1、第三節(jié)第三節(jié) 注射劑的制備注射劑的制備 原水處理原水處理目的：目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原?？扇苄喳}類、微生物及熱原。方法：方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法離子交換法、電滲析法、反滲透法 可以去除絕大部分陰陽離子（比電阻大于可以去除絕大部分陰陽離子（比電阻大于100100萬萬cm)cm)，對(duì)細(xì)菌和熱原也有一定的去除作用。水，對(duì)細(xì)菌和熱原也有一定的去除作用。水化學(xué)純度高，設(shè)備簡單，耗能小，成本低?；瘜W(xué)純度高，設(shè)備簡單，耗能小，成本低。陽離子交換樹脂：陽離子交換樹脂：氫型：氫型：RSO3- H+鈉型（穩(wěn)定）鈉型（穩(wěn)定）Na+ 陰

2、離子交換樹脂：陰離子交換樹脂：羥型：羥型：RN +(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：氯型（穩(wěn)定）： Cl-陽陽床床 脫氣塔（脫氣塔（CO2）陰床陰床混合床混合床離子交換法離子交換法 較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（阻低（100100萬萬cmcm），常用于離子交），常用于離子交換的前處理。換的前處理。電滲析法電滲析法陰陰極極陽陽離離子子膜膜淡水區(qū)淡水區(qū)陰陰離離子子膜膜陽陽極極濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū) 2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代發(fā)展起來的，國內(nèi)目前主要用于原年代發(fā)展起來的，國內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水。水的處理，美國藥典將其用于制備

3、注射用水。反滲透法反滲透法壓力壓力鹽溶液鹽溶液純水純水水流水流半透膜半透膜蒸餾蒸餾法法注射劑生產(chǎn)工藝流程圖注射劑生產(chǎn)工藝流程圖安安瓿瓿清清洗洗裝裝箱箱印印字字包包裝裝燈燈檢檢滅滅菌菌檢檢漏漏灌灌封封干干燥燥滅滅菌菌原輔原輔料預(yù)料預(yù)處理處理安安瓿瓿割割圓圓入入庫庫配配液液初初濾濾精精濾濾安安瓿瓿質(zhì)質(zhì)檢檢 半半成成品品質(zhì)質(zhì)檢檢印印包包質(zhì)質(zhì) 檢檢 成成品品質(zhì)質(zhì)檢檢 自自來來水水原原水水處處理理蒸蒸餾餾純純水水注注射射用用水水一、原輔料的準(zhǔn)備一、原輔料的準(zhǔn)備原料（附加劑）實(shí)際用量原料（附加劑）實(shí)際用量=原料（附加劑）用量原料（附加劑）用量=實(shí)際配液量實(shí)際配液量成品含量成品含量%實(shí)際配液量實(shí)際配液量=實(shí)

4、際灌注量實(shí)際灌注量+實(shí)際灌注時(shí)損耗量實(shí)際灌注時(shí)損耗量原料（附加劑）理論用量原料（附加劑）理論用量成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù) 原料（附加劑）實(shí)際含量原料（附加劑）實(shí)際含量n安瓿、玻璃小瓶、大體積注射液瓶或塑安瓿、玻璃小瓶、大體積注射液瓶或塑料容器料容器n頸安瓿、粉末安瓿頸安瓿、粉末安瓿n1 1、2 2、5 5、1010、2020mlmln無色、琥珀色無色、琥珀色二、容器及處理二、容器及處理n安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況。質(zhì)以及變質(zhì)情況。n應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性n要有足夠的物理強(qiáng)度要有

5、足夠的物理強(qiáng)度n高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱母叨鹊幕瘜W(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒HpH，不被，不被侵蝕侵蝕n熔點(diǎn)較低，易于熔封。熔點(diǎn)較低，易于熔封。n不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。 玻璃容器的要求玻璃容器的要求 n中性玻璃：低硼硅酸鹽中性玻璃：低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。弱酸性注射劑的容器。n含鋇玻璃：耐堿性能好含鋇玻璃：耐堿性能好n含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕不易受藥液侵蝕玻璃的組成與適用范圍玻璃的組成與適用范圍n物理檢查物理檢查n化學(xué)檢查化學(xué)檢查安瓿

6、的檢查安瓿的檢查安瓿的切割與圓口安瓿的切割與圓口n甩水洗滌法甩水洗滌法n加壓噴射式水洗滌法加壓噴射式水洗滌法n超聲波洗滌法超聲波洗滌法安瓿的洗滌安瓿的洗滌n一般要在烘箱內(nèi)用一般要在烘箱內(nèi)用120140溫度干燥溫度干燥2小時(shí)。小時(shí)。n盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180干熱滅菌干熱滅菌1小時(shí)以上。小時(shí)以上。n存放時(shí)間不超過存放時(shí)間不超過24小時(shí)。小時(shí)。干燥滅菌干燥滅菌 用具：用具：裝有攪拌器的夾層鍋裝有攪拌器的夾層鍋. .方法：方法：n濃配法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。

7、濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。n稀配法：稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好三、配液三、配液什么情況下采什么情況下采用濃配法用濃配法 濾器的種類和選擇濾器的種類和選擇1）垂熔玻璃濾器：）垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的吸附性低，不影響藥液的pHpH，易清洗，但價(jià)格高，易破。易清洗，但價(jià)格高，易破。3 3號(hào)濾器用于常壓、號(hào)濾器用于常壓、4 4號(hào)號(hào)用于減壓或加壓，用于減壓或加壓，6 6號(hào)用于無菌濾過。號(hào)用于無菌濾過。2）砂濾棒：）砂濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附價(jià)廉易得，但易脫

8、砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（產(chǎn)中常用中號(hào)（500-300500-300ml/minml/min）3）板框式壓濾機(jī)：）板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。 四、過濾四、過濾 4）微孔濾膜：）微孔濾膜： 微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻

9、，微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，無顆粒泄露；濾速快；沒有介質(zhì)遷移，不影響無顆粒泄露；濾速快；沒有介質(zhì)遷移，不影響藥液的藥液的pHpH；吸附性小，不影響主藥的含量；用；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性后棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。質(zhì)不理想。五、灌封五、灌封注意問題：注意問題：n潔凈度潔凈度n劑量劑量n沾瓶沾瓶n通氣通氣灌裝和封口應(yīng)在同一室內(nèi)灌裝和封口應(yīng)在同一室內(nèi) n 六、滅菌與檢漏六、滅菌與檢漏真空吸色真空吸色冷卻吸色冷卻吸色倒置或橫臥檢漏倒置或橫臥檢漏儀器檢漏儀器檢漏盡快滅菌。對(duì)于耐熱藥物，可采用盡快滅菌。對(duì)于耐熱藥物，可采用1

10、15115、30min30min滅菌；滅菌；對(duì)于不耐熱藥物以及避菌條件較好對(duì)于不耐熱藥物以及避菌條件較好的情況，的情況，1-5ml1-5ml安瓿可采用安瓿可采用100100、30min30min流通蒸氣滅菌；流通蒸氣滅菌；10-20ml10-20ml安瓿可采用安瓿可采用100100、45min45min流通蒸氣滅菌流通蒸氣滅菌注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查 標(biāo)示裝量為標(biāo)示裝量為, ,。 ，裝量檢查裝量檢查注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查可見異物檢查可見異物檢查燈檢法燈檢法光散射法光散射法有色透明容器包有色透明容器包裝或液體色澤較裝或液體色澤較深深A(yù) A：帶有遮光板的日光燈光：帶有遮光板的日光

11、燈光源，光照度為源，光照度為1000-40001000-4000lxlx；B B：不反光的黑色背景；：不反光的黑色背景；C C：不反光的白色背景和底：不反光的白色背景和底部（供檢查有色異物）部（供檢查有色異物）D D：反光的白色背景（遮光：反光的白色背景（遮光板內(nèi)測）板內(nèi)測）注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查可見異物檢查可見異物檢查無色注射液，光照度無色注射液，光照度；透明塑料容；透明塑料容器或有色溶液注射液，光照度應(yīng)為器或有色溶液注射液，光照度應(yīng)為；混懸型注射液，光照度為混懸型注射液，光照度為，僅檢查色塊、，僅檢查色塊、纖毛等可見異物。纖毛等可見異物。注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查不溶性微粒

12、檢查不溶性微粒檢查可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小和數(shù)量射劑中不溶性微粒的大小和數(shù)量光阻法（光阻法（）和顯微計(jì)數(shù)法）和顯微計(jì)數(shù)法光阻法：標(biāo)示裝量為光阻法：標(biāo)示裝量為100ml以下的靜脈用注射液、靜以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液，每個(gè)供試品容器脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液，每個(gè)供試品容器中含有中含有以上的微粒不得過以上的微粒不得過，含，含以以上的微粒不得過上的微粒不得過顯微計(jì)數(shù)法：每個(gè)供試品容器中含有顯微計(jì)數(shù)法：每個(gè)供試品容器中含有以上的微以上的微粒不得過粒不得過，含，含以上的微粒不得過以上

13、的微粒不得過注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查無菌檢查無菌檢查應(yīng)在環(huán)境潔凈度應(yīng)在環(huán)境潔凈度10000級(jí)下的局部潔凈度級(jí)下的局部潔凈度100級(jí)的單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中級(jí)的單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進(jìn)行，其全過程必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。進(jìn)行，其全過程必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。薄膜過濾法和直接接種法薄膜過濾法和直接接種法注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查注射后引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)注射后引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)熱原檢查熱原檢查耐熱性；濾過性；水溶性；不揮發(fā)性；被吸附性；耐熱性；濾過性；水溶性；不揮發(fā)性；被吸附性；其它其它溶劑帶入、原輔料帶入、容器用具管道等帶入、溶劑帶入、原輔料帶入、容器用具管道

14、等帶入、生產(chǎn)過程帶入、使用過程帶入生產(chǎn)過程帶入、使用過程帶入注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查熱原檢查熱原檢查高溫法高溫法酸堿法酸堿法吸附法吸附法離子交換法離子交換法反滲透法反滲透法凝膠過濾法凝膠過濾法超濾法超濾法注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查熱原檢查熱原檢查本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查本法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性本法系利用鱟試劑來檢測

15、或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。其內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。其量用量用表示。表示。凝膠法和光度測定法凝膠法和光度測定法細(xì)菌內(nèi)毒素檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查注射劑的質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢查降壓物質(zhì)檢查降壓物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查pHpH值的測定值的測定異常毒性檢查異常毒性檢查刺激性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)過敏性試驗(yàn)過敏性試驗(yàn)其它檢查其它檢查六、處方分析六、處方分析1.維生素維生素C注射劑：注射劑：Rp：維生素：維生素C 104g 碳酸氫鈉碳酸氫鈉 49.0g 依地酸二鈉依地酸二鈉 0.05g 亞硫酸氫

16、鈉亞硫酸氫鈉 2.0g 注射用水注射用水a(chǎn)d1000ml 練習(xí)題練習(xí)題處方：細(xì)胞色素處方：細(xì)胞色素C 15.3gC 15.3g 雙甘氨肽雙甘氨肽 15.315.3g g 亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉 2 2g g 2% 2%氫氧化鈉氫氧化鈉 適量適量 注射用水加至注射用水加至10001000mlml分析處方中各成分的作用并寫出制法分析處方中各成分的作用并寫出制法細(xì)胞色素細(xì)胞色素C C注射液注射液細(xì)胞色素細(xì)胞色素C C 主藥主藥雙甘氨肽雙甘氨肽 穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉 抗氧劑抗氧劑2%2%氫氧化鈉氫氧化鈉 PHPH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑制法：制法： 取細(xì)胞色素取細(xì)胞色素C、雙甘氨肽、亞硫酸氫鈉溶于、雙甘

17、氨肽、亞硫酸氫鈉溶于注射用水中，用注射用水中，用2%氫氧化鈉調(diào)氫氧化鈉調(diào)PH為為6.4-6.6，在氮?dú)饬飨录訜嶂猎诘獨(dú)饬飨录訜嶂?0攝氏度攪拌攝氏度攪拌30分鐘，除菌分鐘，除菌過濾，安瓿內(nèi)通氮?dú)猓瑹o菌條件下灌裝。過濾，安瓿內(nèi)通氮?dú)?，無菌條件下灌裝。第四節(jié)第四節(jié) 輸液輸液n定義：定義：靜脈滴注輸入體內(nèi)的大靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（劑量（1 1次給藥次給藥100ml100ml以上）的以上）的注射液。注射液。不含防腐劑或抑菌劑不含防腐劑或抑菌劑分類：分類：n電解質(zhì)輸液電解質(zhì)輸液n營養(yǎng)輸液營養(yǎng)輸液n膠體輸液膠體輸液n含藥輸液含藥輸液n一、原輔料與容器的處理一、原輔料與容器的處理n輸液容器輸液容器n輸液

18、瓶輸液瓶n橡膠塞橡膠塞n膜膜二、輸液劑的配制二、輸液劑的配制三、輸液劑的濾過三、輸液劑的濾過n預(yù)濾預(yù)濾n精濾精濾四、輸液的灌封四、輸液的灌封n藥液灌注、加膜、塞膠塞、軋鋁蓋藥液灌注、加膜、塞膠塞、軋鋁蓋五、輸液劑的滅菌五、輸液劑的滅菌六、輸液劑的質(zhì)量檢查六、輸液劑的質(zhì)量檢查n澄明度及微粒檢查澄明度及微粒檢查n熱原檢查熱原檢查n無菌檢查無菌檢查n其他其他第五節(jié)第五節(jié) 注射用無菌粉末注射用無菌粉末n又稱粉針：用前用滅菌注又稱粉針：用前用滅菌注射用水溶解射用水溶解n適用于在水溶液中不穩(wěn)定適用于在水溶液中不穩(wěn)定的，特別是對(duì)濕熱敏感的的，特別是對(duì)濕熱敏感的藥物。藥物。n無菌粉末分裝無菌粉末分裝n凍干粉針凍干粉針 裝好藥液的裝好藥液的安瓿或小瓶安瓿或小瓶 預(yù)預(yù) 凍凍升升 華華 干干 燥燥再再 干干 燥燥第六節(jié)第六節(jié) 眼用液體制劑眼用液體制劑眼用液體制劑：眼用液體制劑：凡是供洗