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，轉(zhuǎn)到肝枯否氏細(xì)胞融酶體中；細(xì)胞

54、融酶體中；1 1m m，趨向于肺內(nèi)停留；，趨向于肺內(nèi)停留；2-72-7m m ，被毛細(xì)血管網(wǎng)攝取后，積聚于肺、脾和肝；，被毛細(xì)血管網(wǎng)攝取后，積聚于肺、脾和肝；7-127-12m m，多被肺機(jī)械性攝??；，多被肺機(jī)械性攝??；1515m m，經(jīng)腸系膜、肝門靜脈或腎動(dòng)脈給入，分別被腸、肝，經(jīng)腸系膜、肝門靜脈或腎動(dòng)脈給入，分別被腸、肝或腎攝取?；蚰I攝取。脂質(zhì)體的大小不同，脂質(zhì)體的大小不同，在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)停留的時(shí)間不同在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)停留的時(shí)間不同。粒徑愈小，。粒徑愈小，體內(nèi)停留時(shí)間愈長(zhǎng)。脂質(zhì)體小，分布廣，代謝率低。體內(nèi)停留時(shí)間愈長(zhǎng)。脂質(zhì)體小，分布廣，代謝率低。脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理( (影響因素）影

55、響因素）2 2、脂質(zhì)體的表面電荷、脂質(zhì)體的表面電荷 脂質(zhì)體的表面電荷和荷電量影響脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的吸附作用。脂質(zhì)體的表面電荷和荷電量影響脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的吸附作用。 靶細(xì)胞與脂質(zhì)體帶相反電荷時(shí)，會(huì)顯示靜電親和力。靶細(xì)胞與脂質(zhì)體帶相反電荷時(shí)，會(huì)顯示靜電親和力。 用正電荷脂質(zhì)可降低藥物對(duì)心、腎、和骨髓的毒性。用正電荷脂質(zhì)可降低藥物對(duì)心、腎、和骨髓的毒性。 3.3.脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體的組成 膜成分可直接影響脂質(zhì)體所有作用機(jī)制和脂質(zhì)體在體內(nèi)的行為。膜成分可直接影響脂質(zhì)體所有作用機(jī)制和脂質(zhì)體在體內(nèi)的行為。脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理( (影響因素）影響因素）4.4.藥物的包封方式藥物的包封方式 藥物是嵌

56、入雙分子層親油部分還是包入水層，會(huì)影響其分布藥物是嵌入雙分子層親油部分還是包入水層，會(huì)影響其分布和釋放。體外試驗(yàn)證明，藥物包入水層中，比嵌入脂相親油基中和釋放。體外試驗(yàn)證明，藥物包入水層中，比嵌入脂相親油基中釋放速率快。釋放速率快。5.5.給藥途徑給藥途徑 靜脈給藥：受血漿蛋白、酶和血清等多種因素影響。靜脈給藥：受血漿蛋白、酶和血清等多種因素影響。 口服：受飲食、膽鹽、酶和口服：受飲食、膽鹽、酶和pHpH的影響；的影響； 靜脈給藥：以小粒徑作用時(shí)間長(zhǎng)；靜脈給藥：以小粒徑作用時(shí)間長(zhǎng)； 眼、鼻和皮膚給藥：以大粒徑的脂質(zhì)體作用時(shí)間長(zhǎng)；眼、鼻和皮膚給藥：以大粒徑的脂質(zhì)體作用時(shí)間長(zhǎng)； 氣霧化脂質(zhì)體氣霧化

57、脂質(zhì)體: :吸入時(shí)不論大小，均多滯留于肺。吸入時(shí)不論大小，均多滯留于肺。脂質(zhì)體的作用機(jī)理脂質(zhì)體的作用機(jī)理( (影響因素）影響因素）一、一、細(xì)胞親和性和組織相容性細(xì)胞親和性和組織相容性二、緩釋性二、緩釋性 三、降低藥物毒性三、降低藥物毒性 四、提高藥物穩(wěn)定性四、提高藥物穩(wěn)定性 五、靶向性五、靶向性 第七節(jié)第七節(jié) 脂質(zhì)體的特點(diǎn)脂質(zhì)體的特點(diǎn)（一）靶向性的概念（一）靶向性的概念 利用載體藥物釋放系統(tǒng)改變藥物的動(dòng)力學(xué)，僅使藥物利用載體藥物釋放系統(tǒng)改變藥物的動(dòng)力學(xué)，僅使藥物作用于病變部位的靶細(xì)胞，而避免對(duì)正常細(xì)胞的作用。作用于病變部位的靶細(xì)胞，而避免對(duì)正常細(xì)胞的作用。1.1.藥物靶向性傳遞的三種方法：藥物

58、靶向性傳遞的三種方法： 藥物本身具有靶向能力。藥物本身具有靶向能力。 將活性藥物以藥理惰性的形式（即將活性藥物以藥理惰性的形式（即“前藥前藥” ” ）給予，在）給予，在靶部位經(jīng)化學(xué)或酶活化后發(fā)揮治療作用。例如多巴胺的前靶部位經(jīng)化學(xué)或酶活化后發(fā)揮治療作用。例如多巴胺的前藥藥L-L-多巴，脂溶性高，可透過血腦屏障，在紋狀體脫羧酶多巴，脂溶性高，可透過血腦屏障，在紋狀體脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變成多巴胺，發(fā)揮療效。的作用下轉(zhuǎn)變成多巴胺，發(fā)揮療效。 利用利用生物惰性大分子載體系統(tǒng)生物惰性大分子載體系統(tǒng)將藥物靶向于特定部位。將藥物靶向于特定部位。脂質(zhì)體的靶向性脂質(zhì)體的靶向性2 2、靶向性分級(jí)、靶向性分級(jí)：級(jí)：器

59、官組織靶向性級(jí)：器官組織靶向性，將藥物靶向到特定的組織器官將藥物靶向到特定的組織器官 的毛細(xì)血管床；的毛細(xì)血管床；級(jí)：細(xì)胞靶向性，將藥物選擇性輸送到特定的細(xì)胞級(jí)：細(xì)胞靶向性，將藥物選擇性輸送到特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等）；（如腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等）；級(jí)：細(xì)胞內(nèi)靶向性，將藥物導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞位點(diǎn)，級(jí)：細(xì)胞內(nèi)靶向性，將藥物導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞位點(diǎn)，（如溶酶體、線粒體或核等）。（如溶酶體、線粒體或核等）。脂質(zhì)體的靶向性脂質(zhì)體的靶向性（二）脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點(diǎn)（二）脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點(diǎn)1 1、細(xì)胞毒性很低，無免疫原性，無致熱原性，能正常代謝和、細(xì)胞毒性很

60、低，無免疫原性，無致熱原性，能正常代謝和消除；（脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺消除；（脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的天然成分）。乳動(dòng)物細(xì)胞膜的天然成分）。2 2、脂質(zhì)體的大小、成分、表面電荷等有很大的選擇空間；、脂質(zhì)體的大小、成分、表面電荷等有很大的選擇空間；3 3、脂質(zhì)體能包囊親水性和親脂性的很多藥物，包括酶、激、脂質(zhì)體能包囊親水性和親脂性的很多藥物，包括酶、激 素、維生素、抗生素和細(xì)胞因子等；素、維生素、抗生素和細(xì)胞因子等；4 4、制備簡(jiǎn)單；、制備簡(jiǎn)單；脂質(zhì)體的靶向性脂質(zhì)體的靶向性5 5、不同于固體的聚合物載體系統(tǒng)（如微粒、納米粒），、不同于固體的聚合物載