1、AQP4抗體再認(rèn)識(shí)1概述 視神經(jīng)脊髓炎視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種特發(fā)性炎是一種特發(fā)性炎性脫髓鞘和壞死性疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，與傳統(tǒng)性脫髓鞘和壞死性疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，與傳統(tǒng)多發(fā)性硬化在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制等方面存在顯著差異多發(fā)性硬化在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制等方面存在顯著差異 2004年美國(guó)學(xué)者年美國(guó)學(xué)者Lennon等在等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種與患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種與星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AS)水通道蛋白水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)結(jié)合的自身抗體結(jié)合的自身抗體(AQP4-Ab)，并定義為，并定義

2、為NMO-IgG 2006年，血清年，血清NMO-IgG被納入新的被納入新的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)NMO-IgG的可能作用機(jī)制 AQP4抗體被認(rèn)為通過以下途徑參與病理過程：抗體被認(rèn)為通過以下途徑參與病理過程：(1)參與血腦屏障的破壞；參與血腦屏障的破壞；(2)啟動(dòng)炎癥免疫反應(yīng)，激活補(bǔ)體和細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管周圍的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；啟動(dòng)炎癥免疫反應(yīng)，激活補(bǔ)體和細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管周圍的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；(3)介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及脫髓鞘作用介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及脫髓鞘作用AQP4存在存在M1和和M23兩種異構(gòu)體，兩種異構(gòu)體，M23可以形成正交排列結(jié)構(gòu)可以形成正交排列結(jié)構(gòu)(orthogonal arrays

3、of particles，OAP)，而，而M1阻礙阻礙OAP形成形成新近研究發(fā)現(xiàn)，新近研究發(fā)現(xiàn)，AQP4形成形成OAP結(jié)構(gòu)是結(jié)構(gòu)是NMO-IgG起作用的先決條件，在起作用的先決條件，在NMO的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用血腦屏障血腦屏障是指腦毛細(xì)血管壁血腦屏障是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障間的屏障 血腦屏障的結(jié)構(gòu)包括無孔或血腦屏障的結(jié)構(gòu)包括無孔或少孔的內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)的基少孔的內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的底膜和有疏松連結(jié)的星形膠星形膠質(zhì)細(xì)

4、胞質(zhì)細(xì)胞足突組成的斷續(xù)膜足突組成的斷續(xù)膜 AQP4在在CNS中的分布中的分布 間接免疫熒光檢測(cè)顯示，間接免疫熒光檢測(cè)顯示，AQP4主要位于腦內(nèi)廣泛分布的主要位于腦內(nèi)廣泛分布的血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，以及小腦、中腦和脊髓的血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，以及小腦、中腦和脊髓的白質(zhì)和皮質(zhì)血管周圍問隙、微血管、軟腦膜和軟腦膜下白質(zhì)和皮質(zhì)血管周圍問隙、微血管、軟腦膜和軟腦膜下 AQP4在視神經(jīng)及脊髓組織中高表達(dá)在視神經(jīng)及脊髓組織中高表達(dá) 在腦內(nèi)主要分布于第三、四腦室周圍及導(dǎo)水管、延髓中央在腦內(nèi)主要分布于第三、四腦室周圍及導(dǎo)水管、延髓中央管周圍等室管膜區(qū)域管周圍等室管膜區(qū)域 脊髓中主要分布于脊髓中央管周

5、圍脊髓中主要分布于脊髓中央管周圍AQP4抗體陽性患者的臨床特點(diǎn)抗體陽性患者的臨床特點(diǎn) 更多發(fā)生于女性，男女比例更多發(fā)生于女性，男女比例10.4:1 更易復(fù)發(fā)更易復(fù)發(fā) 常合并其他自身免疫病常合并其他自身免疫病 陰性者常為單相病程，男女比例為陰性者常為單相病程，男女比例為1.9:1 有研究發(fā)現(xiàn)，有研究發(fā)現(xiàn)，NMO-IgG抗體滴度增高與視抗體滴度增高與視力全盲及脊髓長(zhǎng)節(jié)段病灶相關(guān)。力全盲及脊髓長(zhǎng)節(jié)段病灶相關(guān)。 NMO-IgG陽性的陽性的NMO患者視力及運(yùn)動(dòng)預(yù)后患者視力及運(yùn)動(dòng)預(yù)后明顯差于陰性者，且復(fù)發(fā)率增加。明顯差于陰性者，且復(fù)發(fā)率增加。NMOSDs 除了經(jīng)典除了經(jīng)典NMO，在，在50脊髓炎脊髓炎單次

6、發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向性橫貫性脊髓炎橫貫性脊髓炎(MRI脊髓病灶脊髓病灶3個(gè)節(jié)段個(gè)節(jié)段)、25視神經(jīng)炎視神經(jīng)炎(復(fù)復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生)、視神經(jīng)脊髓型、視神經(jīng)脊髓型MS(OSMS)、伴有系、伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或脊髓炎以及統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或脊髓炎以及NMO特征特征性腦部病灶性腦部病灶(下丘腦，胼胝體，腦室旁或腦干下丘腦，胼胝體，腦室旁或腦干)的患者血清的患者血清中均存在中均存在NMOIgG，而在傳統(tǒng)，而在傳統(tǒng)MS患者中基本檢測(cè)不到該患者中基本檢測(cè)不到該抗體。抗體。 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMO spectrum d

7、isorders，NMOSDs)被定義為上述血清被定義為上述血清NMOIgG陽性，但又不完全陽性，但又不完全符合符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的一類疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的一類疾病血清血清NMO-IgG在在NMO病程監(jiān)測(cè)中的作用病程監(jiān)測(cè)中的作用 NMO-IgG可以預(yù)測(cè)孤立長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎或復(fù)發(fā)性視可以預(yù)測(cè)孤立長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)，預(yù)示其將發(fā)展為神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)，預(yù)示其將發(fā)展為NMO NMO患者血清患者血清NMO-IgG抗體滴度可以反映疾病活抗體滴度可以反映疾病活動(dòng)。有多項(xiàng)研究報(bào)道，動(dòng)。有多項(xiàng)研究報(bào)道，NMO患者血清抗體滴度在患者血清抗體滴度在急性復(fù)發(fā)期顯著高于緩解期，復(fù)發(fā)前期滴度已經(jīng)急性復(fù)發(fā)期顯著高于緩解期，

8、復(fù)發(fā)前期滴度已經(jīng)開始升高，治療后下降。開始升高，治療后下降。 然而，由于然而，由于NMO-IgG抗體滴度在不同患者，甚至抗體滴度在不同患者，甚至同一患者不同病程中都顯著不同，而且同一患者不同病程中都顯著不同，而且NMO-IgG抗體滴度增高的患者也未必一定復(fù)發(fā)?？贵w滴度增高的患者也未必一定復(fù)發(fā)。NMO-IgG檢測(cè)的敏感度與特異度檢測(cè)的敏感度與特異度受檢測(cè)方法、對(duì)照人群選擇、病例數(shù)以及人種差異等多種因素影響，受檢測(cè)方法、對(duì)照人群選擇、病例數(shù)以及人種差異等多種因素影響，國(guó)內(nèi)外不同研究得到的國(guó)內(nèi)外不同研究得到的NMO-IgG陽性率和陰性率不同。陽性率和陰性率不同。不同學(xué)者報(bào)道了基于細(xì)胞的間接免疫熒光法

9、不同學(xué)者報(bào)道了基于細(xì)胞的間接免疫熒光法(cellbased assays，CBA)、放射免疫沉淀分析法、熒光免疫沉淀分析法和酶聯(lián)免疫吸附分析等、放射免疫沉淀分析法、熒光免疫沉淀分析法和酶聯(lián)免疫吸附分析等不同不同NMO-IgG檢測(cè)方法，但目前仍以檢測(cè)方法，但目前仍以CBA法敏感度最高法敏感度最高抗抗AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)有助于抗體的發(fā)現(xiàn)有助于NMO的早期診斷，其敏感度為的早期診斷，其敏感度為5491，特異度為，特異度為91100國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，國(guó)人國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，國(guó)人NMO患者血清患者血清NMOIgG陽性率為陽性率為90腦脊液腦脊液NMO-IgG檢測(cè)的意義檢測(cè)的意義 國(guó)內(nèi)外有少數(shù)血清國(guó)內(nèi)外有少數(shù)

10、血清NMO-IgG檢測(cè)陰性，而腦脊液中檢測(cè)陰性，而腦脊液中NMO-IgG檢測(cè)陽性的檢測(cè)陽性的NMO患者，但結(jié)果還有待于更多病例進(jìn)行患者，但結(jié)果還有待于更多病例進(jìn)行驗(yàn)證驗(yàn)證 腦脊液腦脊液NMO-IgG檢測(cè)受到腦脊液中離子濃度高、蛋白水平檢測(cè)受到腦脊液中離子濃度高、蛋白水平低等多種因素影響，抗原抗體反應(yīng)低而出現(xiàn)假陰性，目前低等多種因素影響，抗原抗體反應(yīng)低而出現(xiàn)假陰性，目前尚無檢測(cè)方法適用于腦脊液中尚無檢測(cè)方法適用于腦脊液中NMO-IgG檢測(cè)檢測(cè) 不推薦常規(guī)進(jìn)行腦脊液中不推薦常規(guī)進(jìn)行腦脊液中NMO-IgG檢測(cè)檢測(cè)。治療對(duì)治療對(duì)NMOIgG的影響的影響 研究表明免疫抑制劑如大劑量激素治療，會(huì)影響NMO-IgG抗體產(chǎn)生。 使用B細(xì)胞清除劑rituximab后，患者CDl9+B細(xì)胞數(shù)目明顯下降，NMO-IgG滴度降低 血漿置換也會(huì)降低NMO-IgG水平內(nèi)。 為避免治療造成的“假陰性”結(jié)果，推薦在NMO急性發(fā)作期，或未經(jīng)免疫治療時(shí)，進(jìn)行血清NMO-IgG檢測(cè)血清NMO-IgG陰性患者 NMO-IgG陰性的患者可能與